QUVIVIQ 25 MG FILMTABLETTA

A QUVIVIQ olyan insomniában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a tünetek legalább 3 hónapja fennállnak, és jelentős hatást gyakorolnak a nappali funkcióképességre.

Adagolás

Felnőtteknek a javasolt dózis éjszakánként egy darab 50 mg-os tabletta szájon át este, a lefekvés előtti 30 percben bevéve. A klinikai kép alapján egyes betegeket éjszakánként egyszer 25 mg-mal lehet kezelni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A maximális napi dózis 50 mg.

A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A folyamatos kezelést 3 hónapon belül, majd azt követően rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Klinikai adatok legfeljebb 12 hónapos folyamatos kezelésre vonatkozóan állnak rendelkezésre.

A kezelés dóziscsökkentés nélkül leállítható.

Kihagyott dózis

Ha a beteg lefekvéskor elfelejti bevenni a QUVIVIQ filmtablettát, akkor azt a dózist már ne vegye be az éjszaka folyamán.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózist nem szükséges módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózis éjszakánként egy 25 mg-os tabletta (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a daridorexant alkalmazását nem vizsgálták, ezért az nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A dózis módosítására (akár súlyos) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazás közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal

A javasolt dózis közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén éjszakánként egy 25 mg-os tabletta (lásd 4.5 pont).

Grépfrút, illetve grépfrútlé fogyasztását az esti órákban kerülni kell.

Egyidejű alkalmazása központi idegrendszeri (KIR) depresszánsokkal

Központi idegrendszeri depresszánsokkal történő egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet a QUVIVIQ és/vagy a másik gyógyszer dózisának módosítására a klinikai kép alapján a potenciálisan fellépő additív hatások miatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Időseknél (> 65 év) nincs szükség a dózis módosítására. 75 évnél idősebb betegeknél adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. 85 évnél idősebb betegeknél adatok nem állnak rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők

A daridorexant biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A QUVIVIQ bevehető étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül. Ha azonban a QUVIVIQ filmtablettát röviddel egy nagyobb étkezés után veszik be, az befolyásolhatja az altató hatás kezdetének idejét (lásd 5.2 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Narcolepsia.

• Erős CYP3A4-gátlókkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Idősek

Az elesés általános kockázata miatt időseknél a daridorexantot elővigyázatossággal kell alkalmazni annak ellenére, hogy a klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott az elesések fokozott előfordulási gyakorisága a daridorexant alkalmazásakor a placebóhoz képest.

A QUVIVIQ-et 75 évesnél idősebb betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel ebben a populációban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok korlátozottak.

Központi idegrendszeri depresszáns hatások

Mivel a daridorexant az éberség csökkentésén keresztül hat, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kizárólag akkor végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységet, vezessenek vagy kezeljenek nehézgépeket, ha teljes mértékben éberek, különösen a kezelés első néhány napján (lásd 4.7 pont).

A QUVIVIQ központi idegrendszeri depresszánssal együtt történő felírásánál elővigyázatossággal kell eljárni a potenciálisan additív hatások miatt, és megfontolandó a QUVIVIQ vagy az egyidejűleg alkalmazott központi idegrendszeri depresszáns dózisának módosítása.

A betegek figyelmét fel kell hívni az alkoholfogyasztás QUVIVIQ-kezelés alatti kerülésére (lásd 4.5 pont).

Alvási paralízis, hallucinációk és kataplexia-szerű tünetek

A daridorexant szedése alatt, főként a kezelés első heteiben alvási paralízis, az alvás-ébrenlét átmenet idején jelentkező, több percen keresztül fennálló mozgási vagy beszédképtelenség, illetve akár élénk és zavaró érzékelésekkel járó hypnagog/hypnopomp hallucinációk fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont).

A kettős orexin-receptor-antagonisták alkalmazásakor enyhe kataplexiához hasonló tünetekről számoltak be.

A QUVIVIQ felírásakor az orvosnak el kell magyaráznia ezen eseményeket a betegnek. Amennyiben ilyen esemény bekövetkezik, akkor a beteg további kivizsgálása szükséges, és az esemény típusától és súlyosságától függően meg kell fontolni a kezelés leállítását.

