RAENOM 5 MG FILMTABLETTA
- ivabradine
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RAENOM 5 MG
Krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelése
Az ivabradin krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelésére javallott koszorúér-betegségben szenvedő felnőtteknél, normális szinuszritmus és szívfrekvencia >70/perc fennállása esetén.
Az ivabradin javallott:
- olyan felnőttek számára, akiknél a béta-blokkolók alkalmazása ellenjavallt vagy nem tolerálják azt,
- vagy béta-blokkolókkal kombinációban olyan betegeknél, akik optimális béta-blokkoló adaggal nem tünetmentesíthetők.
Krónikus szívelégtelenség kezelése
Az ivabradin szisztolés diszfunkcióval társuló, NYHA II-IV stádiumú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő olyan felnőtt betegeknél javallott, akiknek szinuszritmusuk van, és akiknek a szívfrekvenciája ≥75/perc, béta-blokkolóval folytatott kezelést is tartalmazó standard kezeléssel kombinálva, vagy olyan esetekben, amikor a béta-blokkolók alkalmazása ellenjavallt vagy a beteg nem tolerálja azt (lásd 5.1 pont).
Adagolás
Krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelése
Ajánlatos, hogy a kezelés megkezdése vagy a dózis beállítása olyan helyen történjen, ahol lehetőség van a szívfrekvencia sorozatos ellenőrzésére, EKG vagy 24órás ambuláns monitorozás elvégzésére.
Az ivabradin kezdő dózisa nem haladhatja meg a napi kétszer 5mg-ot 75évesnél fiatalabb betegek esetében. Három-négyhetes kezelés után, amennyiben a betegnek továbbra is fennálló tünetei vannak, a kezdő adag jól tolerálható, és a nyugalmi szívfrekvencia 60/perc fölött marad, az adag megemelhető a következő magasabb dózisra azoknál a betegeknél, akik naponta kétszer 2,5mg-ot vagy kétszer 5mg-ot szedtek.
A fenntartó adag nem haladhatja meg a napi kétszer 7,5mg-ot.
Amennyiben az angina tünetei nem javulnak a kezelés megkezdését követő három hónapon belül, az ivabradin-kezelést abba kell hagyni.
Továbbá meg kell fontolni a kezelés megszakítását, ha csak mérsékelt tüneti válasz mutatkozik, és ha három hónapon belül a nyugalmi szívfrekvencia nem csökken klinikailag jelentős mértékben.
Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást tapasztal, az adagot titrálással csökkenteni kell, akár a legalacsonyabb, napi kétszer 2,5mg-os dózisig (fél 5mg-os tabletta, naponta kétszer). A dóziscsökkentés után a szívfrekvenciát monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A kezelést meg kell szakítani, ha tartósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei az adag csökkentése ellenére sem múlnak el.
Krónikus szívelégtelenség kezelése
A kezelést csak stabil szívelégtelenség esetén szabad megkezdeni. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos jártas legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében.
Az ivabradin szokásos javasolt kezdő dózisa napi kétszer 5mg. Kéthetes kezelés után, ha a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 60/perc fölött van, az adag napi kétszer 7,5mg-ra növelhető, illetve napi kétszer 2,5mg-ra csökkenthető (fél 5mg-os tabletta, naponta kétszer), ha a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságot vagy alacsony vérnyomást.
Amennyiben a szívfrekvencia 50-60/perc között van, a napi kétszer 5mg-os adagot fenn kell tartani.
Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, a naponta kétszer 7,5 vagy 5mg-ot szedő betegeknél az adagot titrálással a következő alacsonyabb adagra kell csökkenteni. Ha a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 60/perc fölé emelkedik, akkor a napi kétszer 2,5 vagy 5mg-ot szedő betegeknél az adagot titrálással a következő magasabb adagra lehet emelni.
A kezelést meg kell szakítani, ha az 50/percnél kisebb szívfrekvencia tartósan fennáll vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 75éves vagy idősebb korosztályban megfontolandó a kisebb kezdő adag (naponta kétszer 2,5mg, tehát naponta kétszer fél 5mg-os tabletta), majd szükség esetén az adag titrálással növelhető.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél 15ml/perc feletti kreatinin-clearance mellett nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Nem áll rendelkezésre adat a 15ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű betegekről. Ebben a populációban az ivabradint óvatosan kell alkalmazni.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek ivabradin-kezelésekor óvatosan kell eljárni. Ellenjavallt az ivabradin alkalmazása súlyos májkárosodásban, mivel ezt a betegpopulációt nem vizsgálták, és feltehetően jelentősen növekszik a gyógyszer szisztémás expozíciója (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az ivabradin biztonságosságát és hatásosságát a 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A krónikus szívelégtelenség kezelésére vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
A krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
A tablettát szájon át kell szedni, naponta két alkalommal, reggel és este, étkezés közben (lásd 5.2pont).
