QALSODY 100 MG OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - QALSODY 100 MG
A Qalsody a szuperoxid-dizmutáz 1- (SOD1-) gén mutációjával összefüggő amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS) szenvedő felnőttek kezelésére javallott.
A toferszen-kezelést kizárólag az ALS kezelésében jártas orvos kezdheti meg.
A Qalsody lumbalpunctio elvégzésében jártas egészségügyi szakember által, vagy ilyen szakember irányítása alatt adható be.
Adagolás
A készítmény ajánlott dózisa 100 mg toferszen kezelésenként.
A toferszen-kezelést 3 telítő dózissal kell kezdeni, 14 napos időközönként alkalmazva. Ezt követően 28 naponként egy fenntartó dózist kell beadni.
Kihagyott vagy elhalasztott dózisok
Ha a toferszen második telítő dózisának beadását elhalasztották vagy kihagyták, azt a lehető leghamarabb, a harmadik telítő dózist pedig 14 nappal azt követően kell beadni.
Ha a toferszen harmadik telítő dózisának beadását elhalasztották vagy kihagyták, azt a lehető leghamarabb, az első fenntartó dózist pedig 28 nappal azt követően kell beadni.
Ha a toferszen egy fenntartó dózisának beadását elhalasztották vagy kihagyták, azt a lehető leghamarabb be kell adni. A további fenntartó dózisokat az utolsó dózis beadásától számítva 28 naponként kell beadni.
A kezelés időtartama
A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni, és a beteg klinikai
állapotától és a kezelésre adott válaszától függően egyénileg kell mérlegelni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A toferszen időseknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A rendelkezésre álló klinikai adatok alapján azonban a toferszen hatásossága és biztonságossága várhatóan hasonló a többi vizsgált korcsoportban tapasztaltakhoz.
Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a toferszen alkalmazásakor az életkoron alapuló különleges dózismegfontolásokat kellene figyelembe venni.
Vesekárosodás
A toferszen alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
A toferszen alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A Qalsody biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem
igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Qalsody lumbalpunctióval, intrathecalisan alkalmazandó.
-
Az injekciós üveg műanyag kupakjának eltávolítása és a toferszen-dózis felszívása előtt
ajánlott az intrathecalis hozzáférés biztosítása.
-
Közvetlenül a beadás előtt le kell venni a műanyag kupakot az injekciós üvegről, és egy – nem spinális érzéstelenítéshez használatos – tűt kell a fecskendőhöz csatlakoztatni a toferszen injekciós üvegből való kiszívása céljából. A fecskendő tűjét a záróelem közepén keresztül kell az injekciós üvegbe szúrni a szükséges 15 ml-es (100 mg-nak megfelelő) dózis injekciós üvegből való felszívásához.
-
A Qalsody-t nem szabad hígítani.
-
Külső szűrők, beleértve a baktérium- vagy részecskeszűrők, használata nem szükséges.
-
-
A toferszen beadása előtt körülbelül 10 ml cerebrospinalis folyadék lumbalpunctiós tűvel történő eltávolítása ajánlott.
-
A toferszent lumbalpunctiós tűvel, intrathecalis bolus injekcióban, 1–3 perc alatt kell beadni.
Az eljárás előkészítésére vonatkozó utasítások:
-
Ha a beteg klinikai állapota indokolja, megfontolható a szedáció.
-
Ha a beteg klinikai állapota indokolja, a toferszen intrathecalis beadásakor, a tájékozódás
elősegítésére, képalkotó eljárás alkalmazása is megfontolható.
-
Az injekciós üveg kupakjának az alumínium záróelemről történő eltávolítása előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg készen áll-e az injekció beadására. A bontatlan injekciós üveg visszahelyezhető a hűtőszekrénybe; a teljes megengedett időtartamot lásd a 6.4 pontban.
-
Az eljárással összefüggő súlyos szövődmények elkerülése érdekében a betegeknél az intrathecalis injekció beadása előtt és azt követően is meg kell vizsgálni a lumbalpunctióval járó potenciális kórállapotok jelenlétét.
Az injekció beadását követően a szokásos lumbalpunctio utáni ellátás javasolt.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Lumbalpunctiós eljárás
A lumbalpunctiós eljárás során fennáll a mellékhatások kialakulásának kockázata (pl. fejfájás,
hátfájás, postpunctiós szindróma, fertőzés).