A depresszió súlyosbodása és öngyilkossági gondolatok

Hipnotikummal kezelt primer depresszióban szenvedő betegeknél a depresszió súlyosbodásáról, öngyilkossági gondolatokról és cselekedetekről számoltak be. A többi hipnotikumhoz hasonlóan a QUVIVIQ filmtablettát is elővigyázatossággal kell alkalmazni depresszió tüneteit mutató betegeknél.

III. fázisú klinikai vizsgálatokban elszigetelt esetekben az összes kezelési csoportban, a placebo mellett is előforduló öngyilkossági gondolatokról számoltak be olyan betegeknél, akiknél már meglévő pszichiátriai állapotok és/vagy stresszes életkörülmények álltak fenn. A depressziós betegeknél jelen lehet az öngyilkos hajlam, és szükség lehet védőintézkedésekre.

Pszichiátriai társbetegségben szenvedő betegek

A QUVIVIQ-et elővigyázatossággal kell alkalmazni pszichiátriai társbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban korlátozottak.

Csökkent légzésfunkciójú betegek

A daridorexant enyhe vagy közepesen súlyos (5–30 esemény alvásóránként) vagy súlyos (több mint 30 esemény alvásóránként) obstruktív alvási apnoében (obstructive sleep apnoea, OSA) szenvedő betegek körében nem fokozta az apnoés/hypopnoés események gyakoriságát, és nem okozta az oxigénszaturáció csökkenését; valamint közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek körében nem okozta az oxigénszaturáció csökkenését. A daridorexant ^{alkalmazását súlyos COPD-ben (FEV}1 ^{az előre jelzett érték < 40%-a) szenvedő betegek körében nem} vizsgálták.

A QUVIVIQ súlyos COPD-ben szenvedő betegeknek történő felírásakor körültekintéssel kell eljárni. Abúzus és függőség kialakulásának lehetősége

A daridorexanttal insomniás betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés leállításakor nem volt megfigyelhető abúzusra utaló jel, illetve fizikai függőségre utaló megvonási tünetek sem.

Egy (50, 100 és 150 mg) daridorexanttal végzett abúzuskialakulási vizsgálatban, amelyet nem insomniás, rekreációs kábítószereket használó személyek (n = 72) körében végeztek, a daridorexant (100 és 150 mg) a „gyógyszerkedvelésre” vonatkozóan hasonló értékeléseket kapott, mint a zolpidem (30 mg). Mivel azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében már szerepel alkohollal vagy más szerekkel történő visszaélés vagy azok iránti függőség, fokozott lehet a QUVIVIQ-abúzus kockázata, ezért ők gondos követést igényelnek.

Májkárosodás

A készítmény alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Egyéb gyógyszerek hatása a daridorexant farmakokinetikájára

CYP3A4-inhibitorok

Egészséges vizsgálati alanyoknál a 25 mg daridorexant és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor diltiazem (240 mg naponta egyszer) egyidejű alkalmazása növelte a daridorexant expozíciós paramétereit: az AUC-értéket 2,4-szeresére, a Cmax-értéket pedig 1,4-szeresére. A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat (pl. eritromicint, ciprofloxacint, ciklosporint) szedő betegeknél a QUVIVIQ javasolt dózisa 25 mg.

Erős CYP3A4-inhibitorral nem végeztek klinikai vizsgálatot. A QUVIVIQ erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. itrakonazollal, klaritromicinnel, ritonavirral) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Grépfrút, illetve grépfrútlé fogyasztását az esti órákban kerülni kell.

CYP3A4-induktorok

Egészséges vizsgálati alanyoknál egy közepesen erős CYP3A4-induktorral, az efavirenzzel (600 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazás esetén a daridorexant expozíciós paraméterei csökkentek: az AUC-érték 61%-kal, a Cmax-érték pedig 35%-kal csökkent.

A fenti eredmények alapján a közepesen erős, illetve az erős CYP3A4-induktorok egyidejű

alkalmazása jelentősen csökkenti a daridorexant expozícióját, ami csökkentheti a hatásosságát.