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
- 70/perc alatti nyugalmi szívfrekvencia a kezelés előtt;
- Kardiogén sokk;
- Akut myocardialis infarctus;
- Súlyos hipotenzió (<90/50Hgmm);
- Súlyos májelégtelenség;
- Sick sinus szindróma;
- Sinoatrialis blokk;
- Instabil vagy akut szívelégtelenség;
- Pacemaker-függőség (a szívfrekvenciát kizárólag a pacemaker tartja fenn);
- Instabil angina pectoris;
- Harmadfokú AV‑blokk;
- A citokróm P450 3A4-rendszer erős gátlószereivel való kombináció, mint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-inhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pont);
- Kombináció verapamillal vagy diltiazemmel, amik a CYP3A4 mérsékelt gátlói, és szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek (lásd 4.5 pont);
- Terhesség, szoptatás és megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont).
Különleges figyelmeztetések
A klinikai kimenetelre vonatkozó jótékony hatás hiánya szimptómás krónikus stabil angina pectoris-ban szenvedő betegek esetében
Krónikus stabil angina pectoris esetén az ivabradin csak tüneti terápiaként javallt, mert az ivabradinnak nincs a kardiovaszkuláris kimenetelt (pl. szívinfarktus, kardiovaszkuláris halál) befolyásoló jótékony hatása (lásd 5.1 pont).
Szívfrekvencia mérése
Mivel a szívfrekvencia ingadozást mutathat egy adott időszak során, az ivabradin-kezelés megkezdése előtt, illetve a már ivabradin-kezelés alatt álló betegek esetében a dózismódosítás felmerülésekor a nyugalmi szívfrekvencia meghatározása érdekében többszöri szívfrekvencia-mérésre, EKG-ra vagy 24 órás ambuláns monitorozásra van szükség. Ugyanez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknek a szívfrekvenciája alacsony, különösen akkor, amikor a szívfrekvencia 50/perc alá esik, vagy dóziscsökkentés után (lásd 4.2 pont).
Szívritmuszavarok
Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevenciójában, és valószínűleg elveszíti hatását, amikor tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventricularis tachycardia) áll fenn. Az ivabradin alkalmazása tehát nem javallt pitvarfibrillációban vagy egyéb – a szinuszcsomó megfelelő működését befolyásoló – szívritmuszavar fennállásakor.
Az ivabradinnal kezelt betegeknél a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázata fokozott (lásd. 4.8 pont). A pitvarfibrilláció gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiket párhuzamosan amiodaronnal vagy potens I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezeltek. Az ivabradinnal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagy paroxizmális) fellépésének irányába, és EKG monitorozást is végezni kell, amennyiben az klinikailag indokolt (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén).
A betegeket tájékoztatni kell a pitvarfibrilláció jeleiről és tüneteiről, valamint tanácsolni kell nekik, hogy ezek észlelésekor lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal.
Amennyiben pitvarfibrilláció alakul ki a kezelés ideje alatt, újra alaposan át kell gondolni az ivabradin-kezelés folytatásának haszon/kockázat egyensúlyát.
Azokat a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek kamrai vezetési zavaruk (bal vagy jobb Tawara-szár blokk) vagy kamrai aszinkróniájuk van, szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Másodfokú AV-blokk
Másodfokú AV-blokkban szenvedő betegeknél nem javallt az ivabradin alkalmazása.
Alacsony szívfrekvencia
Ivabradin–kezelés nem indítható, ha a terápia megkezdése előtti nyugalmi szívfrekvencia nem éri el a 70/percet (lásd 4.3 pont).
Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyomást tapasztal az adagot titrálással csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani, ha tartósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd 4.2 pont).
Kalciumcsatorna-blokkolókkal való kombináció
Ellenjavallt az ivabradin együttes alkalmazása a szívfrekvenciát csökkentő kalcium-antagonistákkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.3 és 4.5 pont). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal pl. amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal való együttadáskor nem állapították meg az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).
Krónikus szívelégtelenség
Az ivabradin-kezelés csak akkor kerülhet szóba, ha a szívelégtelenség stabil. Mivel ebben a populációban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, NYHA IV. stádiumú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ivabradint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni.
Stroke
Közvetlenül stroke után nem javasolt az ivabradin adása, mivel az ilyen helyzetre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Vizuális funkciók
Az ivabradin befolyásolja a retina működését. Nincs bizonyíték a hosszú távú ivabradin-kezelés retinára gyakorolt toxikus hatására (lásd 5.1 pont). Ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Retinitis pigmentosa esetén óvatosan kell alkalmazni.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Alacsony vérnyomás
Az enyhe- és a közepes fokú hipotenziós betegekre vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezért az ivabradint az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az ivabradin alkalmazása súlyos hipotenzió (vérnyomás <90/50Hgmm) esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok
Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szinuszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnal kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdeményeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban az ivabradin utolsó bevételét követő 24 órában a nem sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó.
Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén
Az ivabradin alkalmazását örökletes QT-szindrómában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szoros követésére van szükség.
A szívfrekvencia ivabradin által okozott csökkenésével a QT-megnyúlás fokozódhat, amely súlyos ritmuszavarokat, különösen torsades de pointes arrhythmiát válthat ki.
Magas vérnyomásban szenvedő betegek, akiknél módosítani kell a vérnyomáscsökkentő kezelést
Ivabradinnal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek vérnyomáscsökkentő kezelésének változtatásakor a vérnyomást kellő időközönként monitorozni kell (lásd 4.8 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Nem javasolt az együttes alkalmazás
A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek
- A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid, bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron).
- A QT-intervallumot megnyújtó nem kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. pimozid, zipraszidon, szertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, intravénás eritromicin).
A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris és nem kardiovaszkuláris gyógyszerek együttes alkalmazása ivabradinnal kerülendő, mivel a szívfrekvencia csökkenésével a QT-intervallum megnyúlás fokozódhat. Ha a kombináció alkalmazása elengedhetetlennek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szoros követésére van szükség (lásd 4.4 pont).
Óvatos együttes alkalmazás lehetséges
Káliumürítő diuretikumok (tiazid diuretikumok és kacs-diuretikumok):
A hypokalaemia növelheti a ritmuszavar kockázatát. Mivel az ivabradin bradycardiát okozhat, a hypokalaemia és a bradycardia következményes kombinációja súlyos ritmuszavarok kialakulására hajlamosít, különösen a hosszú QT-szindrómás betegeknél, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy gyógyszer-indukálta.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)
Az ivabradint kizárólag a CYP3A4 enzim metabolizálja, és ez nagyon gyenge gátlója ennek a citokrómnak. Kimutatták, hogy az ivabradin a CYP3A4 más szubsztrátjainak (gyenge, közepes erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát, plazmakoncentrációját nem befolyásolja. A CYP3A4 gátlói és indukálói azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal és klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A kölcsönhatást értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növelik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4 indukálói csökkentik azt. Az ivabradin nagyobb plazmakoncentrációi növelhetik a súlyos bradycardia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).
Együttes alkalmazása ellenjavallt
Erős CYP3A4-gátlók
A CYP3A4 erős gátlóinak, mint az azol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteázinhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200mg naponta egyszer) és jozamicin (1 g, naponta kétszer) 7-8 szorosára növeli az ivabradin átlagos plazmakoncentrációját.
Mérsékelten erős CYP3A4 gátlók
A specifikus kölcsönhatásokat elemző, egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ivabradin kombinálása a szívfrekvenciát csökkentő diltiazemmel vagy verapamillal növeli a szervezet ivabradin expozícióját (az AUC 2-3 szoros növekedését eredményezi) és 5/perccel tovább csökkenti a szívfrekvenciát. Az ivabradin együttes alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel ellenjavallt. (lásd 4.3 pont).
Együttes alkalmazása nem ajánlott
Grépfrútlé: az ivabradin expozíciója kétszeresére növekedett grépfrútlével történő együttes alkalmazást követően. Emiatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell.
Óvatos együttes alkalmazás lehetséges
A CYP3A4 mérsékelt erősségű gátlói
Az ivabradin és a CYP3A4 egyéb mérsékelt erősségű gátlói (pl. flukonazol) együttes adása megfontolható, napi kétszer 2,5 mg-os kezdő adag alkalmazása és 70/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia monitorozásával.
A CYP3A4 indukálói
A CYP3A4 indukálói (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) csökkentik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását. A CYP3A4 indukálóinak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet szükség. Az ivabradin napi kétszer 10mg-os adagjának orbáncfűvel való kombinálásakor az ivabradin AUC-értékének felére csökkenését állapították meg. Az ivabradin-kezelés idején ezért korlátozni kell az orbáncfű alkalmazását.
Az együttes alkalmazás egyéb formái
A specifikus kölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatásokat a következő gyógyszerek egyidejű adásakor: protonpumpa-gátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvasztatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinamikájára, valamint az aszpirin farmakodinamikájára.
A pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok, angiotenzin II-antagonisták, béta-blokkolók, diuretikumok, antialdoszteronok, rövid- és hosszú hatású nitrátok, HMG CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, protonpumpa-gátlók, orális antidiabetikumok, acetilszalicilsav és egyéb trombocita-aggregációgátló gyógyszerek.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.3 pont).
