RAZAGILIN-Q PHARMA 1 MG TABLETTA

A Razagilin-Q Pharma idiopátiás Parkinson‑kór (PK) kezelésére javallott felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi („end-of-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

Adagolás

A razagilint ajánlott adagja naponta egyszer 1mg (egy tabletta Razagilin-Q Pharma), levodopával együtt vagy anélkül bevéve.

Idősek

Nem szükséges dózis módosítása idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A razagilin alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3pont). A razagilin alkalmazása mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe májkárosodás súlyosbodik. és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4pont és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Gyermekek és serdülők

A Razagilin-Q Pharma biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Razagilin-Q Pharma-nak gyermekek esetén Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Razagilin-Q Pharma bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5pont). Legalább 14napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között.

Súlyos májkárosodás.

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel

Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5pont). Legalább 5hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között. Legalább 14napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között.

Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy sympathomimeticumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

A razagilin és a levodopa együttes alkalmazása

Mivel a razagilin potenciálja a levodopa hatásait, a levodopa mellékhatásai felerősödhetnek, és a már fennálló dyskinesia súlyosbodhat. A levodopa adagjának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető.

Beszámoltak hypotensiv hatások előfordulásáról a razagilint levodopával egyidejűleg szedő betegeknél. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyeztetik a hypotensio mellékhatásai.

Dopaminerg hatások

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a

gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont).

Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k)

ICD-k fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD‑k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeres monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást.

Melanoma

Egy retrospektív kohorsz vizsgálat a melanoma emelkedett kockázatának lehetőségére utalt a razagilin alkalmazásával összefüggésben, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a razagilin expozíciója hosszabb ideig tartott és/vagy a razagilin kumulatív dózisa magasabb volt. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Ezért azt kell javasolni a betegeknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha új vagy változékony bőrelváltozást azonosítanak.

Májkárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe májkárosodás súlyosbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2pont).

MAO-inhibitorok

A razagilin alkalmazása ellenjavallt más MAO-inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket), mivel fennáll a nem szelektív MAO‑gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3pont).

Petidin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO‑inhibitorok – beleértve más, szelektív MAO‑B inhibitort is – egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Sympathomimeticumok

MAO‑gátlók sympathomimeticumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO‑gátló aktivitása miatt nem javasolt a razagilin és a sympathomimeticumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása (lásd 4.4pont).

Dextrometorfán

A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO‑inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt a razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4pont).

SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklusos antidepresszánsok

A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4pont).

A razagilin és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k)/szelektív szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI‑k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8pontot.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI‑k, SNRI‑k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO‑inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért a razagilin MAO‑gátló aktivitását figyelembe véve az antidepresszánsok kellő óvatossággal alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények

Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P4501A2 (CYP1A2).

CYP1A2-inhibitorok

A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%‑kal növelte a razagilin AUC‑jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, és ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni.

CYP1A2-indukálók

A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a razagilin plazmaszintje.

Egyéb citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1mikrogramm/ml koncentrációban (ami 160‑szorosa a Parkinson‑kórban szenvedő betegekben – 1mg razagilin ismételt adását követően – kialakuló átlagos Cmax~5,9‑8,5ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont).

Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére.

A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%‑kal növelte a razagilin orális clearance‑ét.

Tiramin/razagilin kölcsönhatás

Öt, egészséges önkénteseken és Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett tiramin provokációs vizsgálat (melynek során 464beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként 6hónapig tiramin megszorítás nélkül napi 0,5 vagy 1mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek), és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

Terhesség

A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A razagilin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Elővigyázatossággal kell eljárni, ha a razagilint szoptató anyáknak adják.

Termékenység

A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárművet is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket.

Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem.

Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben.

Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban.

A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:

fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén; dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa-terápia melletti adjuváns kezelés esetén; mozgásszervi fájdalom, úgymint hátfájás és nyaki

fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén. Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Monoterápia

Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek az 1mg/nap dózisú razagilinnel kezelt betegeknél.

Adjuváns kezelés

Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi 1mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotensio

Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotensiót a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. Klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotensio leggyakrabban a razagilin-kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken.

Hypertonia

A razagilin szelektíven gátolja a MAO-B-t, és a javallatban szereplő adagolásban (1 mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-karon egyetlen betegnél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegek esetében. A forgalombahozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben.

Impulzuskontroll-zavarok

Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok,

obszesszív-kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem helyénvaló szexuális viselkedés. A jelentett ICD-esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleep onset, SOS) epizódok

A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél

fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen

elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be.

Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél jelentették napi tevékenység közbeni elalvás eseteit. Noha a betegek nagy része beszámolt aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előttig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentettek.

Hallucinációk

A Parkinson‑kórhoz hallucinációs és konfúziós tünetek társulnak. Ezek a tünetek a forgalmazás során nyert tapasztalatok során is megfigyelhetők voltak a razagilinnel kezelt Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.

Szerotoninszindróma

A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együttadása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50mg/nap, trazodon ≤ 100mg/nap, citalopram ≤ 20mg/nap, szertralin ≤ 100mg/nap és paroxetin ≤ 30mg/nap (lásd 4.5 pont).

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotoninszindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek.

Melanoma malignum

Placebo kontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt az 1 mg razagilint a levodopa-terápia kiegészítéseként kapó betegek csoportjában, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

A razagilin 3mg‑100mg dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a dysphoria, hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO‑A- és MAO‑B‑gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nemszelektív MAO‑inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.