RASAGILINE VIATRIS 1 MG TABLETTA

A Rasagiline Viatris idiopátiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javallott felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi („end-of-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

Adagolás

A razagilint ajánlott dózisa naponta egyszer 1 mg (egy tabletta Rasagiline Viatris), levodopával

együtt vagy anélkül bevéve.

Idősek

Nem szükséges dózismódosítás idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A razagilin alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A razagilin alkalmazása mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Gyermekek és serdülők

A rasagilin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A rasagilinnek gyermekek esetén Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A razagilin étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között.

Súlyos májkárosodás.

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel

Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább 5 hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között. Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között.

Nem javasolt razagilin és dextrometorfán vagy sympathomimeticumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

A razagilin és a levodopa együttes alkalmazása

Mivel a razagilin potenciálja a levodopa hatásait, a levodopa mellékhatásai felerősödhetnek, és a már

fennálló dyskinesia súlyosbodhat. A levodopa dózisának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető.

Beszámoltak hypotensiv hatások előfordulásáról a razagilint levodopával egyidejűleg szedő betegeknél. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyeztetik a hypotonia mellékhatásai.

Dopaminerg hatások

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont).

Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k)

ICD-k fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD-k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeres időközönként monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást is.

Melanoma

Egy retrospektív kohorszvizsgálat a melanoma emelkedett kockázatának lehetőségére utalt a razagilin alkalmazásával összefüggően, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a razagilin expozíciója hosszabb ideig tartott és/vagy magasabb volt a razagilin kumulatív dózisa. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Ezért azt kell javasolni a betegeknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha új vagy változékony bőrelváltozást azonosítanak.

Májkárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

MAO-inhibitorok

A razagilint alkalmazása ellenjavallt más MAO-inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket), mivel fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont).

Petidin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO-inhibitorok – beleértve más, szelektív MAO-B inhibitort is – egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Sympathomimeticumok

MAO-gátlók szimpatomimetikumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt a razagilin és a szimpatomimetikumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Dextrometorfán

A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO-inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt a razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklikus antidepresszánsok

A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A razagilin és a szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI-k)/szelektív szerotonin-noradrenalin reuptake gátlók (SNRI-k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI-k, SNRI-k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO-inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitását figyelembe véve az antidepresszánsok kellő óvatossággal alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények

Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2-inhibitorok

A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%-kal növelte a razagilin AUC-jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, és ezért együttadásuk esetében kellő óvatossággal kell eljárni.

CYP1A2-indukálók

A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a

razagilin plazmaszintje.

Egyéb citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrogramm/ml koncentrációban (ami

160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben – 1 mg razagilin ismételt adását követően – kialakuló átlagos Cmax~5,9-8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az

eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag

jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont). Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként

razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét.

Tiramin/razagilin kölcsönhatás

Öt tiramin provokációs vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken és Parkinson-kórban szenvedő

betegek bevonásával végeztek (melynek során 464 beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként

6 hónapig tiramin megszorítás nélkül naponta 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek), és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

Terhesség

A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A razagilin alkalmazása elővigyázatosságból terhesség alatt kerülendő.

Szoptatás

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe.

Ha a razagilint szoptató anyáknak adják, elővigyázatossággal kell eljárni. Termékenység

A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok.

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben

befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket.

Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem.

Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben.

Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban.

A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol vagy egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban

jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:

fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa- terápia melletti adjuváns kezelés esetén; mozgásszervi fájdalom, mint pl. hátfájás és nyaki

fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a

gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Monoterápia

Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilinnel 1 mg/nap dózissal kezelt betegeknél.

Adjuváns kezelés

Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta 1 mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotonia

Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotoniát a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. Klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotonia leggyakrabban a razagilin kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken.

Hypertonia

A razagilin szelektíven gátolja a MAO-B-t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-karon egyetlen betegnél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegek esetében. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben.

Impulzuskontroll-zavarok

Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem helyénvaló szexuális viselkedés. A jelentett

ICD- esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be.

Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél jelentették napi tevékenység közbeni elalvás eseteit. Noha a betegek nagy része beszámolt aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előttig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentettek.

Hallucinációk

A Parkinson-kór hallucinációk és zavartság tüneteivel jár. Ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt,

Parkinson-kórban szenvedő betegeknél is megfigyelték a forgalomba hozatalt követően.

Szerotonin szindróma

A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együttadása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50 mg/nap, trazodon ≤ 100 mg/nap, citaloprám ≤ 20 mg/nap, szertralin ≤ 100 mg/nap és paroxetin ≤ 30 mg/nap (lásd 4.5 pont).

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotoninszindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek.

Melanoma malignum

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt az 1 mg razagilint a levodopa-terápiával kiegészítéseként kezelt betegek csoportjában, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

Tünetek

A razagilin 3 mg-100 mg dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO-A- és MAO-B-gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (beleértve a hypertoniát és orthostaticus hypotoniát is), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nemszelektív MAO-inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a

szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.