A gyomor pH-értékét módosító készítmények

A daridorexant oldhatósága pH-függő. Egészséges vizsgálati alanyoknál a (40 mg-os) gyomorsavszekréció-gátló famotidinnel történő egyidejű alkalmazás 39%-kal csökkentette a daridorexant Cmax-értékét, míg az AUC-érték változatlan maradt.

A gyomor savasságát csökkentő kezelések egyidejű alkalmazásakor nincs szükség a QUVIVIQ dózisának módosítására.

Citaloprám

Egészséges vizsgálati alanyoknál a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI) citaloprám 20 mg-os dózisának egyidejű alkalmazásakor az 50 mg daridorexant farmakokinetikájára gyakorolt semmilyen klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető.

A daridorexant hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

CYP3A4 szubsztrátjai

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol a daridorexantot midazolámmal, egy érzékeny CYP3A4-szubsztráttal együtt alkalmazták, a daridorexant 25 mg-os dózisban nem befolyásolta a midazolám farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy ebben a dózisban nincs CYP3A4-induktor vagy -inhibitor hatása. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol 50 mg daridorexantot midazolámmal együtt alkalmaztak, a midazolám expozíciója (AUC-értéke) 42%-kal nőtt, ami enyhe CYP3A4-inhibitor hatásra utal. 50 mg QUVIVIQ és alacsony terápiás indexű érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. nagy dózisú szimvasztatin, takrolimusz) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ugyanebben a vizsgálatban 50 mg daridorexant 7 napon át történő alkalmazása nem indukálta a CYP3A4-et, tehát a QUVIVIQ fogamzásgátlókkal együtt alkalmazható.

CYP2C9 szubsztrátjai

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol a daridorexantot warfarinnal, egy érzékeny CYP2C9-szubsztráttal együtt alkalmazták, a daridorexant 50 mg-os dózisban nem befolyásolta a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját, ami arra utal, hogy nincs a CYP2C9-re gyakorolt hatása. A QUVIVIQ dózismódosítás nélkül alkalmazható CYP2C9-szubsztrátokkal.

BCRP és P-gp transzporterek szubsztrátjai

Egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokban, ahol 25 mg és 50 mg daridorexantot alkalmaztak együtt rozuvasztatinnal, egy BCRP-szubsztráttal, a daridorexant nem befolyásolta a rozuvasztatin farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy nincs BCRP-inhibitor hatása. A QUVIVIQ dózismódosítás nélkül alkalmazható BCRP-szubsztrátokkal.

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, ahol 50 mg daridorexantot dabigatrán-etexiláttal, egy érzékeny P-gp-szubsztráttal együtt alkalmaztak, a dabigatrán AUC-értéke 42%-kal, Cmax-értéke pedig 29%-kal nőtt, ami enyhe P-gp-inhibitor hatásra utal. A QUVIVIQ és alacsony terápiás indexű érzékeny P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Alkohol

Egészséges vizsgálati alanyoknál az alkohollal egyidejű bevétel a daridorexant felszívódásának meghosszabbodásához vezetett (a tmax 1,25 órával nőtt). A daridorexant-expozíció (Cmax és AUC) és a t½ nem változott.

Citaloprám

Egészséges vizsgálati alanyoknál az 50 mg daridorexant egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a citaloprám dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikáját.

Farmakodinámiás interakciók

Alkohol

50 mg daridorexant és alkohol egyidejű alkalmazása additív hatást fejtett ki a pszichomotoros teljesítményre.

Citaloprám

Egészséges vizsgálati alanyoknál dinamikus egyensúlyi állapotban 20 mg citaloprám és 50 mg daridorexant egyidejű alkalmazásakor nem volt megfigyelhető a pszichomotoros teljesítményre gyakorolt releváns interakció.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

A daridorexant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek adatok. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Ennek megfelelően a QUVIVIQ terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a daridorexant-kezelést.

Szoptatás

10 egészséges, 50 mg daridorexantot kapó szoptató nő bevonásával végzett szoptatási vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a daridorexant kismértékben van jelen az anyatejben: az anyai dózis 0,02%-a választódik ki az anyatejbe.