Terhesség
Az ivabradin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Ezen kísérletek során embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat ismeretlen. Emiatt az ivabradin adása terhesség idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Az állatkísérleti adatok szerint az ivabradin kiválasztódik az anyatejjel. Emiatt az ivabradin adása szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a nőknek, akiknek ivabradin-kezelésre van szükségük, abba kell hagyniuk a szoptatást, és más módszert kell választaniuk csecsemőjük táplálására.
Termékenység
Patkányokon végzett állatkísérletekben nem igazoltak a hím vagy nőstény termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont).
Az ivabradin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az ivabradin gépjárművezetői képességeket befolyásoló hatását értékelő, egészséges önkénteseken végzett, specifikus vizsgálatok során nem tapasztalták a gépjárművezetői képesség megváltozását.
Mindazonáltal, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint előfordultak esetek, amikor látási tünetek miatt károsodtak a vezetési képességek. Az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenséget – nagyrészt foszféneket – válthat ki (lásd 4.8 pont). Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor az ilyen fényfelvillanási jelenség előfordulására számítani kell, különösen éjszakai vezetéskor, amikor a fényerősség hirtelen megváltozhat.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ivabradin leggyakoribb mellékhatásai, a fényfelvillanási jelenségek (foszfének) (14,5%) és a bradycardia (3,3%). Ezek dózisfüggők és összefüggésben állnak a gyógyszer farmakológiai hatásaival.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat vagy eseményeket jelentették, melyek az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Gyakoriság | Preferált kifejezés |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Eosinophilia |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nem gyakori | Hyperuricaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Fejfájás, általában a kezelés első hónapjában |
| Szédülés, feltehetően a bradycardiával összefüggésben | ||
| Nem gyakori* | Syncope, feltehetően a bradycardiával összefüggésben | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nagyon gyakori | Fényfelvillanási jelenségek (foszfének) |
| Gyakori | Homályos látás | |
| Nem gyakori* | Diplopia | |
| Látáskárosodás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Nem gyakori | Vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Bradycardia |
| Elsőfokú AV-blokk (megnyúlt PQ távolság az EKG-n) | ||
| Kamrai extrasystolék | ||
| Pitvarfibrilláció | ||
| Nem gyakori | Palpitatio, supraventricularis extrasystolék, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n | |
| Nagyon ritka | II. fokú AV-blokk, III. fokú AV-blokk | |
| Sick sinus szindróma | ||
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Nem kontrollált vérnyomás |
| Nem gyakori* | Hypotensio, feltehetően a bradycardiával összefüggésben | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nem gyakori | Dyspnoe |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Hányinger |
| Székrekedés | ||
| Hasmenés | ||
| Hasi fájdalom* | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem gyakori* | Angiooedema |
| Bőrkiütés | ||
| Ritka* | Erythema | |
| Pruritus | ||
| Urticaria | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nem gyakori | Izomgörcsök |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori | Emelkedett kreatininszint a vérben |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nem gyakori* | Gyengeség, feltehetően a bradycardiával összefüggésben |
| Fáradtság, feltehetően a bradycardiával összefüggésben | ||
| Ritka* | Rossz közérzet, feltehetően a bradycardiával összefüggésben |
*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva
Kiemelt mellékhatások leírása
Fényfelvillanási jelenségeket (foszfének) jelentettek a betegek 14,5%-ánál, leírása szerint átmeneti, erős fényesség a látótér körülírt területén. Kiváltó okként rendszerint a fényerősség hirtelen változása szerepel. A foszféneket fényudvarként, széteső képekként (stroboszkóp- vagy kaleidoszkóp-szerű hatás), élénk, színes fényekként vagy többszörös képekként (retina perzisztencia) is leírhatják. A foszfének első jelentkezése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a jelenség ismétlődően visszatérhet. A foszfének erősségét enyhe vagy közepes intenzitásúnak írták le. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%) már a kezelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb, mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagy hagyta abba a kezelést.
Bradycardiát a kezeltek 3,3%-ánál, különösen a kezelés első 2-3 hónapjában jelentettek. A betegek 0,5%-ánál súlyos bradycardiát észleltek, 40/perc vagy ez alatti szívfrekvenciával.
A SIGNIFY vizsgálatban az ivabradin-csoportban 5,3%-ban, míg a placebocsoportban 3,8%-ban észleltek pitvarfibrillációt. Az összes, legalább három hónapig tartó II./III. fázisú, kettős vak, kontrollos vizsgálatban részt vett több mint 40 000 beteg adatainak együttes elemzése során a pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 4,86% volt az ivabradinnal kezelt betegek körében, összehasonlítva a kontroll betegek körében mutatkozó 4,08%-kal, ami alapján a relatív hazárd 1,26, 95%-os CI [1,15-1,39].