Myelitis és/vagy radiculitis
Toferszennel kezelt betegeknél myelitis és radiculitis súlyos eseteiről számoltak be. Amennyiben ezekre a mellékhatásokra utaló tünetek alakulnak ki, a kezelési irányelveknek megfelelő diagnosztikai értékelést és kezelést kell kezdeni.
Emelkedett intracranialis nyomás és/vagy papillaoedema
Toferszennel kezelt betegeknél emelkedett intracranialis nyomás és/vagy papillaoedema súlyos eseteiről számoltak be. Amennyiben ezekre a mellékhatásokra utaló tünetek alakulnak ki, a kezelési irányelveknek megfelelő diagnosztikai értékelést és kezelést kell kezdeni.
Thrombocytopenia és véralvadási zavarok
Antiszensz oligonukleotidok subcutan vagy intravénás beadása után thrombocytopeniát és véralvadási rendellenességeket, köztük akut, súlyos thrombocytopeniát figyeltek meg. Amennyiben klinikailag indokolt, a toferszen alkalmazása előtt laboratóriumi vizsgálat elvégzése javasolt a vérlemezkeszám és a véralvadási paraméterek meghatározása érdekében.
Vesetoxicitás
Antiszensz oligonukleotidok subcutan vagy intravénás beadása után vesetoxicitást figyeltek meg. Amennyiben klinikailag indokolt, vizeletfehérje-vizsgálat elvégzése javasolt (lehetőleg a reggeli első vizeletminta felhasználásával). Tartósan emelkedett vizeletfehérje-szint esetén megfontolandó további értékelés elvégzése.
Segédanyagok
Nátrium
Ez a gyógyszer 52 mg nátriumot tartalmaz 15 ml-es dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%-ának felnőtteknél.
Kálium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz 15 ml-es dózisonként, azaz
gyakorlatilag „káliummentes".
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Más intrathecalisan alkalmazandó gyógyszerek toferszennel történő együttadását nem vizsgálták, és
ezeknek a kombinációknak a biztonságossága nem ismert.
A toferszen sem nem indukálja, sem nem gátolja a CYP450 által közvetített oxidatív metabolizmust, ezért nem lép kölcsönhatásba más olyan gyógyszerekkel, amelyek kölcsönhatásba lépnek ezekkel a metabolikus útvonalakkal.
Terhesség
A toferszen terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Azokban a vizsgálatokban, amelyeket olyan állatokkal végeztek, amelyek esetében a toferszen farmakológiailag nem aktív, nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd
5.3 pont).
A toferszen alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem
alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás
A toferszen szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás adatok a toferszen kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A toferszen alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/ halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A készítmény humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett toxicitási vizsgálatok arra utalnak, hogy a toferszen nincs káros hatással a hím vagy a nőstény termékenységre (lásd 5.3 pont).
képességekre
A toferszen kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket.
Azokat a betegeket, akiknél látászavar alakul ki a toferszen-kezelés alatt, figyelmeztetni kell, hogy
kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A toferszennel kezelt résztvevőknél megfigyelt súlyos mellékhatások a myelitis (4,1%), az emelkedett intracranialis nyomás és/vagy a papillaoedema (2,7%), a radiculitis (1,4%) és az asepticus meningitis (1,4%) voltak. A 100 mg toferszennel kezelt résztvevőknél (n = 147) jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom (68,7%), arthralgia (36,7%), fáradékonyság (30,6%),
emelkedett fehérvérsejtszám a liquorban (27,9%), emelkedett fehérjeszint a liquorban (26,5%), myalgia (22,4%) és pyrexia (20,4%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszeri kategóriák és előfordulási gyakoriság szerint kerülnek csoportosításra az alábbiak szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások Qalsody-val kezelt résztvevőknél a 101-es és a 102-es vizsgálatban
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Emelkedett fehérvérsejtszám a liquorban* | Nagyon gyakori |
| Emelkedett fehérjeszint a liquorban | Nagyon gyakori | |
| Papillaoedema‡ | Gyakori | |
| Neuralgia | Gyakori | |
| Asepticus meningitis†† | Gyakori | |
| Radiculitis† | Gyakori | |
| Myelitis§ | Gyakori | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia | Nagyon gyakori |
| Myalgia | Nagyon gyakori | |
| Musculoskeletalis merevség | Gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fájdalom‡‡ | Nagyon gyakori |
| Fáradékonyság | Nagyon gyakori | |
| Pyrexia | Nagyon gyakori |
* A liquor emelkedett fehérvérsejtszáma magában foglalja a liquor emelkedett fehérvérsejtszáma és a pleocytosis preferált megnevezéseket.
