REFIXIA 2000 NE POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04. Hatásmechanizmus

A Refixia egy tisztított rekombináns humán IX-es faktor (rFIX) a fehérjéhez konjugált 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG). A Refixia átlagos molekulatömege körülbelül 98 kDa, önmagában a fehérjerész molekulatömege pedig 56 kDa. A Refixia aktiválódásakor az aktivációs peptid a 40 kDa-os polietilén-glikol résszel együtt lehasítódik, hátrahagyva a natív aktivált IX-es faktor molekulát.

A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein. K-vitamin függő véralvadási faktor, amely a májban szintetizálódik. A IX-es faktort a XIa faktor illetve a VII-es faktor és a szöveti faktor komplexe aktiválja. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az

aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A B típusú hemofília a IX-es faktor alacsony szintje miatt kialakuló, nemhez kötött, öröklődő véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következtében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a IX-es faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is.

Klinikai hatásosság

A klinikai vizsgálati program egy I. fázisú vizsgálatot és öt III. fázisú, több vizsgálóhelyen végzett, nem kontrollos vizsgálatot tartalmazott. Mindegyik beteg súlyos (a IX-es faktor aktivitása < 1%) vagy közepesen súlyos (a IX-es faktor aktivitása ≤ 2%) B típusú hemofíliában szenvedett.

Megjegyzendő, hogy a különböző faktorkoncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott éves vérzési gyakoriság (ABR – Annual Bleeding Rate) értékek nem hasonlíthatóak össze.

Megelőzés

Az összes korosztályt felölelően százegy korábban már kezelt és még nem kezelt beteget kezeltek 40 NE/ttkg heti profilaktikus dózissal, akik közül 40 betegnek (40%) nem volt vérzéses epizódja (részleteket lásd alább).

Pivotális vizsgálat

A pivotális vizsgálatban 74 serdülő (13–17 éves), illetve felnőtt (18–65 éves), korábban már kezelt beteg (PTP) vett részt. A vizsgálatban volt egy nyílt kar, ahol körülbelül 28 hétig szükség szerinti kezelést alkalmaztak, és volt két profilaktikus kezelést alkalmazó kar, amelyekben egyszeresen vak randomizálás után, körülbelül 52 héten át, vagy heti egyszeri 10 NE/ttkg, vagy heti egyszeri

40 NE/ttkg dózist kaptak a betegek. A 10 NE/ttkg és a 40 NE/ttkg dózisú kezeléseket összehasonlítva az egy évre vetített vérzési gyakoriságot a 40 NE/ttkg kezelési karban 49%-kal alacsonyabbnak találták, mint a 10 NE/ttkg-os kar vérzési gyakoriságát (p<0,05; 95%-os CI: 5%, 73%)

A medián IQR (interkvartilis tartomány) teljes ABR – a heti egyszeri 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal

kezelt (13–65 éves) betegek esetében 1,04 (0,00; 4,01) volt; a traumás ABR 0,00 (0,00; 2,05), az

ízületi ABR 0,97 (0,00; 2,07) és a spontán ABR 0,00 (0,00; 0,99) volt.

Ebben a serdülő és felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a 40 NE/ttkg dózisú profilaktikus kezelési kar 29 betege közül 16 betegnél 70 áttöréses vérzéses epizód fordult elő. Az áttöréses vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya 97,1% volt (67 eset a kiértékelt 69 vérzésből). A 70 vérzéses epizód közül összesen 69 epizódot (98,6%) kezeltek egyetlen injekcióval. Enyhe vagy közepes vérzések esetén a vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték.

A kezelt 29 felnőtt és serdülő beteg közül 13 beteget (20 célízület) kezeltek egy évig, heti egyszeri,

40 NE/ttkg profilaktikus dózissal. Ezen 20 ízület közül tizennyolc ízületet (90%) a vizsgálat végén már nem minősítettek célízületnek.

Szükség esetén történő kezelés

A pivotális vizsgálatban volt egy nem randomizált kar, amelyben 15 beteg kapott szükség szerinti kezelést 40 NE/ttkg dózisban enyhe és közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózisban a súlyos vérzések esetén. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) 95% volt; a vérzések 98%-át egy vagy két injekcióval kezelték.

Gyermekek és serdülők

Korábban már kezelt betegek (PTP)

A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A gyermekgyógyászati, korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálat fő fázisába 25, a kiinduláskor 0–12 éves beteget vontak be, akik rutinszerű profilaxisként 40 NE/ttkg Refixia injekciót alkalmaztak hetente egyszer, 52 héten át. A betegeket két korcsoportba sorolták; 12 beteg 0–6 éves,

13 beteg pedig 7–12 éves volt a beleegyező nyilatkozat aláírásakor. Huszonkét beteg folytatta a klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a kezelést, és közülük 12 rendelkezett legfeljebb 8 éves rutinszerű profilaktikus kezelési múlttal. A ≤ 12 éves betegek fő hatásossági eredményeinek összefoglalása, a randomizáció idejének megfelelő életkoruk szerint csoportosítva a 4. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint.

1. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban már kezelt (PTP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból – fő és kiterjesztési fázis

   	Fő fázis		Kiterjesztési fázis
   A beteg életkora	≤ 6 évN=12	7–12 évN=13	≤ 6 évN=11	7–12 évN=11
   Átlagos kezelésiidőtartam (év)	1,05	1,27	7,71	6,85
   Teljes ABR
   Poisson-modell alapján a becsültátlag (95%-os CI)	0,87 (0,38; 2,01)	1,88 (1,14; 3,09)	0,62 (0,30; 1,32)	0,78 (0,34; 1,80)
   Medián (IQR)	0,00 (0,00; 3,00)	2,00 (0,00; 6,51)	0,31 (0,00; 1,40)	0,40 (0,14; 1,55)

   A klinikai vizsgálat hosszú időtartama miatt számos beteg korcsoportot váltott, 10 olyan beteg, aki a kiinduláskor a ≤ 6 éves korcsoportba lett besorolva, a 7–12 éves korcsoport adataihoz is hozzájárult a saját adataival. A 7–12 éves korcsoportból 10 beteg átkerült a 13–17 éves korcsoportba. Ezek közül 3 beteg innen is továbbkerült ≥ 18 éves korcsoportba. Figyelembe véve az aktuális életkort és összesítve a fő- és a kiterjesztési fázist, a teljes medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a ≤ 6 éves betegeknél 0,55/1,02 (95%-os CI: 0,68; 1,54) volt, és 0,52/0,92 (95%-os CI: 0,47; 1,78) volt a 7–

   12 éves betegeknél. A ≤ 6 éves betegeknél és a 7–12 éves betegeknél a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán vérzésekre 0,00/0,20 (95%-os CI: 0,09; 0,47) és 0,00/0,22 (95%-os CI: 0,05; 0,92) volt, míg a traumás vérzésekre 0,53/0,82 (95%-os CI: 0,55; 1,23) és 0,33/0,64 (95%-os CI: 0,31; 1,31) volt. Az eredményes kezelésként definiált, kiváló vagy jó választ kaptak a ≤ 6 éves betegeknél és a 7–12 éves betegeknél a profilaxis során bekövetkezett vérzéses epizódok 88,6%-ában és

   92,0%-ában. A 25 betegből négynél (16%) egyáltalán nem jelentkezett vérzés a klinikai vizsgálat alatt. A megelőzésre alkalmazott átlagos éves gyógyszerfelhasználás 2209,3 (SD: 79,3) NE/ttkg volt a

   ≤ 6 éves betegeknél és 2324,9 (SD: 83,5) NE/ttkg volt a 7–12 éves betegeknél. A kiinduláskor két betegnek volt célízülete, amik a fő fázis alatt megoldódtak. Egyik betegnél sem alakult ki új célízület a klinikai vizsgálat alatt.

   Korábban még nem kezelt betegek (PUP)

   A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, multicentrikus, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Az 54 ( ≤ 6 éves) kezelt beteg közül 47 (87%) fejezte be a klinikai vizsgálat fő fázisát és 42 (77,8%) beteg fejezte be a kiterjesztési fázist. A fő hatásossági eredmények összefoglalása az

2. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint.

1. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban még nem kezelt (PUP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból – fő és kiterjesztési fázis

   	Fő fázis N=51	Kiterjesztési fázis N=46
   Átlagos kezelési időtartam (év)	0,78	3,34
   Teljes ABR
   Poisson-modell alapján a becsült átlag (95%-os CI)	0,78 (0,33; 1,82)	0,69 (0,41; 1,15)
   Medián (IQR)	0,00 (0,00; 1,02)	0,20 (0,00; 0,71)

   A spontán, a traumás és az ízületi vérzéses epizódokra vonatkozó teljes medián éves ABR 0,00 volt a fő fázisban és 0,20 a kiterjesztési fázisban. A klinikai vizsgálat fő- és kiterjesztési fázisára a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR 0,33/0,71 (95%-os CI: 0,41; 1,22) volt megelőzésként alkalmazva korábban még nem kezelt betegeknél. A Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán és a traumás vérzésekre a klinikai vizsgálat ideje alatt 0,13 (95%-os CI: 0,05; 0,37) és 0,56 (95%-os CI: 0,32; 0,98) volt (a medián ABR mindkettő esetében 0 volt). A korábban még nem kezelt betegek (PUP) 47,8%-ánál egyáltalán nem jeletkezett vérzési esemény. A gyermekgyógyászati betegek egyikénél sem fejlődött ki célízület a klinikai vizsgálat alatt. 200 vérzésből 194-et (97,0%) sikeresen kezeltek, kiváló vagy jó eredményt értek el, és 182 (91,0%) kezelése egyszeri injekcióbeadással történt. A 194 sikeresen kezelt vérzés 92,8%-ánál a sikeres kezeléshez csak egy Refixia injekció beadására volt szükség.

   Teljes vérzéscsillapítási hatásosság

   A vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték enyhe vagy közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózist adtak súlyos vérzésekre; és egyetlen vérzést minősítettek súlyosnak. A vérzéscsillapítás hatásosságának átfogó értékelését otthoni kezelés esetén a beteg vagy a gondviselő, egészségügyi szakember felügyelete alatt zajló kezelés esetén pedig a vizsgálóorvos végezte egy

   4 pontos skála segítségével: kiváló, jó, közepes vagy gyenge.

   A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) korábban már kezelt betegeknél (PTP) 91,6% volt (704-ből 645 eset). A 105 beteg közül 85 betegnél (80,9%) megfigyelt 704 kezelt vérzésből 608 vérzést (86,4%) 1 injekcióval, és 72 vérzést (10,2%)

   2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen.

   A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya és a szükséges dózisok függetlenek voltak a vérzés helyétől. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya attól sem függött, hogy a vérzés traumás vagy spontán eredetű volt-e.

   Műtét

   Öt vizsgálatban (melyek közül az egyik vizsgálat kifejezetten a műtétekre irányult) összesen 20 nagyműtét és 105 kisebb műtét fordult elő. A Refixia műtét alatti vérzéscsillapító hatását 100%-os eredményességi aránnyal igazolták a vizsgálatokban szereplő 20 nagyműtét során. Az összes kiértékelt kisebb műtét sikeres volt.

   Egy vizsgálatban, amely kifejezetten a sebészeti alkalmazást értékelte, a hatásossági elemzésben 13 nagyműtét volt 13 korábban már kezelt felnőtt, illetve serdülő beteggel. Az eljárások között 9 ortopédiai, 1 emésztőrendszeri és 3 szájüregi műtét szerepelt. A betegek a műtét napján, még a

   beavatkozás előtt kaptak egy 80 NE/ttkg dózisú injekciót, majd a műtét utáni időszakban 40 NE/ttkg dózisú injekciókat kaptak. A beavatkozás előtt adott 80 NE/ttkg dózisú Refixia injekció hatásos volt, és egyetlen betegnek sem kellett további dózist beadni a műtét napján. A műtét utáni időszakban az

   1-6. nap között beadott további 40 NE/ttkg dózisok számának mediánértéke 2,0 volt, míg a 7–13. nap között a mediánérték 1,5 volt. Az átlagos teljes Refixia felhasználás a műtét alatt és után 241 NE/ttkg volt (tartomány: 81–460 NE/ttkg).

A Refixia injekciónak hosszabb a felezési ideje, mint a módosítatlan IX-es faktornak. A Refixia összes farmakokinetikai vizsgálatát korábban már kezelt B típusú hemofíliában szenvedő (IX-es faktor ≤2%), betegek körében végezték. A plazmaminták elemzését egyfázisú alvadási teszttel végezték.

A 6. táblázatban szerepelnek az egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paraméterek serdülők és felnőttek esetén.

* A IX-es faktor minimális szintje: a következő heti dózis beadása előtt (5–10 nappal az előző dózis beadása után) mért IX-es faktor aktivitás egyensúlyi állapotban.

A farmakokinetikát 16 felnőtt és serdülőkorú betegnél vizsgálták, akik közül 6 betegnek volt normális testtömege (BMI: 18,5–24,9 kg/m²) 10 beteg pedig túlsúlyos volt (BMI: 25–29,9 kg/m²). Nem volt látható különbség a farmakokinetikai profilban a normál testtömegű és a túlsúlyos betegek között.

A korábban már kezelt (PTP) és korábban még nem kezelt (PUP) gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyensúlyi állapotban a XI-es faktor átlagos minimális szintjei az enyhe fokú hemofíliának megfelelő (azaz a 0,05–0,4 NE/ml) tartományban voltak, az életkortól függetlenül.

Por

nátrium-klorid hisztidin szacharóz (E 473)

poliszorbát 80 (E 433)

mannit (E 421)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E 524)

sósav (a pH beállításához) (E 507) Oldószer

hisztidin injekcióhoz való víz

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E 524)

sósav (a pH beállításához) (E 507)

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, és a mellékelt hisztidin oldószeren kívül más infúziós oldatban nem szabad feloldani.

Bontatlan készítmény

30 hónap. A felhasználhatósági időtartamon belül egy egyszeri 1 évet nem meghaladó időtartamig lehet a Refixia készítményt legfeljebb 30 °C-on tárolni. Ha a készítményt egyszer már kivették a hűtőszekrényből, tilos azt hűtőszekrénybe újra visszatenni! Kérjük, jegyezze fel a szobahőmérsékleten tárolás kezdetét a készítmény dobozára.

Feloldás után

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C-on) történő tárolás esetén 24 órán át, valamint fénytől védve, szobahőmérsékleten (≤ 30 °C) történő tárolás esetén 4 órán át bizonyított.

Mikrobiológiai szempontból a feloldott készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel rögtön, akkor a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és a tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és rendszerint ez az időtartam szobahőmérsékleten (≤ 30 °C) történő tároláskor nem ajánlott, hogy több legyen, mint 4 óra vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) való tároláskor 24 óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A feloldott gyógyszer az injekciós üvegben tartandó.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozában tárolandó.

A gyógyszer szobahőmérsékleten történő tárolására és feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Egy doboz tartalma:

• 1 db, port tartalmazó (I-es típusú) injekciós üveg klórbutil gumidugóval

• 1 db steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz

• 1 db, 4 ml hisztidin oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, polipropilén ujjtámasszal, brómbutil gumidugattyúval és lepattintható fedéllel, ami alatt (brómbutil) gumidugó található

• 1 db (polipropilén) dugattyúszár.

  1 db-os kiszerelés.

A por fecskendőben lévő oldószerrel való feloldása után a Refixia injekciót intravénásan kell beadni. Feloldás után az oldat tiszta és színtelen, illetve enyhén sárga folyadék, és részecskék nem láthatók benne. Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy a feloldott gyógyszer nem tartalmaz-e részecskéket és nem színeződött-e el. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy csapadék van benne. A feloldott gyógyszer az injekciós üvegben tartandó.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban.

A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni, de az nem haladhatja meg a 4 ml/perc sebességet.

Szükség lesz továbbá egy infúziós szerelékre (csővezetékre és szárnyas tűre), steril alkoholos törlőkre, gézpárnákra és tapaszokra is. Ezeket az eszközöket a Refixia csomag nem tartalmazza.

Mindig aszeptikus körülmények között kell eljárni. Megsemmisítés

Az injekció beadása után biztonságos módon dobja ki a fecskendőt az infúziós szerelékkel, és az

injekciós üveget az injekciósüveg-adapterrel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.