A SHIFT vizsgálatban az ivabradinnal kezelt csoportban gyakrabban (7,1%) fordultak elő magas vérnyomással járó epizódok, mint a placebóval kezelt csoportban (6,1%). Ezek az epizódok legtöbbször röviddel a vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása után jelentkeztek, átmenetiek voltak, és nem befolyásolták az ivabradin terápiás hatását.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A túladagolás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont).
Kezelés
A súlyos bradycardiát arra specializálódott osztályon, tünetileg kell kezelni. Amennyiben a bradycardiát rossz hemodinamikai tolerancia kíséri, az intravénás béta-receptor-stimuláló gyógyszerekkel, például izoprenalinnal történő tüneti kezelést mérlegelni lehet. Szükség esetén, ideiglenes pacemakert lehet alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - RAENOM 5 MG
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, Egyéb szívgyógyszerek, ATC-kód: C01EB17
Hatásmechanizmus
Az ivabradin kizárólag szívfrekvencia-csökkentő készítmény, szelektív és specifikus gátlója a kardiális pacemaker-sejtek If-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diasztolés depolarizációját kontrollálja, és szabályozza a szívfrekvenciát. Kardiális hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventrikuláris vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására vagy a kamrai repolarizációra.
Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina Ih-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív If-áramához.
Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a látópályán belül, a temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó okként szóba jövő körülmények között (például a fényerő gyors változásakor) az ivabradin részlegesen gátolja az Ih-áramot, ami alapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. Ezek a fényfelvillanás jelenségek (foszfének) leírásuk szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, erős fényességek (lásd 4.8 pont).
Farmakodinámiás hatások
Az ivabradin fő farmakodinámiás tulajdonsága emberek esetén a szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20mg-ig emelt adagok mellett bekövetkező szívfrekvencia-csökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató trend kialakulását jelezte, ami egybevág a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkenésével (lásd 4.8 pont).
A szokásos ajánlott adag alkalmazásakor a szívfrekvencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10/perc volt. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának mérséklődéséhez vezet.
Az ivabradin nem befolyásolja az intracardialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizációt sem:
- elektrofiziológiai klinikai vizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventrikuláris vagy az intraventrikuláris vezetési időt vagy a korrigált QT-időt;
- bal kamra-diszfunkció fennállásakor (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) esetén) az ivabradin semmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatását öt kettős-vak, randomizált vizsgálatban tanulmányozták (közülük hármat placebo-kontrollal végeztek, egyet atenolollal, egyet pedig amlodipinnel vetettek össze). A vizsgálatokba összesen 4111, krónikus stabil angina pectorisban szenvedő beteget vontak be, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.
Az ivabradin napi kétszer 5mg-os adagjáról kimutatták, hogy a terheléses vizsgálat paramétereit 3-4hetes kezelés után hatásosan befolyásolja. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5mg-os adaggal is megerősítették. A napi kétszer 5mg-os adag esetében az atenolollal végzett referencia-kontrollos vizsgálatban további kedvező hatást állapítottak meg: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5mg-os adag egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1perccel növekedett, és további, közel 25másodperces javulást írtak le az ezt követő három hónapos periódusban, forszírozott titrálással napi kétszer 7,5mg-ig növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 és 7,5mg-os adag a terheléses vizsgálat paramétereire (a terhelhetőség összidejére, az angina jelentkezéséig, illetve az 1mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időre) gyakorolt hatékonysága a vizsgálatok során egyenletesnek bizonyult, és az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24órán át egységes hatékonyságot biztosított.
Egy 889 betegen végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a napi egyszer 50mg atenolol mellé adott ivabradin a gyógyszerhatás minimumán (a szájon át történő bevétel után 12órával) additív hatást mutatott a terheléses vizsgálat minden paramétere esetén.
Egy 725 betegen végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban az ivabradin a napi egyszeri 10mg amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív hatást a gyógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevétel után 3-4 órával) további hatékonyságról számoltak be.
Egy 1277 páciens részvételével végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az ivabradin esetében statisztikailag szignifikáns mértékű additív terápiás hatásosságot (meghatározása szerint az anginás rohamok számának legalább heti 3-mal történő csökkenése, és/vagy terheléses vizsgálat során az 1mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő legalább 60másodperccel történő megnyúlása) tapasztaltak a napi egyszeri 5mg amlodipin vagy napi egyszeri 30mg nifedipin GITS (gastrointestinal therapeutic system – gasztrointesztinális terápiás rendszer, nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás) hatásán felül a gyógyszerhatás minimumán (az ivabradin szájon át történő bevétele után 12órával), a 6hetes kezelési időszak teljes hosszában (OR = 1,3, 95%-os CI [1,0–1,7]; p=0,012). A terheléses vizsgálatra vonatkozó másodlagos végpontok tekintetében az ivabradin a gyógyszerhatás minimumán nem mutatott additív hatásosságot, a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevételt követően 3-4órával) azonban additív hatás volt igazolható.
