RAVICTI 1,1 G/ML BELSŐLEGES FOLYADÉK
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RAVICTI 1,1 G/ML
A RAVICTI kiegészítő kezelésként önmagában csak fehérjebevitel korlátozásával és/vagy aminosav-kiegészítéssel nem kezelhető betegek számára javallott a karbamidciklus idült zavarainak (urea cycle disorders, UCD-k) kezelésére, beleértve a karbamoil-foszfát-szintetáz I (carbamoyl phosphate synthetase, CPS), az ornitin-karbamoil-transzferáz (ornithine transcarbamylase, OTC), argininoszukcinát-szintetáz (argininosuccinate synthetase, ASS), argininoszukcinát-liáz (argininosuccinate lyase, ASL), argináz I (ARG) hiányát, és az ornitin-transzlokáz hiánya miatt kialakuló hyperammonaemia-hyperornitinaemia-homocitrullinaemia (HHH) szindrómát.
A RAVICTI szedése során az ételekkel történő fehérjebevitelt korlátozni kell, és egyes esetekben étrend-kiegészítőket (pl. esszenciális aminosavakat, arginint, citrullint, fehérjementes kalóriapótlókat) kell szedni.
A RAVICTI-t az UCD kezelésében jártas orvosnak kell felírnia. Adagolás
A RAVICTI szedése során a naponta elfogyasztott fehérjemennyiséget korlátozni kell, és néha táplálékkiegészítőket (pl. esszenciális aminosavakat, arginint, citrullint, fehérjementes kalóriapótlókat) kell szedni a növekedés és fejlődés elősegítéséhez szükséges napi fehérjebevitel függvényében.
A napi adagot egyénileg kell beállítani a beteg fehérjetoleranciája és a szükséges napi fehérjebevitele függvényében.
A RAVICTI-t vélhetőleg élethosszig szedni kell, kivéve ha orthotop májtranszplantációra kerül sor.
Felnőttek és gyermekek
A fenilbutánsavval még nem kezelt betegek és a nátrium-fenilbutirátról vagy
nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát injekcióról RAVICTI-re átálló betegek ajánlott dózisa különbözik.
A RAVICTI ajánlott teljes napi dózisa 4,5 ml/m2/nap – 11,2 ml/m2/nap (5,3 g/m2/nap – 12,4 g/m2/nap) tartományba esik, és a testfelület alapján számítják, és figyelembe kell venni a következőket:
A teljes napi dózist egyenlő mennyiségekre kell osztani, és minden étkezéskor vagy etetéskor kell beadni (pl. naponta három–hat alkalommal). Minden adag térfogatát legközelebbi 0,1 ml-re kell felkerekíteni a 2 évesnél fiatalabb betegek esetében, és 0,5 ml-re kell felkerekíteni 2 éves és idősebb betegek esetében.
A fenilbutiráttal még nem kezelt betegek ajánlott kezdő dózisa
-
8,5 ml/m2/nap (9,4 g/m2/nap) olyan betegeknél, akiknek testfelszíne (BSA) < 1,3 m2
-
7 ml/m2/nap (8 g/m2/nap) olyan betegeknél, akiknek testfelszíne ≥ 1,3 m2
A nátrium-fenilbutirátról RAVICTI-re átálló betegek kezdő dózisa
A nátrium-fenilbutirátról RAVICTI-re átálló betegeknek ugyanolyan mennyiségű fenilbutánsavat tartalmazó RAVICTI adagot kell kapniuk. Az átszámítás a következő módon történik:
-
A RAVICTI teljes napi dózisa (ml) = a nátrium-fenilbutirát tabletták teljes adagja (g) × 0,86
-
A RAVICTI teljes napi dózisa (ml) = a nátrium-fenilbutirát por teljes adagja (g) × 0,81
A kezdő dózis a nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát injekcióról RAVICTI-re átálló betegeknél: Stabil állapot és kontrollált ammóniaszint elérése után a nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát alkalmazásáról RAVICTI-re átálló betegeknek a kezelési tartomány felső határának megfelelő dózist (11,2 ml/m2/nap) kell kapniuk, és a plazma ammóniaszintjét mérni kell, hogy támpontként szolgáljon a további adagolás meghatározásához.
A stabilizált állapotú, már nem hyperammonaemiás betegek esetében az ajánlott napi adagolási rend
8,5-11,2 ml/m2/nap legfeljebb 24 órán keresztül, a következők szerint:
-
1. lépés: a nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát dózis 100%-a és a RAVICTI-dózis 50%-a 4-8 órán át;
-
2. lépés: a nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát dózis 50%-a és a RAVICTI-dózis 100%-a 4-8 órán át;
-
3. lépés: a nátrium-fenil-acetát/nátrium-benzoát dózis leállítása, és a RAVICTI folytatása teljes adagban, az etetéseknek megfelelően 4-8 órán át.
Ebben a korcsoportban a farmakodinámiás és farmakokinetikai jellemzőkre vonatkozó adatokat illetően lásd az 5.1 és 5.2 pontot.
A dózis beállítása és monitorozása felnőtteknél és gyermekeknél:
A napi dózist egyénileg kell beállítani a beteg becsült karbamidszintézis-kapacitása, ha van ilyen, a fehérjetoleranciája és a növekedés és fejlődés elősegítéséhez szükséges napi fehérjebevitele függvényében. Az étkezési fehérje körülbelül 16 tömegszázalék nitrogént tartalmaz. Tekintettel arra, hogy az étkezési nitrogénbevitel körülbelül 47%-a feleslegként választódik ki, és a beadott
4-fenilbutánsav (4-phenylbutyric acid, PBA) adagnak körülbelül 70%-a fenil-acetil-glutamin (urinary phenylacetylglutamine, U-PAGN) formájában a vizelettel választódik ki, a kezdeti becsült
glicerin-fenilbutirát adag egy 24 órás időszakra 0,6 ml glicerin-fenilbutirát a 24 órás időszakban elfogyasztott minden gramm fehérjére számítva, feltételezve, hogy a glicerin-fenilbutirát az összes felesleges nitrogént fedezi és ez fenil-acetil-glutamin (PAGN) formájában választódik ki.
Beállítás plazmaammónia alapján
A glicerin-fenilbutirát adagját úgy kell beállítani, hogy a 6 éves és annál idősebb betegeknél az éhgyomri plazmaammónia szintje kisebb legyen a normálérték felső határának felénél. Csecsemők és (általában 6 évesnél fiatalabb) kisgyermekek esetében, akiknél a gyakori etetés miatt problematikus az éhgyomri ammónia értékét megállapítani, a reggeli első ammóniaszintet kell a normálérték felső határa alatt tartani.