Az anyatejjel táplált csecsemő fokozott somnolentiájának kockázata nem zárható ki. Az QUVIVIQ alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A daridorexant-expozíció humán termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem jeleztek a férfi, illetve a női termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

A hipnotikumok nagymértékben befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A daridorexant éjszakai alkalmazásának másnap reggeli vezetési teljesítményre gyakorolt hatásait egy randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték egy vezetésszimulátor használatával a bevételt követően 9 órával nem insomniás, egészséges, 50-

79 éves alanyok körében. A tesztelést 50 mg daridorexant 1 éjszakai (első adagolása), és 4 egymást követő éjszakai adagolása után végezték el. Aktív összehasonlító készítményként 7,5 mg zopiklont alkalmaztak.

Az első dózis alkalmazása utáni reggelen a daridorexant csökkentette a szimulált vezetési képességet a Standard Deviation of the Lateral Position (SDLP) alapján. A 4 egymást követő éjszakai alkalmazás

után nem volt kimutatható a vezetési képességre gyakorolt hatás. A zopiklon mindkét időpontban jelentősen csökkentette a szimulált vezetési képességeket.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kizárólag akkor végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységet, vezessenek vagy kezeljenek nehézgépeket, ha teljes mértékben éberek, különösen a kezelés első néhány napján (lásd 4.4 pont). A kockázat minimalizálása érdekében javasolt, hogy a QUVIVIQ bevétele és a vezetés, illetve gépek kezelése között körülbelül 9 óra legalább elteljen.

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás és a somnolentia voltak.

A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága, illetve a készítmény dózisa között nem figyeltek meg összefüggést. A mellékhatásprofil időseknél összhangban volt a fiatalabb alanyoknál megfigyelhető profillal.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. és a 2. vizsgálatban, illetve a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások az 1. táblázatban láthatók.

A mellékhatások gyakorisága az alábbi definíciók szerint van megadva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.

A daridorexant biztonságosságát három placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Összesen 1847 alany (akiknek körülbelül 40%-a volt idős [≥ 65 éves]) részesült 50 mg (n = 308);

25 mg (n = 618) vagy 10 mg (n = 306) daridorexanttal végzett kezelésben vagy kapott placebót (n = 615). Összesen 576 alany részesült legalább 6 hónapos, és 331 alany legalább 12 hónapos daridorexant-kezelésben.

1. táblázat: Mellékhatások

   Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység (beleértve a bőrkiütést, csalánkiütést)	nem gyakori
   Pszichiátriai kórképek	hallucináció	nem gyakori
   	szokatlan álmok, rémálmok	nem gyakori
   	somnambulismus	nem gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	gyakori
   	somnolentia	gyakori
   	szédülés	gyakori
   	alvási paralízis	nem gyakori
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger	gyakori
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	kimerültség	gyakori

   Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   Somnolentia

   A 25 mg daridorexanttal kezelt alanyok 3%-ánál, az 50 mg-mal kezelt alanyok 2%-ánál fordult elő somnolentia. Ugyanez az arány a placebocsoportban 2% volt.

   Alvási paralízis és hallucinációk

   A 25 mg daridorexanttal kezelt betegek 0,5%-ánál, az 50 mg-mal kezelt betegek 0,3%-ánál fordult elő alvási paralízis, a placebocsoport betegei körében ilyen esetről nem számoltak be. Hypnagog és hypnopomp hallucinációkról a 25 mg daridorexanttal kezelt betegek 0,6%-ánál számoltak be, az

   50 mg daridorexant csoport, illetve a placebocsoport betegeinél nem fordult elő. Alvási paralízis és hallucinációk főként a kezelés első heteiben fordulnak elő.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges alanyoknak adagoltak legfeljebb 200 mg-os egyszeri dózis daridorexantot (a javasolt dózis négyszeresét). A terápiásnál magasabb dózisoknál mellékhatásként somnolentiát, izomgyengeséget, figyelemzavart, kimerültséget, fejfájást és székrekedést figyeltek meg.

A daridorexant túladagolására nem áll rendelkezésre specifikus antidótum. Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni, és a betegeket szorosan monitorozni kell. A dialízis nem valószínű, hogy hatásos, mivel a daridorexant nagymértékben kötődik a fehérjékhez.