Az ivabradin hatása teljes mértékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3-4hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztaltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára (hatásvesztésre), sem a kezelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a „ratepressureproduct” (a szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomásérték szorzata) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vaszkuláris rezisztenciára gyakorolt hatása csekély és klinikailag jelentéktelen volt.
A szívfrekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeken (n=713). Glükóz- vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észlelték.
Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a diabeteses betegeknél (n=457) is fennállt, a biztonsági profilja a teljes populációéval megegyező volt.
Egy nagy végpontvizsgálatot, a BEAUTIFUL-t 10917 olyan, koszorúér-betegségben és balkamra diszfunkcióban (LVEF<40%) szenvedő beteg részvételével folytatták le, akik teljesen optimális háttérkezelésben részesültek, és a betegek 86,9%-a kapott béta-blokkolókat. A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás, az akut myocardialis infarctus miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség megjelenése, ill. rosszabbodása miatti hospitalizáció összessége volt. A vizsgálat az elsődleges kompozit végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebocsoport között (relatív kockázat ivabradin : placebo 1,00, p=0,945).
A randomizációkor tünetekkel bíró anginás betegeknek egy post-hoc alcsoportjában (n=1507) nem észleltek a kardiovaszkuláris halálozásra, ill. akut MI vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációra utaló biztonságossági jeleket (ivabradin 12,0%, placebo 15,5%, p = 0,05).
Egy nagy végpontvizsgálatot, a SIGNIFY-t 19102, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF >40%) szívkoszorúér betegségben szenvedő, teljes optimális háttérkezelésben részesülő beteg részvételével folytatták le. Az elfogadott adagolásnál magasabb dózisokat alkalmazó terápiás tervet használtak (kezdő dózis 7,5mg naponta kétszer (5mg naponta kétszer, ha az életkor >75 év) napi kétszer 10mg-ig titrálva). A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás vagy a nem halálos myocardialis infarctus összessége volt. A vizsgálat az elsődleges kompozit végpont (PCE) arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebocsoport között (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9%-ánál jelentettek bradycardiát (a placebocsoportban a betegek 2,1%-ánál). A vizsgálat alatt a betegek 7,1%-a kapott verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP3A4-inhibítort.
A PCE tekintetében kis, statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az anginás betegek előre meghatározott, kiinduláskor CCS II-es vagy magasabb stádiumú alcsoportjában (n=12049) (éves arány 3,4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placebo 1,18, p=0,018), nem úgy az összes anginás beteg CCS stádium >1 alcsoportjában (n=14286) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).
A vizsgálat során az elfogadottnál magasabb dózisok használata nem magyarázta teljesen ezeket az eredményeket.
A SHIFT vizsgálat egy nagy, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos végpontvizsgálat volt, melyet 6505 felnőtt, NYHA II.-IV. stádiumú, stabil, krónikus (legalább 4 hete fennálló) szívelégtelenségben (CHF) szenvedő beteg részvételével folytattak le, akik bal kamrai ejekciós frakciója csökkent volt (LVEF ≤35%) és nyugalmi szívfrekvenciájuk ≥70/perc volt.
A betegek standard kezelésben részesültek, ami tartalmazott béta-blokkolókat (89%), ACE-gátlókat illetve angiotenzin II antagonistákat (91%), diuretikumokat (83%) és antialdoszteronokat (60%). Az ivabradin-csoportban a betegek 67%-át napi kétszer 7,5 mg-mal kezelték. Az átlagos követési idő 22,9 hónap volt. Az ivabradin-kezelés mellett a szívfrekvencia a kiindulási 80/perces értékről átlagosan 15/perccel csökkent. Az ivabradin- és a placebo-karok közötti szívfrekvencia-különbség a 28. napon 10,8/perc, a 12.hónapban 9,1/perc, míg a 24.hónapban 8,3/perc volt.
Három hónappal a kezelés megkezdése után a vizsgálat 18%-os, klinikailag és statisztikailag is szignifikáns relatív kockázatcsökkenést mutatott az elsődleges kompozit végpontban, a szív- és érrendszeri halálozásban és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációban (relatív hazárd: 0,82, 95%-os CI [0,75;0,90] – p <0,0001). Az abszolút kockázat csökkenése 4,2%-os volt. Az elsődleges végponton megmutatkozó eredmény elsősorban a szívelégtelenségnek tudható be: a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció abszolút kockázata 4,7%-kal, míg a mortalitásé 1,1%-kal csökkent.