Beállítás a vizeletben lévő fenil-acetil-glutamin alapján
U-PAGN mérések útmutatóként használhatók a glicerin-fenilbutirát adagjának beállításához és az utasítások betartásának ellenőrzéséhez. A 24 óra alatt kiválasztott minden gramm U-PAGN 1,4 gramm elfogyasztott fehérje által termelt felesleges nitrogént fedez. Ha az U-PAGN kiválasztás nem elegendő
a napi fehérjebevitel fedezésére, és az éhgyomri ammónia nagyobb a normálérték ajánlott felső határának felénél, akkor a glicerin-fenilbutirát adagját növelni kell. Az adagbeállítás mennyiségének megállapításához figyelembe kell venni a nem fedezett fehérjebevitel mennyiségét, ahogy azt a
24 órás U-PAGN-szint és a minden elfogyasztott gramm fehérjéhez szükséges becsült glicerin-
fenilbutirát adag jelzi.
Az alábbi szinteknél kisebb pillanatnyi U-PAGN koncentrációk a gyógyszer helytelen alkalmazását és/vagy az utasítások betartásának elmulasztását jelezhetik:
-
9.000 mikrogramm (µg)/ml 2 évesnél fiatalabb betegeknél
-
7.000 mikrogramm (µg)/ml olyan betegeknél, akiknek életkora > 2 év, és a testfelszínük ≤ 1,3
-
5.000 mikrogramm (µg)/ml olyan betegeknél, akiknek életkora > 2 év, és a testfelszínük > 1,3
Ha a pillanatnyi U-PAGN koncentrációk e szintek alá csökkennek, ellenőrizni kell a gyógyszer szedésére vonatkozó utasítások betartását, és/vagy a gyógyszer alkalmazásának hatékonyságát (pl. etetőcsővel), és az ammóniaszint optimális kontrollja érdekében (a 2 évesnél fiatalabb betegek esetében a normálértéken belüli és az ennél idősebb betegeknél, éhgyomorra a normálérték felső határának kevesebb, mint fele), az utasításokat betartó betegeknél megfontolandó a glicerin-fenilbutirát adag növelése.
Beállítás a plazma fenil-acetát és a fenil-acetil-glutamin alapján
Az olyan tünetek, mint a hányás, hányinger, fejfájás, aluszékonyság, zavartság, vagy álmosság magas ammóniaszint hiánya esetén, illetve az interkurrens betegségek fenilecetsav (PAA) mérgezésre utalhatnak (lásd 4.4 pont, PAA mérgezés). Ennélfogva a plazma PAA és a PAGN szintek mérése hasznos útmutatásul szolgálhat az adagoláshoz. A plazma (egyaránt µg/ml-ben mért) PAA/PAGN aránya a megfigyelések szerint általában 1-nél kisebb a PAA akkumuláció nélküli betegeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknél a PAA/ PAGN aránya 2,5-nél nagyobb, a glicerin-fenilbutirát adag további növelése esetleg még akkor sem növeli a PAGN képződését, ha a plazma PAA koncentrációk nőnek a konjugációs reakció telítődése miatt. Ezekben az esetekben az adagolás gyakoriságának növelése kisebb plazma PAA szintet és PAA/PAGN arányt eredményezhet. A glicerin-fenilbutirát adagjának módosítása esetén az ammóniaszinteket szorosan monitorozni kell.
N-acetil-glutamát szintáz (n-acetylglutamate synthase, NAGS) és CITRIN (2-es típusú citrullinaemia) hiány
A RAVICTI biztonságosságát és hatásosságát N-acetil-glutamát szintáz (NAGS) és CITRIN (2-es típusú citrullinaemia) hiányban szenvedő betegek kezelésében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
Az adagolás a felnőtt, gyermek és serdülő betegek esetében azonos. Kimaradt dózis
A kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell venni. Ha azonban a következő dózis bevétele
felnőtteknél 2 órán, gyermekeknél 30 percen belül esedékes, akkor a kimaradt dózist ki kell hagyni, folytatva a szokásos adagolási rendet. Az kimaradt dózis pótlására nem szabad kétszeres adagot bevenni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 évesek vagy annál idősebbek)
A RAVICTI klinikai vizsgálataiban még nem vett részt kellő számban ≥ 65 éves alany, hogy meg lehessen határozni, másképpen reagálnak-e, mint a fiatalabb vizsgálati alanyok. Idős betegeknél a dózis megválasztásakor óvatosnak kell lenni, az adagolást a dózistartomány alsó határánál kell kezdeni, figyelembe véve a csökkent máj-, vese-, illetve kardiális funkciók gyakoribb előfordulását, valamint a kísérőbetegségeket és egyéb kezeléseket.
Májkárosodás
Mivel a PAA a májban alakul át PAGN, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek csökkent átalakítási képességgel és nagyobb plazma PAA-szinttel, valamint plazma PAA/PAGN aránnyal rendelkezhetnek. Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermek betegek számára az adagolást az ajánlott dózistartomány alsó határán kell kezdeni
(4,5 ml/m2/nap), és a beteg ammóniaszintje kontroll alatt tartásához szükséges legalacsonyabb adagon kell tartani. A 2,5-nél nagyobb plazma PAA/PAGN arány a PAA PAGN-ná való átalakulási kapacitásának telítődését, valamint az adag csökkentésének és/vagy az adagolás gyakorisága növelésének a szükségességét jelezheti. A plazma PAA/PAGN aránya hasznos lehet a dózis monitorozására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban és UCD-ben szenvedő betegekkel; a glicerin-fenilbutirát biztonságossága vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. A RAVICTI-t óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél az adagolást lehetőleg a vér ammóniaszintje kontroll alatt tartásához szükséges legkisebb adaggal kell kezdeni, és azt kell fenntartani.
Az alkalmazás módja
Per os vagy gastroenteralis alkalmazás.
A RAVICTI-t étkezés közben kell bevenni, és közvetlenül a szájba kell beadni a szájfecskendővel. Ne öntse, és ne keverje bele a gyógyszert más, nagy mennyiségű folyadékba, mivel a glicerin-fenilbutirát nehezebb a víznél, és előfordulhat, hogy kisebb mennyiséget ad be. Kompatibilitási vizsgálatokat végeztek (lásd 4.5 pont). A RAVICTI beleönthető kis mennyiségű almaszószba, ketchupba vagy sütőtökpürébe, és 2 órán belül el kell fogyasztani, ha szobahőmérsékleten (25 °C) tárolják. A gyógyszer belekeverhető tápszerekbe (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree és Citrulline), és 2 órán belül el kell fogyasztani, ha 25 °C-on tárolják, illetve 24 órán belül, ha hűtőben tárolják.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a palackban található integrált fecskendőbetéttel kompatibilis, az előírt adagolási mennyiségnek megfelelő méretű, CE-jelöléssel ellátott szájfecskendők gyógyszertárban szerezhetők be (lásd 6.6 pont).