† A radiculitis magában foglalja a radiculopathia és a lumbalis radiculopathia preferált megnevezéseket.
‡ A papillaoedema magában foglalja a papillaoedema és az emelkedett intracranialis nyomás preferált megnevezéseket.
Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.
§ A myelitis magában foglalja a myelitis, a myelitis transversa és a neurosarcoidosis preferált megnevezéseket. Lásd az„Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.
†† Az asepticus meningitis magában foglalja a kémiai reakció okozta meningitis és az asepticus meningitis preferált
megnevezéseket. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.
‡‡ A fájdalom magában foglalja a fájdalom, a hátfájás és a végtagfájdalom preferált megnevezéseket.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Lumbalpunctiós eljárás
A toferszen lumbalpunctióval történő beadásával összefüggő mellékhatásokat figyeltek meg. A lumbalpunctióval összefüggő gyakori mellékhatások a fejfájás, a hátfájás, a postpunctiós szindróma, a fertőzés. Ezeknek az eseményeknek az incidenciája és súlyossága hasonló volt a lumbalpunctio alkalmazása esetén várható eseményekkel.
Myelitis és/vagy radiculitis
A klinikai vizsgálatok során a 100 mg toferszennel kezelt résztvevők közül 6 beteg számolt be súlyos
myelitisről mint mellékhatásról (4,1%). A myelitis kialakulása előtt kapott toferszen-dózisok száma
5-58 között változott. Négy résztvevő tapasztalt tüneteket, két résztvevő pedig tünetmentes volt. Mind a hat résztvevő mágneses rezonancia- (MR-) vizsgálati eredményei az eseménnyel kapcsolatos eltéréseket mutattak. Két résztvevő abbahagyta a kezelést, és az esemény rendeződött. A másik négy résztvevő esetében az esemény nem vezetett a kezelés leállításához (lásd 4.4 pont).
A 100 mg toferszennel kezelt résztvevők közül 2 beteg számolt be súlyos radiculitisről mint mellékhatásról (1,4%). A radiculitis kialakulása előtt kapott toferszen-dózisok száma 1–24 között
változott. Mindkét reakció tünetekkel járt. Az egyik résztvevő MR-vizsgálati eredménye az eseménnyel kapcsolatos eltéréseket mutatott, a másik résztvevőé pedig normális volt. Egyik résztvevő sem hagyta abba a kezelést, és a mellékhatás az egyik résztvevőnél szövődményekkel, a másik résztvevőnél pedig szövődmények nélkül rendeződött (lásd 4.4 pont).
Emelkedett intracranialis nyomás és/vagy papillaoedema
A 100 mg toferszennel kezelt résztvevők közül 4 beteg számolt be emelkedett intracranialis nyomással és/vagy papillaoedemával járó súlyos reakciókról (2,7%). Az emelkedett intracranialis nyomás és/vagy papillaoedema kialakulása előtt kapott toferszen-dózisok száma 7–18 között változott. Az emelkedett intracranialis nyomással és/vagy papillaoedemával járó reakció mind a négy esetben tünetekkel járt. A négy résztvevő MR-vizsgálati eredménye nem mutatott az esemény szempontjából releváns eltéréseket. A reakció egy esetben végül a toferszen alkalmazásának végleges leállításához, egy másik esetben pedig a toferszen-kezelés megszakításához vezetett. Mindegyik reakció kezelhető volt a standard ellátás keretében (lásd 4.4 pont).
Asepticus vagy kémiai reakció okozta meningitis
A 100 mg toferszennel kezelt résztvevők közül 2 beteg számolt be asepticus vagy kémiai reakció okozta meningitisről mint súlyos mellékhatásról (1,4%). Az asepticus vagy kémiai reakció okozta meningitis kialakulása előtt kapott toferszen-dózisok száma 5–7 között változott. Mindkét aszeptikus vagy kémiai reakció okozta meningitis-eset tünetekkel járt. Az egyik résztvevő MR-vizsgálati eredménye nem mutatott az esemény szempontjából releváns eltéréseket. Az egyik résztvevő abbahagyta a toferszen-kezelést, a másik résztvevő nem.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - QALSODY 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX22
A SOD1-ALS egy elsősorban autoszomális domináns rendellenesség, amely az ALS-populáció körülbelül 2%-át érinti. A SOD1-gén mutációi a SOD1-fehérje toxikus formájának felhalmozódásához vezetnek. Az ALS-sel összefüggésben több mint 200 egyedi SOD1-mutációt azonosítottak, amelyek átlagos betegségtartama körülbelül 2,3 év.
Hatásmechanizmus
A humán SOD1-gén egy nagy mennyiségben jelen lévő dimer enzimet, a réz/cink szuperoxid-dizmutázt (Cu/ZnSOD vagy SOD1) kódolja, ami katalizálja a szuperoxid (O2-) oxigénné (O2) és hidrogén-peroxiddá (H2O2) történő átalakulását. A SOD1-ALS-ben szenvedő betegeknél a SOD1-gén mutációi a SOD1-fehérje toxikus formájának felhalmozódásához vezetnek, ami axonkárosodást és neurodegenerációt eredményez.
A toferszen egy antiszensz oligonukleotid (ASO), ami komplementer a humán SOD1 mRNS 3' nem transzlálódó régiójának (3'UTR) egy részével, és Watson–Crick bázispárosodással (hibridizáció) kötődik az mRNS-hez. A toferszennek a rokon mRNS-hez való hibridizációja a SOD1 mRNS-ének RNáz-H által közvetített lebomlását eredményezi, ami csökkenti a SOD1-fehérjeszintézis mértékét.
Farmakodinámiás hatások
A liquorban jelen lévő SOD1-fehérje összmennyisége
A liquorban jelen lévő SOD1-fehérje összmennyiségét mint a célponthoz való kötődés mértékének közvetett mérőszámát, a 101-es vizsgálat C-részében (VALOR) és a 102-es vizsgálatban határozták meg.
A 101-es vizsgálat C-részében a 28. héten a liquorban jelen lévő SOD1-fehérje összmennyiségének 35%-os csökkenését figyelték meg (geometriai átlagok aránya a kiindulási értékhez képest) a toferszennel kezelt csoportban, szemben a beválasztás szerinti populációban (intent-to-treat, ITT populáció) a toferszennek megfelelő placebóval kezelt résztvevőknél a kiindulási értékhez képest megfigyelt 2%-os csökkenéssel (a toferszen és a placebo geometriai átlag arányainak különbsége: 34% [95%-os CI: 23%; 43%]; névleges p < 0,0001). A liquorban jelen lévő SOD1 összmennyisége körülbelül az 56. napig csökkent, ezt követően a csökkent értékek az idő előrehaladtával fennmaradtak.
A neurofilamentum könnyű lánc (NfL) plazmaszintje mint biomarker
A neurofilamentum könnyű lánc (neurofilament light chain, NfL) plazmaszintjét, amely az axonkárosodást és a neurodegenerációt jelző biomarker, a 101-es vizsgálat C-részében (VALOR) és a 102-es vizsgálatban határozták meg.
A 101-es vizsgálat C-részének 28. hetében az átlagos NfL-plazmaszint 55%-kal csökkent (geometriai átlagok aránya a kiinduláshoz képest) a toferszennel kezelt résztvevőknél (ITT), szemben a placebóval kezelt alanyoknál megfigyelt 12%-os növekedéssel (a toferszen és placebo geometriai átlag arányainak különbsége: 60% [95%-os CI: 51%, 67%]; névleges p < 0,0001). Az NfL-plazmaszintek körülbelül a 113. napig csökkentek, ezt követően a csökkent értékek az idő előrehaladtával fennmaradtak. Az NfL-szint liquorban megfigyelt csökkenése hasonló volt a plazmában megfigyelt csökkenéshez.
-
ábra: 101-es vizsgálat C-rész és 102-es vizsgálat: az NfL-plazmaszint korrigált geometriai átlagainak aránya a kiindulási értékekhez viszonyítva vizsgálati hetenként az ITT populációban
Rövidítések: NfL = neurofilamentum könnyű lánc; ANCOVA = kovariancia-elemzés; MI = többszörös imputáció; LS = legkisebb négyzet.
-
megjegyzés: A kiindulási érték definíció szerint az 1. napi érték a klinikai vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt. Ha az
-
napi érték hiányzik, akkor az első dózishoz legközelebb eső, és azt megelőző, nem hiányzó érték (beleértve a szűrési vizitet is) lesz a kiindulási érték.
-
megjegyzés: A mennyiségi meghatározási határ alatti (below limit of quantification, BLQ) értékek a számításokban az alsó mennyiségi határ (lower limit of quantification, LLOQ) (4,9 pg/ml) felére vannak beállítva. A hiányzó adatokhoz többszörös imputációt használnak.
-
megjegyzés: Az ITT-elemzés ANCOVA-modellen alapul, természetes log-transzformált adatokkal. A modell magában foglalja a megfelelő kiindulási érték kovariánsait, azaz a log-értéket, a betegség kiindulási időtartamát a tünetek megjelenése óta, valamint a riluzol vagy az edaravon alkalmazását.
-
megjegyzés: Az alsó táblázat a megfigyelhető, nem hiányzó adatokkal rendelkező résztvevők számát mutatja be az
-
-
egyes vizitek során.
Szív-elektrofiziológia
A 101-es vizsgálat C-részében a 100 mg toferszent kapó csoport (n = 41) EKG-görbéi és -értékei hasonlók voltak a placebocsoportéhoz (n = 34). Az EKG-görbékben tapasztalt eltérések előfordulási gyakorisága magasabb volt a toferszen-csoportban, mint a placebocsoportban: a toferszen-csoportban 8 résztvevő (11,3%) mutatott a Fridericia-képlet (QTcF) szerint számított, 30–60 ezredmásodpercnél nagyobb maximális megnyúlást a kiindulási értékhez képest, szemben a placebocsoport
2 résztvevőjével (5,6%). Ennek az egyensúlyhiánynak a klinikai jelentősége nem ismert. A toferszen-csoport és placebocsoport egyik résztvevője sem mutatott 60 ezredmásodpercnél nagyobb QTcF-megnyúlást a kiindulási értékhez képest, és egyetlen résztvevő sem mutatott 480 ezredmásodpercnél nagyobb, a kezelés elkezdése után mért maximális QTcF-megnyúlást.
Immunogenitás
Gyógyszerellenes antitesteket nagyon gyakran azonosítottak. A gyógyszerellenes antitestek hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek bizonyítékok.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A toferszen hatásosságát egy 28 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (101-es vizsgálat, C-rész) értékelték olyan 23–78 éves résztvevők körében, akiknél ALS-nek tulajdonítható gyengeség és központi laboratórium által megerősített SOD1-mutáció állt fenn.
Száznyolc (108) résztvevőt randomizáltak 2:1 arányban 24 hétig tartó, 100 mg toferszennel vagy placebóval történő kezelésre (3 telítő dózis, majd 5 fenntartó dózis). Negyvenkét (42) egyedi SOD1-mutációt értékeltek ki, amelyek közül a leggyakoribbak a p.Ile114Thr (n = 20), a p.Ala5Val (n = 17), a p.Gly94Cys (n = 6) és a p.His47Arg (n = 5) voltak. A riluzol és/vagy az edaravon egyidejű alkalmazása megengedett volt azoknál a résztvevőknél, akiket a vizsgálat megkezdése előtt legalább 30, illetve 60 napig állandó dózissal kezeltek.
A teljes beválasztás szerinti (ITT) populáció kiindulási betegségjellemzői általánosságban hasonlók voltak a toferszennel kezelt (n = 72) és placebóval kezelt (n = 36) résztvevőknél. Az átdolgozott ALS funkcionális értékelő skála (ALS Functional Rating Scale – Revised [ALSFRS-R]) kiindulási összpontszáma 36,9 (szórás [SD]: 5,9) volt a toferszen-csoportban és 37,3 (szórás [SD]: 5,81) a placebocsoportban. A toferszen-csoportban a tünetek megjelenése óta eltelt medián idő rövidebb volt (11,4 hónap; tartomány: 1,7–145,7), mint a placebocsoportban (14,6 hónap; tartomány: 2,4–103,2), a medián kiindulási NfL-plazmaszint (78,5 pg/ml; tartomány: 5–329) pedig magasabb volt, mint a placebocsoportban (64,6 pg/ml; tartomány: 8–370).
Az elsődleges hatásossági végpont az ALSFRS-R összpontszámának a kiindulási értékről a 28. hétre történő változása volt. Az eredmények számszerűen a toferszenre nézve voltak kedvezőek, de statisztikailag nem voltak szignifikánsak (ITT populáció: toferszen-placebo korrigált átlagos különbség [95%-os CI]: 1,4 [–1,3; 4,1]). A 28 hét alatt számszerűen nagyobb különbségeket figyeltek meg a toferszen és a placebo között azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási NfL-értékek magasabbak voltak a medián-értéknél (átlagos különbség [95% os CI]: 3,9 [–1,0; 8,9]), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknél a kiindulási NfL-értékek alacsonyabbak voltak a medián-értéknél (0,6 [–1.3; 4.2]). A másodlagos klinikai eredmények szintén nem voltak statisztikailag szignifikánsak.
A hosszú távú utánkövetés érdekében a 101-es vizsgálat C. részét befejező résztvevőknek lehetőségük volt részt venni egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálatban (102-es vizsgálat), amelyben minden résztvevő 100 mg toferszent kapott. A 102-es vizsgálatba összesen 95 (88%) résztvevőt vontak be,
63 résztvevőt a korai kezdésű (early-start- [ES]) csoportból (akiket a 101-es vizsgálat C. részében toferszenre randomizáltak), 32 résztvevőt pedig a placebo/késleltetett kezdésű (delayed-start [DS]) csoportból (akiket a 101-es vizsgálat C. részében placebóra randomizáltak). A végső integrált elemzés időpontjában a placebo/késleltetett kezdésű csoport alanyainak 33,3%-a (12/36), a korai kezdésű csoport alanyainak pedig 47,2%-a (34/72) fejezte be a 102-es vizsgálatot, a két vizsgálatban az utánkövetési idő mediánja 4,9 év volt (tartomány: 3,6–5,4 év). A toferszen-kezelés korábbi elkezdése (ES-csoport) az ALSFRS-R-összpontszám, a lassú vitálkapacitás (slow vital capacity [SVC]) várható százalékos aránya, és a HHD- (kézi dinamometria [handheld dynamometry]) megapontszám mérőszámokban bekövetkező romlás csökkenését mutatta a placebo/késleltetett kezdésű toferszennel kezelt csoporthoz (DS-csoport) képest, bár a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak.
A toferszen-kezelés korábbi megkezdése (ES-csoport) a halálozás vagy tartós lélegeztetés kockázatának (HR [95%-os CI]: 0,64 [0,28; 1,46]) és a halálozás kockázatának (HR [95%-os CI]: 0,52 [0,20; 1,36]) nyilvánvaló csökkenésével járt. Az esemény bekövetkeztéig eltelt medián idő a megfigyelt események korlátozott száma miatt nem volt becsülhető. A 101-es vizsgálat C. részének és a 102-es vizsgálat integrált elemzésében részt vevők közül azoknál, akiknél (a kiindulási magasabb NfL-plazmaszintek alapján) nagyobb valószínűsége volt a betegség gyorsabb progressziójának, a halálozásig vagy a tartós lélegeztetésig eltelt medián idő 253,6 hét volt az ES-csoportban, míg
76,0 hét volt a placebo/késleltetett kezdésű csoportban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a toferszen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől ALS-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Az intrathecalis injekcióban beadott, egyszeri vagy ismételt adagolású toferszen farmakokinetikai jellemzőit SOD1-mutációval rendelkező, felnőtt, ALS-ben szenvedő résztvevők plazmájában és cerebrospinalis folyadékában, valamint elhunyt klinikai vizsgálati résztvevők (n = 3) boncolása során vett szövetmintákon vizsgálták.
Felszívódás
A maximális mélyponti liquorkoncentráció a harmadik dózisnál alakult ki, ami a telítő időszak utolsó dózisa volt. A telítő fázist követő havi adagolás mellett alig vagy egyáltalán nem volt akkumuláció; az akkumulációs arány kevesebb mint 2-szeresnek tűnik. A toferszen a cerebrospinalis folyadékból gyorsan átjut a szisztémás keringésbe, intrathecalis (IT) beadást követően a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 2–6 óra között változott. A havonként alkalmazott fenntartó adagolást követően a plazmaexpozíciós értékekben (Cmax és AUC) nem volt akkumuláció.
Eloszlás
Az intrathecalisan beadott toferszen nagymértékben eloszlott a központi idegrendszerben, terápiás
szintet érve el a gerincvelő célszöveteiben. A 100 mg-os dózis alkalmazásakor (101-es vizsgálat
C-részének adatai) a medián plazma AUC-érték 13 973,1 ng/ml × óra volt az első dózis beadása után;
a maximális plazmakoncentráció (Cmax) mediánja pedig 824,3 ng/ml volt, amely a beadás után
4-6 órával alakult ki. A plazma eloszlási térfogat becsült medián értéke 48,7 l (variációs együttható: 124%) volt a 101-es és 102-es vizsgálatban, és 43,0 l (variációs együttható: 123%) a 100 mg-os dózist kapó csoportban. A farmakokinetikai (PK) elemzés azt mutatja, hogy az intrathecalisan beadott toferszen nagymértékben eloszlik a központi idegrendszer szöveteiben, és a liquorból gyorsan átjut a szisztémás keringésbe.
Plazmafehérje-kötődés
A toferszen nagymértékben (≥ 98%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez klinikailag releváns vagy annál magasabb plazmakoncentrációk (0,1 és 3 mikrogramm/ml) mellett, ami korlátozza a glomerulusfiltrációt, és csökkenti a hatóanyag vizelettel történő kiválasztását. A plazmafehérje-kötődésért való versengés miatt kialakuló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége nagyon alacsony.
Biotranszformáció
A toferszen exonukleázok (3'- és 5') által közvetített hidrolízisen keresztül metabolizálódik, és nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimeknek.
Elimináció
Az elimináció elsődleges útja előreláthatóan a változatlan toferszen és metabolitjai vizelettel történő kiválasztása. Bár a humán központi idegrendszer szöveteiben a felezési idő nem mérhető, az átlagos terminális eliminációs felezési időt Cynomolgus majmok központi idegrendszeri szövetmintáin mérték, amely 31–40 napnak bizonyult. A 101-es és a 102-es vizsgálat résztvevőinél a becsült plazma
clearance medián értéke 8,20 l/óra (variációs együttható: 47,3%) volt, és 6,02 l/óra (variációs együttható: 48,2%) volt a 100 mg-os dózis alkalmazásakor.
Linearitás/nonlinearitás
A liquorban az intrathecalisan alkalmazott toferszen farmakokinetikája a dózisarányosnál kisebb mértékben növekszik a 20–100 mg dózistartományban.
A plazmában az intrathecalisan alkalmazott toferszen farmakokinetikája a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekszik a 20–100 mg dózistartományban.
Immunogenitás
A gyógyszerellenes antitestek jelenléte 37,9%-kal csökkentette a plazma clearance-t.
Jellemzők különleges betegcsoportoknál
Idősek
A klinikai vizsgálatok során toferszennel kezelt 166 beteg közül összesen 22 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, köztük 2 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. Ezeknél a betegeknél összességében nem figyeltek meg eltéréseket a klinikai farmakokinetikai paraméterekben, de az adatok korlátozottak.
Vesekárosodás
A toferszen farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
A toferszen farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - QALSODY 100 MG
dinátrium-foszfát kálium-klorid
kalcium-klorid-dihidrát magnézium-klorid-hexahidrát nátrium-klorid
nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
60 hónap
Átmeneti tárolásra vonatkozó előírások
A Qalsody injekciós üveg az eredeti dobozban, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), legfeljebb 14 napig tárolható.
A Qalsody bontatlan injekciós üveg kivehető a hűtőszekrényből, és szükség esetén visszatehető oda. A bontatlan injekciós üveg az eredeti dobozból kivéve, naponta legfeljebb 6 órán át, szobahőmérsékleten, legfeljebb 6 napig tárolható.
Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C). Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A készítmény bontatlan injekciós üvegének átmeneti tárolására vonatkozó előírásokat lásd a
6.3 pontban.
20 ml-es, átlátszó, I-es típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval, alumínium záróelemmel és
lepattintható műanyag kupakkal lezárva.
A Qalsody 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
A toferszen előkészítésekor és intrathecalis beadásakor aszeptikus technikát kell alkalmazni.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Útmutató az injekciós üveg előkészítéséhez:
-
A hűtött injekciós üveget beadás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre (25 °C) felmelegedni,
külső hőforrás alkalmazása nélkül.
-
Az injekciós üveget nem szabad felrázni.
-
A Qalsody nem tartalmaz tartósítószert. A fecskendőbe való felszívást követően az oldatot azonnal (a hűtőszekrényből való kivételtől számított 4 órán belül) szobahőmérsékleten kell beadni; ellenkező esetben meg kell semmisíteni.
-
Az injekciós üvegből való eltávolítás előtt az oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Az oldatnak látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Csak tiszta és színtelen vagy halványsárga oldatot szabad beadni. Ellenkező esetben az injekciós üveget nem szabad felhasználni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.