A kezelés hatása az elsődleges kompozit végpontra, annak összetevőire és a másodlagos végpontokra
| Ivabradin (N=3241) n (%) | Placebo (N=3264) n (%) | Relatív hazárd [95%-os CI] | p-érték | |
| Elsődleges kompozit végpont | 793 (24,47) | 937 (28,71) | 0,82 [0,75; 0,90] | <0,0001 |
| Összetevők: kardiovaszkuláris (CV) halálozás szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizáció | 449 (13,85) 514 (15,86) | 491 (15,04) 672 (20,59) | 0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] | 0,128 <0,0001 |
| Egyéb, másodlagos végpontok: Összhalálozás Szívelégtelenség miatti halálozás Összes hospitalizáció CV ok miatti hospitalizáció | 503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) | 552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38) | 0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78; 0,92] | 0,092 0,014 0,003 0,0002 |
Az elsődleges végpont csökkenése következetesen függetlennek mutatkozott a nemtől, NYHA osztályozástól, a szívelégtelenség ischaemiás vagy nem ischaemiás eredetétől, és az anamnézisben szereplő cukorbetegségtől vagy magasvérnyomástól.
A betegek ≥75/perc szívfrekvenciájú alcsoportjában (n=4150) nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg az elsődleges kompozit végpontban, ami 24%-kal csökkent (relatív hazárd: 0,76, 95% CI [0,68;0,85] – p <0,0001), továbbá az egyéb, másodlagos végpontokban, köztük a bármely okú halálozásban (relatív hazárd: 0,83, 95%-os CI [0,72;0,96] – p=0,0109) és a kardiovaszkuláris halálozásban (relatív hazárd: 0,83, 95%-os CI [0,71;0,97] – p=0,0166). Az ivabradin biztonságossági profilja ebben az alcsoportban összhangban volt a teljes populációban megfigyelhetővel.
A béta-blokkolóval kezelt betegek teljes csoportjára vetítve az elsődleges kompozit végpontokon jelentős hatás mutatkozott (relatív hazárd: 0,85, 95%-os CI [0,76;0,94]). A betegek ≥75/perc szívfrekvenciájú azon alcsoportjában, akik az ajánlott céldózisú béta-blokkoló kezelésben is részesültek, statisztikailag szignifikáns javulás nem volt megfigyelhető sem az elsődleges kompozit végpont (relatív hazárd: 0,97, 95%-os CI [0,74;1,28]), sem az egyéb, másodlagos végpontok területén, ide értve a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációt (relatív hazárd: 0,79, 95%-os CI [0,56;1,10]), vagy a szívelégtelenség miatti halálozást (relatív hazárd: 0,69, 95%-os CI [0,31;1,53]).
A NYHA osztályozás utolsó feljegyzett értékeiben szignifikáns javulás volt: 887 (28%) beteg javult az ivabradinnal kezelt csoportban, szemben a placebocsoport 776 (24%) betegével (p=0,001).
Egy randomizált, placebokontrollos, 97 beteg részvételével végzett, a csap-pálcika rendszerek, valamint a felszálló látópálya funkcióinak dokumentációjára irányuló vizsgálatban végzett speciális szemészeti (azaz: elektroretinogram, statikus és kinetikus látótér, színlátás, látásélesség) vizsgálatok során gyűjtött adatok a több mint 3éve ivabradinnal kezelt krónikus, stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében nem mutattak a retinára gyakorolt toxikus hatást.
Gyermekek és serdülők
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 116, krónikus szívelégtelenségben (CHF) és dilatatív cardiomyopathiában (DCM) szenvedő gyermek (17fő 6-12hónapos, 36fő 1-3év közötti és 63fő 3-18év közötti életkorú) részvételével az ivabradint az optimális bázisterápia kiegészítésekén vizsgálták. 74beteg kapott ivabradin-kezelést (2:1 arány). A kezdő dózis naponta kétszer 0,02 mg/ttkg volt a 6-12hónapos gyermekeknél, 0,05mg/ttkg az 1-3év közötti és a 40kg alatti testtömegű 3-18év közöttieknél, illetve 2,5mg/ttkg a 40 kg feletti testtömegű 3-18év közötti pácienseknél. A dózist a terápiás válasz alapján módosították az egyes csoportokban maximálisan naponta kétszer 0,2mg/ttkg, 0,3mg/ttkg illetve 15mg-ra. A vizsgálatban az ivabradint naponta kétszer, belsőleges folyadék vagy tabletta formájában alkalmazták. Egy 24, egészséges felnőtt részvételével végzett nyílt, randomizált, két-periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a hatóanyag két formulája között nem találtak farmakokinetikai szempontból különbséget. A 2-8hetes titrálási periódus során bradycardia nélküli 20%-os szívfrekvencia-csökkenést az ivabradint szedő betegek 69,9%-nál értek el, míg a placebocsoportban ez az arány 12,2% volt (esélyhányados: E=17,24, 95%-os CI [5,91; 50,30]).