Nyissa ki a RAVICTI-t tartalmazó palackot, lenyomva és balra csavarva a kupakot. Helyezze bele a szájfecskendő végét a fecskendőbetétbe. Fordítsa fejjel lefelé a palackot a behelyezett szájfecskendővel. Töltse meg a szájfecskendőt, visszahúzva a dugattyút, amíg a fecskendő meg nem telik a kellő mennyiségű gyógyszerrel. A légbuborékok eltávolítása érdekében ütögesse meg a szájfecskendőt, ellenőrizve, hogy megfelelő mennyiségű folyadékkal töltötte-e meg. Nyelje le a szájfecskendőben lévő folyadékot vagy csatlakoztassa a szájfecskendőt a gasztrosztómás vagy nazogasztrikus szondához. A naponta bevett összes adaghoz ugyanazt a szájfecskendőt kell használni. Az adagok beadása közötti időszakban a szájfecskendő tiszta és száraz helyen tartandó. A napi adagok beadása között ne öblítse le a szájfecskendőt, mivel a víz a glicerin-fenilbutirát bomlását okozza.
Használat után szorosan zárja le a palackot. A nap utolsó adagjának bevétele után a szájfecskendőt el kell dobni.
A RAVICTI-t CE-jelzéssel ellátott orvosi szilikonból készült nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás szondán keresztül is be lehet adni azoknak a betegeknek, akik nem tudják lenyelni a gyógyszert.
A beadás módjával és az kompatibilitási/alkalmazás során végzett stabilitási vizsgálatokkal kapcsolatos további információkért lásd a 6.6 pontot.
Nazogasztrikus vagy gasztrosztómás beadás előkészítése
Az nazogasztrikusan, nazojejunális szondával vagy gasztrosztómával beadott teljes adag visszanyerési arányát értékelő in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a visszanyert adag aránya > 99% volt a ≥ 1 ml-es
adagoknál és 70% a 0,5 ml-es adag esetében. Az olyan betegeknél, akik le tudnak nyelni folyadékokat, a RAVICTI-t orálisan kell alkalmazni, még azoknál is, akiknek nazogasztrikus szondájuk és/vagy gasztrosztómás szondájuk van. Az olyan betegeknek azonban, akik nem tudnak folyadékot lenyelni, a RAVICTI alkalmazására orrszondát vagy gasztrosztómát lehet használni, az alábbi módon:
-
Használjon szájfecskendőt a RAVICTI felírt adagjának kivételére a palackból.
-
Tegye rá a szájfecskendő hegyét a gasztrosztóma/nazogasztrikus szonda végére.
-
A szájfecskendő tolórúdját használva, adja bele a RAVICTI-t a szondába.
-
Öblítse át egyszer 10 ml vízzel vagy tápszerrel, és a beadás után hagyja, hogy elvezetődjön.
A 0,5 ml-es vagy annál kisebb adagok beadása orrszondával, gasztrosztómával vagy nasojejunalis szondával a gyógyszer kis visszanyerési aránya miatt nem ajánlott.
-
A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Heveny hyperammoniaemia kezelése.
A heveny hyperammoniaemia, a hyperammonaemiás encephalopathiát is ideértve, még a
glicerin-fenilbutiráttal kezelt betegek egy kis részénél is előfordulhat.
Csökkent fenilbutirát felszívódás hasnyálmirigy-elégtelenség vagy intestinalis malabsorptio esetén
Az exocrin hasnyálmirigy enzimek hidrolizálják a glicerin-fenilbutirátot a vékonybélben, leválasztva az aktív részt, a fenilbutirátot a glicerintől. Ez a folyamat lehetővé teszi, hogy a fenilbutirát felszívódjon a keringésbe. A hasnyálmirigy enzimek kis mennyisége vagy hiánya, vagy zsírfelszívódási zavart okozó bélbetegség miatt glicerin-fenilbutirát csökkent mértékben vagy egyáltalán nem emésztődik meg, és/vagy a fenilbutirát csökkent mértékben vagy egyáltalán nem szívódik fel, és a plazma ammóniaszint kontrollálhatósága csökken. Az ammóniaszinteket monitorozni kell hasnyálmirigy-elégtelenségben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegeknél.
Neurotoxicitás
Neurotoxicitásra utaló reverzibilis klinikai tüneteket (pl. hányinger, hányás, aluszékonyság) jelentettek 499–1285 µg/ml közötti fenilacetát szintekkel összefüggésben olyan rákos betegeknél, akik intravénásan kaptak PAA-t. Bár ilyen szinteket UCD betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, magas PAA szintre lehet gyanakodni olyan betegeknél (főleg a 2 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél), akiknél megmagyarázhatatlan aluszékonyság, zavartság, hányinger és levertség fordul elő, normál vagy alacsony ammóniaszint mellett.
Ha magas ammóniaszint vagy egyéb interkurrens betegségek hiányában hányás, hányinger, fejfájás, aluszékonyság, zavartság vagy álmosság tünetei fordulnak elő, akkor meg kell mérni a plazma PAA szintet és plazma PAA/PAGN arányát, és meg kell fontolni a glicerin-fenilbutirát adag csökkentését vagy az adagolás gyakoriságának növelését, ha a PAA szintje nagyobb, mint 500 µg/ml és a plazma PAA/PAGN arány nagyobb, mint 2,5.
Monitorozás és laboratóriumi vizsgálatok
A napi dózist egyénileg kell beállítani a beteg becsült karbamid-szintézis kapacitása, ha van ilyen, aminosav profilja, fehérjetoleranciája és a növekedés és fejlődés elősegítéséhez szükséges napi fehérjebevitele függvényében. Aminosav kiegészítő készítményekre lehet szükség az esszenciális aminosavak és az elágazó láncú aminosavak normál tartományban tartásához. A további beállítás a plazma ammónia, a glutamin, az U-PAGN és/vagy a plazma PAA és PAGN, valamint a plazma PAA/PAGN arányának ellenőrzésére alapozható (lásd 4.2 pont).
Egyéb gyógyszerek ammóniára gyakorolt lehetséges hatása
Kortikoszteroidok
A kortikoszteroidok alkalmazása a test fehérjéinek lebontását és a plazma ammóniaszintek növekedését okozhatja. Kortikoszteroidok és glicerin-fenilbutirát együttes alkalmazása esetén az ammóniaszinteket monitorozni kell.
Valproinsav és haloperidol
A haloperidol és a valproinsav hiperammonaemiát válthat ki. Ha az UCD betegeknek valproinsavat vagy haloperidolt kell alkalmazni, akkor az ammóniaszinteket monitorozni kell.
Probenecid
A probenecid gátolhatja a glicerin-fenilbutirát metabolitjainak, köztük a PAGN-nek a vesén keresztül történő kiválasztódását is.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont) Terhesség
A RAVICTI nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a glicerin-fenilbutiráttal történő kezelést, lásd 4.6 pont.
A lipázgátló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, tekintve, hogy a glicerin-fenilbutirátot az emésztőrendszeri lipáz fenilvajsavra és glicerinre hidrolizálja. Ez a lipázgátlókkal és a hasnyálmirigyenzimeket pótló gyógyszerekben lévő lipázzal való gyógyszerkölcsönhatás megnövekedett kockázatával társulhat.
A CYP2D6 izoenzimre gyakorolt lehetséges hatás sem zárható ki, és elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik CYP2D6 szubsztrátokat kapnak.
A glicerin-fenilbutirát és/vagy metabolitjairól, a PAA-ról és PBA-ról az in vivo vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A4 enzim gyenge induktorai. A glicerin-fenilbutiráttal történő in vivo expozíció körülbelül 32%-kal csökkent midazolám szisztémás expozíciót, és fokozott midazolam 1-hidroxi metabolit expozíciót eredményezett, valószínűsítve, hogy a glicerin-fenilbutirát állandó szintű adagolása CYP3A4 indukciót eredményez. A glicerin-fenilbutirát, mint a CYP3A4 induktora és a túlnyomórészt a CYP3A4 útvonalon metabolizált készítmények között kölcsönhatás jöhet létre.
Ennélfogva azoknak a gyógyszereknek, ideértve néhány oralis fogamzásgátlót is, amelyek ezen enzim szubsztrátai, a terápiás hatásai és/vagy metabolitszintjei csökkenhetnek, és ezek teljes hatása nem szavatolható a glicerin-fenilbutiráttal történő egyidejű alkalmazást követően.
Egyéb gyógyszerek, mint például kortikoszteroidok, valproinsav, haloperidol és probenecid az ammóniaszintet befolyásolhatják, lásd 4.4 pont.
A glicerin-fenilbutirátnak a citokróm P450 (CYP) 2C9 izoenzimre gyakorolt hatását és a celekoxibbal való kölcsönhatásának lehetőségét embereknél vizsgálták, és kölcsönhatásra utaló bizonyítékot nem észleltek.
A glicerin-fenilbutirát egyéb CYP izoenzimekre gyakorolt hatásait embernél nem vizsgálták, és az nem zárható ki.
A kompatibilitási vizsgálatok a következő ételek és táplálék-kiegészítők esetén igazolták a glicerin-fenilbutirát alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitását: almaszósz, ketchup, sütőtökpüré és az UCD betegek által gyakran fogyasztott öt tápszer (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree és Citrulline) (lásd 4.2 pont).
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a RAVICTI szedése idején (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A glicerin-fenilbutirát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
A glicerin-fenilbutirát alkalmazása nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a nő klinikai állapota teszi indokolttá a glicerin-fenil-butiráttal történő kezelést (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a glicerin-fenilbutirát vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A glicerin-fenilbutirát alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A glicerin-fenilbutirát nincs hatással a hím és nőstény patkányok termékenységre vagy reprodukciós funkciójára (lásd 5.3 pont). A gyógyszernek az emberi termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek adatok.
A RAVICTI nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, tekintve, hogy a glicerin-fenilbutiráttal végzett kezelés szédülést vagy fejfájást okozhat (lásd 4.8 pont). A betegnek nem szabad gépjárművet vezetnie vagy gépet kezelnie, amíg ezek a nemkívánatos hatások el nem múlnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mellékhatások felmérése CPS, OTC, ASS, ASL, ARG vagy HHH hiányban szenvedő, 114 UCD beteg (65 felnőtt, 49 gyermek: 2 hónapos és 17 éves életkor között) 4 rövid távú és 3 hosszú távú klinikai vizsgálatban végzett expozícióján alapult, amelyekben 90 beteg fejezte be a 12 hónapos időtartamot (átlagos expozíció = 51 hét).
A kezelés elején hasfájás, hányinger, hasmenés és/vagy fejfájás fordulhat elő; ezek a reakciók még a kezelés folytatása esetén is rendszerint néhány napon belül elmúlnak. A glicerin-fenilbutirát kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások (> 5%) a hasmenés, puffadás és a fejfájás (8,8%); az étvágycsökkenés (7,0%), hányás (6,1%); és fáradtság, hányinger és kellemetlen bőrszag (egyenként 5,3%) voltak.
A további mellékhatásokat egy klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 16, 2 hónaposnál fiatalabb, UCD-ben szenvedő gyermeket vontak be. A medián expozíciós időtartam 10 hónap volt (tartomány 2-20 hónap).
Mellékhatások táblázatos listája
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva.
Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a
gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Egyetlen beteg esetében jelentett bármely mellékhatás eleget tesz a nem gyakori kritériumnak. Az UCD betegpopuláció ritka előfordulása és a gyógyszer teljes biztonságossági betegpopulációja adatbázisának kis mérete (N = 114) miatt a gyógyszer ritka és nagyon ritka gyakoriságú mellékhatásai nem ismertek.
-
táblázat. Mellékhatások listája
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Emésztőrendszeri vírusos fertőzések Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Pajzsmirigy-alulműködés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Étvágycsökkenés, étvágynövekedés Nem gyakori Hypalbuminaemia, hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Ételundor Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás, reszketés Nem gyakori Dysgeusia, levertség, paraesthesia,pszichomotoros hiperaktivitás, aluszékonyság, beszédzavar Nem gyakori Zavart tudatállapot, nyomott hangulat Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek Nem gyakori Kamrai aritmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Dysphonia, orrvérzés, orrdugulás, oropharyngealis fájdalom, torokirritáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Puffadás, hasmenés, hányás, hányinger, hasfájás, dyspepsia, haspuffadás, székrekedés, szájüregi diszkomfort,öklendezés Nem gyakori Hasi diszkomfort, rendellenes széklet, szájszárazság, böfögés, székelési inger, felhasi és/vagy alhasi fájdalom, székelésifájdalom, zsírszéklet, stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Epehólyag fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kellemetlen bőrszag, acne Nem gyakori Alopecia, fokozott verejtékezés, viszkető bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Nem gyakori Hátfájás, ízületi duzzanat, izomgörcs, végtagfájdalom, fasciitis plantaris Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Húgyhólyagfájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Gyakori Metrorrhagia Nem gyakori Menstruáció kimaradása, szabálytalan betegségek és tünetek menstruáció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság, perifériás ödéma Nem gyakori Éhségérzet, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz más néven aszpartát-aminotranszferáz, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz más néven alanin-aminotranszferáz, megnövekedett anion rés csökkenés, csökkent lymphocytaszám, csökkent D-vitamin-szint Nem gyakori Emelkedett káliumszint a vérben, emelkedett triglicerinszint a vérben, megnövekedett alacsony sűrűségű lipoprotein, megnyúlt protrombinidő, megnövekedett fehérvérsejtszám,súlygyarapodás, súlycsökkenés Gyermekek és serdülők
A hosszú távú glicerin-fenilbutirát kezelés során gyakrabban jelentettek mellékhatásokat gyermekeknél, mint felnőtt betegeknél, köztük fájdalmat a has felső részében(49 gyermekből 3 [6,1%] szemben 51 felnőttből 1 [2,0%]) és megnövekedett anion rést (49 gyermekből 2 [4,1%] szemben 51
felnőttből 0 [0%]).
Egy további hosszú távú (24 hónapos), nem kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a RAVICTI biztonságosságát értékelték 16, 2 hónaposnál fiatalabb, UCD-ben szenvedő betegnél és 10, 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél. A medián expozíciós időtartam 10 hónap volt (tartomány: 2-20 hónap), a 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabbak korcsoportjában a medián expozíciós időtartam 9 hónap volt (tartomány: 0,2-20,3 hónap). A mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze.
-
táblázat. A 2 hónaposnál fiatalabb betegeknél észlelt mellékhatások
SzervrendszerPreferált kifejezés Összesen(N = 16) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek 2 (12,5%) Anaemia 1 (6,3%) Thrombocytosis 1 (6,3 %) Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek 1 (6,3 %) Hypophagia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek 3 (18,8%) Diarrhoea 2 (12,5 %) Székrekedés 1 (6,3%) Flatulentia 1 (6,3%) Gastrooesophagealis reflux betegség 1 (6,3 %) A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei 3 (18,8 %) Bőrkiütés 3 (18,8 %) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 4 (25%) Csökkent aminosavszint 1 (6,3%) Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint 1 (6,3%) Emelkedett májenzimszint 1 (6,3%) Emelkedett transzaminázszintek 1 (6,3%) -
táblázat. A 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt mellékhatások
| Szervrendszer | Összesen |
| Preferált kifejezés | (N = 10) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | 2 (20%) |
| Székrekedés | 1 (10%) |
| Hasmenés | 1 (10%) |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | 2 (20%) |
| Ekcéma | 1 (10%) |
| Körömbarázdák kialakulása | 1 (10%) |
| Bőrkiütés | 1 (10%) |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A glicerin-fenilbutirát aktív metabolitja, a PAA a neurotoxicitás okozta panaszokkal és tünetekkel társul (lásd 4.4 pont) és olyan betegekben halmozódhat fel, akik az előírtnál nagyobb dózist kapnak. Túladagolás esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és a mellékhatások okozta panaszoknak és tünetinek észlelése érdekében a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Farmakológiai tulajdonságok - RAVICTI 1,1 G/ML
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatorna és anyagcsere különböző gyógyszerei ATC kód: A16AX09
Hatásmechanizmus
A glicerin-fenilbutirát egy nitrogénkötő gyógyszer. Ez a glicerinvázhoz kötődő 3 PBA molekulából álló triglicerid.
4
Az UCD a karbamid ammóniából (NH3, NH +) történő szintéziséhez szükséges enzimek és transzporterek örökölt hiányosságai. Ezen enzimek vagy transzporterek hiánya az ammónia toxicus mértékű akkumulációjához vezet az érintett beteg vérében és agyában. A glicerin-fenilbutirátot a hasnyálmirigy lipázok PBA-vá hidrolizálják, mely beta-oxidációval PAA-vá alakul át, ami a glicerin-fenilbutirát hatékony része. A PAA a májban és vesében történő acetilálódás útján glutaminnal konjugálódik (ami 2 nitrogénmolekulát tartalmaz), és PAGN képződik, amelyet a vesék kiválasztanak. Moláris szempontból a PAGN a karbamidhoz hasonló (mindkettő 2 mol nitrogént tartalmaz), és ezért egy alternatív vivőanyagot biztosít a felesleges nitrogén kiválasztódásához.
Farmakodinámiás hatások
Farmakológiai hatások
Azon vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, amelyekben a betegeket nátrium-fenilbutirátról glicerin-fenilbutirátra állították át, az ammónia AUC0–24h-ja 774,11 és
991,19 [(mikromol/l)*óra] volt a glicerin-fenilbutirát kezelés, illetőleg a nátrium-fenilbutirát kezelés során (n = 80, a geometriai átlagok aránya 0,84; 95%-os konfidencia intervallumok 0,740, 0,949).
A szív elektrofiziológiai vizsgálata
A napi többszöri 13,2 g-os és 19,8 g-os glicerin-fenilbutirát adagok (az ajánlott legnagyobb napi dózis körülbelül 69%-a és 104%-a) QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy 57 egészséges alannyal végzett, randomizált, placebo- és hatóanyag-kontrollos (moxifloxacin 400 mg), négy kezelési karos,
keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték. A glicerin-fenilbutirát különleges korrekciós módszere (QTcI) alapján a legnagyobb, placebóra korrigált, kiindulási értékre korrigált QTc esetén az egyoldalas 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 10 ms alatt volt, igazolva, hogy a glicerin-fenilbutirátnak nem volt QT/QTc megnyújtó hatása. A vizsgálat szenzitivitását a pozitív kontroll, a moxifloxacin, szignifikáns QTc megnyúlása igazolta.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőtt UCD betegek körében végzett klinikai vizsgálatok
Hatóanyag-kontrollos, 4 hetes, keresztezett, „nem rosszabb mint” típusú (non-inferiority) elrendezésű vak vizsgálat (1. vizsgálat)
Egy randomizált, kettős vak, hatóanyag-kontrollos, keresztezett elrendezésű, non-inferioritási vizsgálat (1. vizsgálat) a vénás ammóniaszint mérésével hasonlította össze a glicerin-fenilbutirát és nátrium-fenilbutirát azonos adagjait olyan UCD betegeknél, akik a karbamidciklus idült zavarait ellenőrző vizsgálatba való bevonásuk előtt nátrium-fenilbutirátot kaptak. A betegeknél az UCD diagnózisát enzimes, biokémiai vagy genetikai vizsgálattal megerősített CPS, OTC vagy ASS hiány kellett alkossa. A beválasztáskor betegeknél nem lehetett hyperammonaemiára utaló klinikai bizonyíték, és nem kaphattak az ammóniaszintet növelő gyógyszereket (pl. valproátot), a fehérje katabolizmust növelő gyógyszereket (pl. kortikoszteroidokat) vagy a vese-clearance-t jelentősen befolyásoló gyógyszereket (pl. probenecidet).
A glicerin-fenilbutirát non-inferiornak bizonyult a nátrium-fenilbutiráttal az ammónia 24 órás AUC értékét illetően. Ebben az elemzésben negyvennégy beteget értékeltek. A dinamikus egyensúlyi állapot mellett történő adagolás során a vénás ammónia átlagos 24 órás AUC értéke 866 mikromol/l*ó és
977 mikromol/l*ó volt a glicerin-fenilbutirát, illetőleg a nátrium-fenilbutirát esetében (n = 44, a geometriai átlagok aránya 0,91; 95%-os konfidencia intervallumok 0,799, 1,034).
A plazma ammóniaszintjéhez hasonlóan a vér glutaminszintje is alacsonyabb volt a glicerin-fenilbutirát kezelés során, a nátrium-fenilbutirát kezeléshez képest, a keresztezett elrendezésű vizsgálat mindegyik karjában (44,3 ± 154,43 mikromol/l-es csökkenés a glicerin-fenilbutirát Na-PBA-val történt összehasonlítása után; p = 0,064, párosított t-próba; p = 0,048, Wilcoxon-féle előjeles rangpróba).
Felnőttekkel végzett, nyílt, nem kontrollált, kiterjesztett vizsgálat
Hosszú távú (12 hónapos), nem kontrollos, nyílt vizsgálatot (2. vizsgálat) végeztek az ammóniakontroll és a hyperammonaemiás krízis havonkénti értékelésére egy 12 hónapos időszakban. A vizsgálatba összesen 51, CPS, OTC, ASS, ASL, ARG és HHH hiányos felnőtt beteget vontak be, és 6 kivételével mindenkit átállítottak nátrium-fenilbutirátról az azzal megegyező glicerin-fenilbutirát adagra. A vénás ammóniaszinteket havonta ellenőrizték. A 2. vizsgálat felnőtteinek átlagos éhgyomri vénás ammóniaértékei a glicerin-fenilbutiráttal végzett hosszú távú kezelés alatt a normál határértékek között voltak (intervallum: 6–30 mikromol/l). A 2. vizsgálatban résztvevő 51 felnőtt beteg közül 7 beteg (14%) összesen 10 hyperammonaemiás krízisről számolt be a glicerin-fenilbutiráttal végzett kezelés során, ahhoz a 9, nátrium-fenilbutiráttal kezelt beteghez (18%) képest, akik összesen 15 krízisről számoltak be a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban.
Gyermekek és serdülők
UCD beteg gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatok
Az OTC, ASS, ASL és ARG hiányos, 2 hónapostól 17 éves korig terjedő életkorú gyermekeknél a glicerin-fenilbutirát hatásosságát 2, rögzített sorrendű, nyílt elrendezésű, nátrium-fenilbutirátról megegyező adagú glicerin-fenilbutirátra átállító vizsgálatban értékelték (3. és 4. vizsgálat). A
-
vizsgálat 14 napos, míg a 4. vizsgálat 10 napos volt.
A glicerin-fenilbutirát non-inferiornak bizonyult a nátrium-fenilbutiráttal az ammóniakontrollt illetően mindkét, gyermekekkel végzett vizsgálatban. A rövid távú, gyermekekkel végzett vizsgálatok (3. és
-
vizsgálat) eredményeinek összevont elemzése alapján, a plazma ammóniaszint szignifikánsan kisebb volt a glicerin-fenilbutirátra való átállítás után; az ammónia AUC024h-ja 626,79 és
871,72 (mikromol/l)*óra volt a glicerin-fenilbutirát kezelés, illetőleg a nátrium-fenilbutánsav kezelés során (n = 26, a geometriai átlagok aránya 0,79; 95%-os konfidencia intervallumok 0,647, 0,955).
A vér átlagos glutaminszintjei is nem szignifikánsan -45,2 ± 142,94 mikromol/l-rel alacsonyabbak voltak a glicerin-fenilbutirát kezelés után, mint a nátrium-fenilbutirát kezelés esetén (p = 0,135, párosított t-próba; p = 0,114, Wilcoxon-féle előjeles rangpróba).
Nyílt, nem kontrollált, kiterjesztett vizsgálatok gyermekekkel és serdülőkkel
Hosszú távú (12 hónapos), nem kontrollos, nyílt vizsgálatokat végeztek az ammóniakontroll és a hyperammonaemiás krízis havonkénti értékelésére egy 12 hónapos időszakban, három vizsgálatban (a 2. vizsgálat, amelybe felnőtteket is bevontak, és a 3. és 4. vizsgálatok kiterjesztései). Összesen 49, OTC, ASS, ASL és ARG hiányos gyermeket (2 hónapostól 17 éves korig) vontak be, és 1 kivételével mindegyiküket átállították nátrium-fenilbutirátról glicerin-fenilbutirátra. Az átlagos éhgyomri vénás ammóniaértékek a glicerin-fenilbutiráttal végzett hosszú távú kezelés alatt a normál határértékek között voltak (intervallum: 17–25 mikromol/l). Ezen kiterjesztett vizsgálatokban részt vevő
49 gyermek közül 12 beteg (25%) összesen 17 hyperammonaemiás krízisről számolt be a glicerin-fenilbutiráttal végzett kezelés során, ahhoz a 21, nátrium-fenilbutiráttal kezelt beteghez (43%) képest, akik 38 krízisről számoltak be a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban.
Egy nyílt, hosszú távú vizsgálatot (5. vizsgálat) végeztek az ammóniakontroll értékelésére UCD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. A vizsgálatba összesen 45, 1 és 17 év közötti, UCD-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be, akik befejezték a 2. vizsgálatot, valamint a 3. és
-
vizsgálat biztonságossági kiterjesztéseit. A vizsgálati részvétel időtartama 0,2 évtől 5,9 évig terjedt. A vénás ammóniaszinteket legalább 6 havonta ellenőrizték. Az átlagos vénás ammóniaértékek az
-
vizsgálatban részt vevő gyermekgyógyászati betegeknél a glicerin-fenilbutiráttal végzett hosszú távú (24 hónapos) kezelés alatt a normál határértékek között voltak (tartomány: 15–25 mikromol/l). A glicerin-fenilbutiráttal végzett nyílt kezelésben részt vevő 45 gyermekgyógyászati beteg közül
11 beteg (24%) összesen 22 hyperammonaemiás krízisről számolt be.
Egy további hosszú távú (24 hónapos), nem kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a RAVICTI biztonságosságát értékelték 16, 2 hónaposnál fiatalabb, UCD-ben szenvedő betegnél és 10, 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb, UCD-ben szenvedő, gyermekgyógyászati betegnél.
A 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek bevonásával végzett vizsgálat
Egy hosszú távú (24 hónapos), nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban összesen 16, UCD-ben szenvedő, 2 hónaposnál fiatalabb gyermekgyógyászati beteg vett részt, akik közül 10 beteget állítottak át nátrium-fenilbutirátról RAVICTI-re. Három beteg korábban nem részesült kezelésben, három további betegnél pedig fokozatosan leállították az intravénás nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát alkalmazását, miközben megkezdték a RAVICTI-kezelést. Minden beteget 3 napon belül sikeresen átállítottak RAVICTI alkalmazására. A sikeres átállítás a meghatározás szerint azt jelentette, hogy nem léptek fel hyperammonaemia okozta panaszok és tünetek, és a vénás ammóniaszint kevesebb volt, mint 100 mikromol/l. A glicerin-fenilbutiráttal végzett kezelés során az átlagos normalizált vénás ammóniaértékek a 2 hónaposnál fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél a normál határértékeken belül voltak (tartomány: 35-94 mikromol/l).
Hyperammonaemiát az 1 hónaposnál fiatalabb vizsgálati alanyok esetében 5 vizsgálati alanynál (50%) jelentettek (mindegyik súlyos, de nem halálos kimenetelű volt), az 1-2 hónapos vizsgálati alanyok esetében pedig 1 vizsgálati alanynál (16,7%) jelentettek (nem súlyos), ami összhangban van azzal, hogy a neonatalis időszakban diagnosztizált betegség a súlyosabb formák közé tartozik. Az 5,
1 hónaposnál fiatalabb alany közül 4-nél lehetséges kockázati tényezőként merül fel a kiváltó fertőző ágens, a vizsgálat kezdetén zajlott hyperammonaemiás krízis, valamint a kihagyott dózis. A másik
2 vizsgálati alanynál nem számoltak be kiváltó tényezőről vagy kihagyott dózisról (1 vizsgálati alany 1 hónaposnál fiatalabb, 1 vizsgálati alany pedig 1-2 hónapos volt). Dózismódosítást 3, 1 hónaposnál fiatalabb alany esetében végeztek.
A 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálat
Összesen 10, UCD-ben szenvedő, 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteg vett részt egy hosszú távú (24 hónapos), nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akik közül 6 beteget állítottak át nátrium-fenilbutirátról és 1 beteget nátrium-fenilbutirátról és
nátrium-benzoátról RAVICTI-re. Két beteg korábban nem részesült kezelésben, egy további betegnél pedig fokozatosan leállították az intravénás nátrium-benzoát és nátrium-fenil-acetát alkalmazását, miközben megkezdték a RAVICTI-kezelést.
Kilenc beteget 4 napon belül sikeresen átállítottak RAVICTI alkalmazására, amit 3 napos megfigyelés követett, összesen tehát 7 napig figyelték meg a betegeket. A sikeres átállítás a meghatározás szerint azt jelentette, hogy nem léptek fel hyperammonaemia okozta panaszok és tünetek, és a vénás ammóniaszint kevesebb volt, mint 100 mikromol/l. Egy további betegnél hyperammonaemia alakult ki az adagolás 3. napján, és jejunalis tápszonda behelyezését követően műtéti szövődmények (bélperforáció és peritonitis) léptek fel a 4. napon. Ennél a betegnél a 6. napon hyperammonaemiás krízis lépett fel, majd meghalt a beteg peritonitisből származó sepsisben, amely a gyógyszerrel nem állt összefüggésben. Bár két betegnél 150 mikromol/l, illetve 111 mikromol/l volt a 7. napi ammónia érték, egyik értékhez sem társultak hyperammonaemiás panaszok, illetve tünetek.
Három betegnél összesen 7 jelentett hyperammonaemiás krízis fordult elő, melynek meghatározása a következő: hyperammonaemiának megfelelő panaszok és tünetek (például gyakori hányás, hányinger, fejfájás, levertség, ingerlékenység, agresszivitás és/vagy aluszékonyság), amely magas vénás ammóniaszinttel jár, és orvosi beavatkozást tesz szükségessé. Hyperammonaemiás krízist provokált a hányás, a felső légúti fertőzés, a gastroenteritis, a csökkent kalóriabevitel, de azonosítható kiváltó tényező nélkül is előfordult (3 eset). További egy olyan beteg volt, akinél a vénás ammóniaszint meghaladta a 100 mikromol/l-t, de hyperammonaemiás krízissel nem járt.
A mellékhatásokat a 4.8 pont foglalja össze.
A korábban már fennálló neurológiai károsodást nem valószínű, hogy kezeléssel vissza lehet fordítani és a neurológiai állapot romlása a betegek egy részénél tovább folytatódhat.
Felszívódás
A RAVICTI a PBA előanyaga. Lenyelése után a PBA-t az emésztőrendszerben a hasnyálmirigylipázok lebontják a glicerinvázról. A glicerin-fenilbutirátból származó PBA béta-oxidációval átalakul PAA-vá.
Azoknál az egészséges, koplaló felnőtt alanyoknál, akik 2,9 ml/m2 glicerin-fenilbutirátot kaptak, a PBA, PAA és a PAGN 2 óra, 4 óra, illetőleg 4 óra után érték el plazma-csúcskoncentrációikat. Az egyetlen adagban beadott glicerin-fenilbutirát után a PBA plazma csúcskoncentrációi a 22 résztvevő közül 15-nél voltak mérhetők az adag beadását követő első mintavételi időpontban (0,25 óra). A PBA, PAA és a PAGN átlagos csúcskoncentrációja (Cmax) 37,0 mikrogramm/ml, 14,9 mikrogramm/ml, illetőleg 30,2 mikrogramm/ml. Egészséges alanyokban a plazmában nem észleltek intakt glicerin-fenilbutirátot.
Egészséges alanyoknál a PBA, PAA és a PAGN szisztémás expozíció dózisfüggő módon növekedett. Miután 3 napig (naponta 3-szor) 4 ml glicerin-fenilbutirátot adagoltak, az átlagos Cmax és az AUC
66 µg/ml és 930 µg•óra/ml volt a PBA, illetőleg 28 mikrogramm/ml és 942 mcg•óra/ml a PAA esetében. Ugyanabban a vizsgálatban, miután 3 napig (naponta 3-szor) 6 ml glicerin-fenilbutirátot adagoltak, az átlagos Cmax és az AUC 100 mcg/ml és 1.400 mcg•óra/ml volt a PBA, illetőleg
65 mcg/ml és 2.064 mcg•óra/ml a PAA esetében.
Többszöri glicerin-fenilbutirát adagot kapó felnőtt UCD betegeknél, egyensúlyi állapotban a PBA, PAA és a PAGN a napi első adag után 8 órával, 12 órával, illetőleg 10 órával érte el plazma
csúcskoncentrációikat (Cmaxss). Az UCD betegek plazmájában intakt glicerin-fenilbutirát nem volt észlelhető.
A populációs farmakokinetikai modellezés és az adagolás szimulációi arra engednek következtetni, hogy a PBA körülbelül 70–75%-kal lassabban jut be a keringésbe, ha oralisan adják be glicerin-fenilbutirát formájában, mint a nátrium-fenilbutirát esetén, továbbá azt mutatják, hogy a testfelszín a PAA clearance-variabilitását megmagyarázó legszignifikánsabb kovariáns.
Eloszlás
In vitro, a 14C-jelölt metabolitok humán plazmafehérje kötődésének mértéke 80,6–98,0% volt a PBA esetében (1–250 mikrogramm/ml fölött), és 37,1–65,6% a PAA esetében (5500 mikrogramm/ml fölött). A fehérjekötődés a PAGN esetében 7–12% volt, és koncentrációs hatásokat nem jegyeztek fel.
Biotranszformáció
Az oralis alkalmazást követően a hasnyálmirigylipázok hidrolizálják a glicerin-fenilbutirátot, és PBA-t szabadítanak fel. A PBA béta-oxidációval PAA-vá alakul át, ami glutaminnal konjugálódik a májban, és a vesében a fenilacetil-CoA: L-glutamin- N-acetil-transzferáz enzimen keresztül, PAGN-ná alakul. A PAGN ezt követően a vizelettel kerül kiválasztásra.
A PAGN kialakításához szükséges PAA és a glutamin konjugálásának teítődésére a plazma PAA/PAGN arányának a növekvő dózissal és a májkárosodás súlyosságának fokozódásával történő növekedése utal.
Egészséges alanyoknál, 4 ml, 6 ml és 9 ml naponta háromszori, 3 napig tartó adagolás után, a PAA/PAGN átlagos AUC0–23h arány 1, 1,25, illetőleg 1,6 volt. Egy külön vizsgálatban, májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B és C stádium), a PAA és PAGN átlagos értékeinek aránya az összes olyan betegnél, akik naponta kétszer 6 ml és 9 ml adagot kaptak, 0,96–1,28 között voltak, és a naponta kétszer 9 ml-t kapó betegeknél 1,18–3,19 között voltak.
Az in vitro vizsgálatokban a lipázok fajlagos aktivitását a glicerin-fenilbutirát esetében a következő csökkenő sorrendben figyelték meg: hasnyálmirigy-triglicerid-lipáz, karboxil-észter-lipáz és hasnyálmirigylipáz-szerű protein 2. Továbbá a glicerin-fenilbutirátot az eszterázok in vitro hidrolizálták a humán plazmában. Ezekben az in vitro vizsgálatokban a glicerin-fenilbutirát teljes eltűnése nem idézett elő moláris ekvivalens mennyiségű PBA-t, ami mono- vagy biészter metabolitok képződését valószínűsíti. A mono- vagy biészterek képződését azonban emberben még nem vizsgálták.
Elimináció
A beadott PBA PAGN-ként kiválasztott átlagos (SD) százaléka egyensúlyi állapotban körülbelül 68,9% (17,2) volt a felnőtteknél és 66,4% (23,9) az UCD beteg gyermekeknél. A PAA és a PBA kevésbé jelentős metabolitok voltak a vizeletben, mindegyikük a beadott PBA adag < 1%-a volt.
Speciális betegpopulációk
Májkárosodás
Klinikailag dekompenzált májcirrózisban és hepaticus encephalopathiában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban (Child-Pugh B és C stádium), a PAA átlagos Cmax-ja 144 µg/ml volt (intervallum: 14-358 mcg/ml) 6 ml glicerin-fenilbutirát naponta kétszer történő napi adagolása után, miközben a PAA Cmax-ja 292 mcg/ml volt (intervallum: 57–655 mcg/ml) 9 ml glicerin-fenilbutirát naponta kétszer történő napi adagolása után. A PAA/PAGN átlagos értékeinek aránya naponta kétszer 6 ml adagot kapó összes betegnél 0,96 - 1,28 között van, és naponta kétszer 9 ml-es adagot kapó betegeknél 1,18-
-3,19 között van. Többszori adagolás után a 200 mcg/l-nél nagyobb PAA koncentráció esetében a PAA és PAGN plazmakoncentrációinak aránya 2,5-nél nagyobb volt.
Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a PAA-ból a PAGN-re történő átalakulás károsodott lehet a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a 2,5 feletti plazma PAA/PAGN arány esetén a betegek az emelkedett PAA-szint kockázatának vannak kitéve.
Vesekárosodás
A glicerin-fenilbutirát farmakokinetikáját nem vizsgálták a beszűkült veseműködésű betegeknél, köztük azoknál sem, akik végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvednek, vagy akik hemodialízisre szorulnak.
Nem
Egészséges felnőtt önkénteseknél minden metabolit esetén megfigyelték a nem hatását, egy adott dózisszint mellett a nőknél általában minden metabolit esetében nagyobb volt a plazmakoncentráció, mint a férfiaknál. Az egészséges női önkénteseknél a PAA átlagos Cmax-a sorrendben 51%-kal és 120%-kal nagyobb volt a napi háromszor 4 ml és 6 ml 3 napig történő adagolása után, mint a férfi önkénteseknél. A PAA dózisnormalizált átlagos AUC0–23h-ja 108%-kal volt nagyobb a nőknél, mint a férfiaknál. Az UCD betegeknél azonban az adagolást egyénileg kell megállapítani a beteg specifikus anyagcsere-szükségletei és a reziduális enzimkapacitása alapján, nemtől függetlenül.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai modellezés és az adagolás szimulációi arra engednek következtetni, hogy a testfelszín a PAA-clearance variabilitását megmagyarázó legszignifikánsabb kovariáns. A PAA-clearance 7,1 l/óra, 10,9 l/óra, 16,4 l/óra, illetőleg 24,4 l/óra volt azoknál az UCD betegeknél, akiknek életkora ≤ 2, 3–5, 6–11, és 12–17 év. A PAA-clearance 16, 2 hónaposnál fiatalabb, UCD-ben szenvedő betegnél 3,8 l/óra volt. A legtöbb, 12 hónapig RAVICTI-t kapó, 2 hónaposnál idősebb, de
2 évesnél fiatalabb 7 gyermeknél a PAA, PBA és PAGN koncentrációk nem nőttek a kezelési időszakban, és a teljes átlagos PAA, PBA és PAGN koncentrációk ezeknél a betegeknél hasonlóak voltak az idősebb gyermekek csoportjában megfigyelt értékekhez.
Az átlagos maximális PAA/PAGN arány UCD-ben szenvedő, 2 hónaposnál fiatalabb betegeknél magasabb volt (átlag: 1,65; tartomány: 0,14-7,07) mint a 2 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegeknél (átlag: 0,59; tartomány: 0,17-1,21). A 2 hónaposnál fiatalabb vizsgálati alanyoknál PAA toxicitás nem volt megfigyelhető.
Gyógyszerészeti jellemzők - RAVICTI 1,1 G/ML
2 év.
A palack felnyitását követően a gyógyszert 14 napon belül fel kell használni, és a palackot el kell dobni, még akkor is, ha nem ürült ki.
Átlátszó, III. típusú, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal és integrált fecskendőbetéttel ellátott palack.
Minden palack 25 ml folyadékot tartalmaz. Kiszerelés: dobozonként 1 palack.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Az előírt adagolási mennyiségnek megfelelően a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a palackban található fecskendőbetéttel kompatibilis, megfelelő méretű, CE-jelöléssel ellátott szájfecskendők gyógyszertárban szerezhetők be.
Naponta egyetlen szájfecskendőt kell használni. A napi adagok beadása között ne öblítse le a szájfecskendőt, mivel a bejutó víz lebontja a glicerin-fenilbutirátot. A nap utolsó adagjának bevétele után a szájfecskendőt el kell dobni.
Kimutatták a glicerin-fenilbutirát kémiai kompatibilitását az orvosi szilikonból készült nazogasztrikus szondával, nazojejunális szondával vagy gasztrosztómával. Az nazogasztrikus szondával vagy gasztrosztómával beadott teljes adag visszanyerési arányát értékelő in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a visszanyert adag aránya > 99% volt a > 1 ml-es adagoknál és körülbelül 70% a 0,5 ml-es adag esetében. Ennélfogva a nazogasztrikus szonda, nazojejunális szonda vagy gasztrosztóma használata csak olyan adagok beadására javallott, amelyek > 1 ml. Ha 0,5 ml-es vagy annál kisebb adagot kell beadni orrszondával, nasojejunalis szondával vagy gasztrosztómával, az adagolásnál monitorozni kell a gyógyszer kis visszanyerési arányát.