A 20%-os szívfrekvencia-csökkenés elérését lehetővé tevő ivabradin dózis sorrendben napi kétszer 0,13±0,04 mg/ttkg, 0,10±0,04 mg/ttkg és 4,1±2,2 mg/ttkg volt az 1-3éves, a 40kg alatti 3-18éves és a 40kg feletti 3-18éves korcsoportban. Az átlagos LVEF a 12. hónapra az ivabradin-csoportban 31,8%-ról 45,3%-ra, míg a placebocsoportban 35,4%-ról 42,3%-ra nőtt. Javulás volt a NYHA stádiumban az ivabradint szedő betegek 37,7%-ánál, szemben a placebocsoport 25%-ával. Ezekben az esetekben a javulás mértéke statisztikailag nem volt szignifikáns. Egy év elteltével a biztonságossági profil a felnőtt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél leírtakhoz hasonló volt.
Az ivabradin hosszú távú, növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre kifejtett hatásait, illetve a gyermekkorban alkalmazott ivabradin-kezelés hosszú távú hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében nem vizsgálták.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ivabradin tartalmú referens készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől angina pectoris kezelésére vonatkozóan.
Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 hónapos kor alatti gyermekek esetén eltekint az ivabradin tartalmú referens készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől krónikus szívelégtelenség kezelésére vonatkozóan.
Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tablettákból és nagymértékben vízoldékony (>10mg/ml). Az ivabradin az S enantiomer, in vivo nem mutatták ki biokonverzióját. Az ivabradin fő aktív metabolitja emberben a hatóanyag N-demetilált származéka.
Felszívódás és biohasznosulás
Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén körülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajló first-pass effektus miatt 40% körüli.
Az étkezés a felszívódást megközelítőleg 1 órával késlelteti, a plazmaexpozíciót pedig 20-30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Az ivabradin megközelítőleg 70%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, és a steady state kialakulásakor a megoszlási térfogat megközelíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5mg-os adag mellett 22ng/ml (CV=29%). Az átlagos plazmakoncentráció a steady state esetén 10ng/ml (CV=38%).
Biotranszformáció
Az ivabradin a májban és a belekben oxidáció útján, nagymértékben metabolizálódik, kizárólag a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származéka (S 18982), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metabolit biotranszformációjában szintén a CYP3A4 enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4- affinitása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4 indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, hogy módosítaná a CYP3A4 szubsztrát metabolizmusát vagy a plazmakoncentrációt. Az enzim erős inhibitorai és indukálói épp ellenkezőleg, jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2óra (az AUC 70-75%-a), effektív felezési ideje 11óra. Teljes clearance-e körülbelül 400ml/perc, a vese-clearance 70 ml/perc körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel, hasonló mértékben történik. A vizelettel változatlan formában körülbelül az orális adag 4%-a ürül.
Linearitás/non-linearitás
Az ivabradin kinetikája a 0,5-24mg-os (orális) dózistartományban lineáris.
Speciális populációk
Idősek
Nem írtak le farmakokinetikai (AUC és cmax) különbségeket az idősek (≥65évesek) és a nagyon idősek (≥75évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodás (15 és 60ml/perc közötti kreatinin-clearance) ivabradinra gyakorolt farmakokinetikai hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 vese-clearance-e csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a teljes eliminációnak (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (7-es Child-Pugh pontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-je kb. 20%-kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyéneknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pontok).
Gyermekek és serdülők
Az ivabradin farmakokinetikai profilja a 6hónap és18év közötti életkorú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében az életkoron és testtömegen alapuló titrálási séma alkalmazása esetén hasonló a felnőtteknél leírt farmakokinetikai tulajdonságokkal.
Farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) összefüggések
A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfrekvencia csökkenése arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, napi kétszeri 15-20mg-os adag mellett.
Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arányos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. Nagy ivabradin-koncentrációk mellett, ami akkor fordul elő, ha a CYP3A4 enzim erős gátlóival egyidejűleg adják, a szívfrekvencia rendkívüli mértékben lecsökkenhet, míg ennek kockázata a CYP3A4 enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Az ivabradinra vonatkozó PK/PD összefüggés a 6 hónap és 18 év közötti életkorú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél hasonló a felnőtteknél leírt PK/PD összefüggéssel.
Gyógyszerészeti jellemzők - RAENOM 5 MG
Tablettamag
laktóz
mannit (E421)
maltodextrin
kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát
Filmbevonat
Opadry 200F240001 Pink:
poli(vinil-alkohol) (E1203)
talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
makrogol 3350 (E1521)
metakrilsav – etil akrilát kopolimer (1:1)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
nátrium-hidrogénkarbonát (E500)
6.2 Inkompatilibitások
Nem értelmezhető.
56 vagy 112 filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható