REKAMBYS 600 MG RETARD SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - REKAMBYS 600 MG
A REKAMBYS – kabotegravir-injekcióval kombinálva – az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus- (HIV-1) fertőzés kezelésére javallott olyan, stabil antiretrovirális kezelési rend szerint kezelt, virológiailag szuppresszált (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) felnőtteknél és serdülőknél (legalább
12 évesek, és legalább 35 kg testtömegűek), akiknél a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló (NNRTI) és az integrázgátló (INI) gyógyszercsoportba tartozó szerekkel szemben sem a jelenben, sem a múltban nem igazoltak virális rezisztenciát, és korábban sem fordult elő virológiailag sikertelen kezelés ezeknek a szereknek az alkalmazásakor (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell elrendelnie. Minden injekciót egészségügyi szakembernek kell beadnia.
A REKAMBYS-kezelés elkezdése előtt az egészségügyi szakembernek körültekintően ki kell választania azokat a betegeket, akik beleegyeznek az előírt injekciós kezelési rendbe, és ki kell hangsúlyozniuk a tervezett adagolási viziteken való pontos megjelenés fontosságát, hogy a virális szuppresszió fenntartható legyen, és csökkentsék a virális rebound kockázatát, valamint a kihagyott dózisok miatti rezisztencia potenciális kialakulását.
A kabotegravir-injekcióval kombinált REKAMBYS-kezelés abbahagyása után alapvető fontosságú, hogy legkésőbb egy hónappal az utolsó havonként adott injekció, vagy két hónappal az utolsó, kéthavonként adott injekció után bevezetésre kerüljön egy alternatív, teljes mértékben szuppresszív, antiretrovirális kezelési rend (lásd 4.4 pont).
A kabotegravir-injekció javasolt adagolását olvassa el annak alkalmazási előírásában. Adagolás
A REKAMBYS (rilpivirin-injekció) elkezdhető oralis bevezető kezeléssel vagy enélkül is (közvetlenül injekcióval).
A kezelőorvos és a beteg dönthet úgy, hogy a rilpivirinnel szembeni tolerabilitás felmérése céljából oralis bevezető kezelésként rilpivirin-tablettát alkalmaznak a rilpivirin-injekciók elkezdése előtt, (lásd 1. táblázat), vagy dönthetnek úgy is, hogy közvetlenül a rilpivirin-injekciót kezdik el (a havonkénti adagolási javaslatokat lásd a 2. táblázatban, a kéthavonkénti adagolási javaslatokat pedig a
-
táblázatban).
Felnőttek és serdülők (legalább 12 évesek, és legalább 35 kg testtömegűek)
Oralis bevezető kezelés
Amikor a rilpivirin-tablettát a kabotegravir-tablettával együtt szájon át alkalmazzák oralis bevezető kezelésként a rilpivirinnel és a kabotegravirrel szembeni tolerabilitás felmérése érdekében, a tablettákat a REKAMBYS-kezelés elkezdése előtt megközelítőleg 1 hónapig (legalább 28 napig) kell szedni. Naponta egyszer egy 25 mg-os rilpivirin-tablettát kell étkezés közben bevenni egy 30 mg-os kabotegravir-tablettával együtt (lásd 1. táblázat).
-
táblázat Az oralis bevezető kezelés adagolási rendje
Oralis bevezető kezelés Gyógyszer Egy hónapig (legalább 28 napig), amit a kezdő injekció követa Rilpivirin naponta egyszer 25 mg, étkezés közben Kabotegravir naponta egyszer 30 mg a lásd a 2. táblázatban a havonkénti injekciós adagolási rendet és a 3. táblázatban a kéthavonkénti injekciós adagolási rendet.
Havonkénti adagolás
Kezdő injekció (900 mg, ami 3 ml-nek felel meg)
Az aktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy a szájon át adott bevezető kezelés utolsó napján a rilpivirin injekció javasolt kezdő dózisa egyetlen 900 mg-os intramuscularis injekció.
Fenntartó injekció (600 mg, ami 2 ml-nek felel meg)
A kezdő injekció után a rilpivirin-injekció javasolt fenntartó dózisa havonta egyetlen 600 mg-os intramuscularis injekció. A betegnek az injekciót a havonkénti injekció tervezett beadása előtt vagy után legfeljebb 7 nappal be lehet adni.
-
táblázat A havonkénti intramuscularis injekció javasolt adagolási rendje
Gyógyszer Kezdő injekció Fenntartó injekciók Alkalmazza a kezdő injekciót az aktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy az oralis bevezető kezelés (havolt ilyen) utolsó napján A kezdő injekció után egy hónappal, és azt követően havonta Rilpivirin 900 mg 600 mg Kabotegravir 600 mg 400 mg Kéthavonkénti adagolás
Kezdő injekciók – 1 hónap különbséggel (900 mg, ami 3 ml-nek felel meg)
Az aktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy a szájon át adott bevezető kezelés utolsó napján a rilpivirin-injekció javasolt kezdő dózisa egyetlen 900 mg-os intramuscularis injekció.
Egy hónappal később egy második 900 mg-os intramuscularis injekciót kell beadni. A betegnek a második, 900 mg-os injekció a tervezett beadási dátum előtt vagy után legfeljebb 7 nappal beadható.
Fenntartó injekciók – 2 hónap különbséggel (900 mg-os, ami 3 ml-nek felel meg)
A kezdő injekciók után a rilpivirin-injekció javasolt fenntartó dózisa egy egyszeri, 900 mg-os intramuscularis injekció, kéthavonta beadva. A betegnek az injekció a kéthavonkénti injekció tervezett beadása előtt vagy után legfeljebb 7 nappal beadható.
-
táblázat A kéthavonkénti intramuscularis injekció javasolt adagolási rendje
Gyógyszer Kezdő injekció Fenntartó injekciók Alkalmazza a kezdő injekciót az aktuális retrovírus-ellenes kezelés vagy az oralis bevezető kezelés (ha volt ilyen) utolsó napján. Egy hónappal később egy második kezdő injekciótkell beadni. Az utolsó kezdő injekció után két hónappal, és azt követően kéthavonta Rilpivirin 900 mg 900 mg Kabotegravir 600 mg 600 mg Adagolási javaslatok a havonkénti injekcióról a kéthavonkénti injekcióra történő átállításkor
A havonkénti fenntartó injekciós adagolási rendről a kéthavonkénti injekciós adagolási rendre átállítandó betegek egy egyszeri 900 mg-os REKAMBYS intramuscularis injekciót kell kapjanak egy hónappal az utolsó, 600 mg-os REKAMBYS-injekció fenntartó dózisa után, majd ezt követően
900 mg-ot kéthavonta.
Adagolási javaslatok a kéthavonkénti injekcióról a havonkénti injekcióra történő átállításkor A kéthavonkénti fenntartó injekciós adagolási rendről a havonkénti injekciós adagolási rendre átállítandó betegek egy egyszeri 600 mg-os (2 ml) REKAMBYS intramuscularis injekciót kell
kapjanak két hónappal az utolsó, 900 mg-os REKAMBYS-injekció fenntartó dózisa után, majd ezt követően 600 mg-ot (2 ml) havonta.
Kihagyott dózisok
Azokat a betegeket, akiknél kimarad egy injekciós vizit, klinikai szempontból újra kell értékelni annak eldöntésére, hogy a kezelés folytatható-e. A kihagyott injekció utáni adagolási javaslatokat lásd a 4. és az 5. táblázatban.
Kihagyott havonkénti injekció (szájon át történő adagolás, legfeljebb kettő, egymást követő, havonkénti injekció helyettesítésére)
Ha egy beteg úgy tervezi, hogy a következő injekciót a tervezett injekció beadásához képest több mint 7 nappal később fogja beadatni, akkor szájon át adott, napi kezelés (egy rilpivirin-tabletta [25 mg] és egy kabotegravir-tabletta [30 mg]) alkalmazható legfeljebb kettő, egymást követő, havonkénti injekciós vizit helyettesítésére. Más, teljes mértékben szuppresszív retrovírus-ellenes kezeléssel (antiretroviral therapy – ART) végzett (főként integrázgátló- [integrase inhibitor – INI] alapú) oralis áthidaló (bridging) kezelésről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, lásd 5.1 pont.
A szájon át adott kezelés első dózisát egy hónappal (±7 nap) a REKAMBYS és a kabotegravir utolsó injekciós dózisa után kell bevenni. Az injekciós adagolást azon a napon kell újra elkezdeni, amikor a szájon át történő adagolás befejeződik, amint azt a 4. táblázat javasolja.
Abban az esetben, ha több mint két hónapot kell lefedni, azaz több mint két, havonkénti injekció marad ki, akkor a REKAMBYS utolsó injekciója után egy hónappal (±7 nap) egy alternatív, oralis kezelési rendet kell elkezdeni.
-
táblázat: A REKAMBYS adagolási javaslata a kihagyott injekciók után vagy oralis kezelés után, a havonkénti injekciót kapó betegeknél
Az utolsó injekció ótaeltelt idő Javaslat ≤ 2 hónap: Amilyen hamar csak lehetséges, folytassa a havonkénti 600 mg-osinjekciós renddel. > 2 hónap: A betegnél kezdje újra a 900 mg-os dózist, majd folytassa a havonkénti600 mg-os injekciós renddel. A kéthavonkénti injekció kihagyása (szájon át történő adagolás egyetlen, kéthavonkénti injekció helyettesítésére)
Ha egy beteg úgy tervezi, hogy a következő injekciót a tervezett injekció beadásához képest több mint 7 nappal később fogja beadatni, akkor szájon át adott, napi kezelés (egy rilpivirin-tabletta [25 mg] és egy kabotegravir-tabletta [30 mg]) alkalmazható egyetlen, „kéthavonkénti” injekciós vizit helyettesítésére. Más, teljes mértékben szuppresszív ART-vel végzett (főként INI-alapú) oralis áthidaló kezelésről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, lásd 5.1 pont.
Az oralis kezelés első dózisát megközelítőleg két hónappal (±7 nap) a REKAMBYS és a kabotegravir utolsó injekciós dózisa után kell bevenni. Az injekciós adagolást azon a napon kell újra kezdeni, amikor a szájon át történő adagolás befejeződik, amint azt az 5. táblázat javasolja.
Abban az esetben, ha több mint két hónapot kell lefedni, azaz több mint egy, „kéthavonkénti” injekció marad ki, akkor a REKAMBYS utolsó injekciója után két hónappal (±7 nap) egy alternatív, oralis kezelési rendet kell elkezdeni.
-
táblázat: A REKAMBYS adagolási javaslata a kihagyott injekciók után vagy oralis kezelés után, a kéthavonkénti injekciót kapó betegeknél
Kihagyottinjekciós vizit Az utolsóinjekció óta eltelt idő Javaslat (minden injekció 3 ml) 2. injekció ≤ 2 hónap: Amilyen hamar csak lehetséges, folytassa a 900 mg-osinjekcióval, és folytassa a kéthavonkénti injekciós renddel. > 2 hónap: A betegnél kezdje újra a 900 mg-os dózis adását, amit egyhónappal később egy második, 900 mg-os kezdő injekció kövessen. Ezután a kéthavonkénti injekciós rend követendő. 3. vagy későbbiinjekció ≤ 3 hónap: Amilyen hamar csak lehetséges, folytassa a 900 mg-osinjekcióval, és folytassa a kéthavonkénti injekciós renddel. > 3 hónap: A betegnél kezdje újra a 900 mg-os dózis adását, amit egyhónappal később egy második, 900 mg-os kezdő injekció kövessen. Ezután a kéthavonkénti injekciós rend követendő. Különleges betegcsoportok
Idősek
A REKAMBYS 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Idősebb betegeknél nem szükséges a REKAMBYS dózisát módosítani (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. A súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a REKAMBYS és egy erős CYP3A-inhibitor kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. Azok az alanyok, akiknek a becsült kreatinin-clearance-e
< 50 ml/perc/1,73 m2 volt, nem vettek részt a III. fázisú vizsgálatokban. A dialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, noha ebben a populációban nem várhatók a farmakokinetikai tulajdonságokban mutatkozó különbségek (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium) nem szükséges a dózist módosítani, de a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child–Pugh C stádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a REKAMBYS alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont)
Gyermekek és serdülők
A REKAMBYS biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és 35 kg-nál kisebb testtömegű serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Intramuscularis alkalmazásra.
A REKAMBYS érbe történő véletlen befecskendezésének elkerülése érdekében elővigyázatosság szükséges. A szuszpenziót lassan kell befecskendezni (lásd 4.4 pont).
Beadás előtt a REKAMBYS injekciós üveget szobahőmérsékletűre kell melegíteni.
A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a Betegtájékoztatóban, az „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” részben. A szuszpenziós injekció elkészítésekor ezeket az utasításokat gondosan be kell tartani a szivárgás elkerülése érdekében.
A REKAMBYS-t mindig egy kabotegravir-injekcióval együtt kell beadni. A REKAMBYS és a kabotegravir-injekciót a gluteális terület különböző pontjaira kell beadni, ugyanazon vizit alatt. Az injekciók sorrendje nem fontos.
A REKAMBYS beadásakor az egészségügyi szakembernek figyelembe kell vennie a beteg testtömegindexét (BMI), hogy megbizonyosodhasson arról, hogy a tű hossza elegendő a glutealis izomzat eléréséhez. A csomagolás 1 injekciós tűt tartalmaz (lásd 6.5 pont).
Az injekciós üveget szorosan tartva 10 másodpercig erőteljesen kell rázni. Az injekciós üveget meg kell fordítani, és az újra kialakult szuszpenziót ellenőrizni kell. Homogénnek kell lennie. Ha a szuszpenzió nem homogén, az injekciós üveget újra fel kell rázni. Apró légbuborékok előfordulhatnak.
Az injekciót a ventroglutealis (javasolt) vagy a dorsoglutealis régióba kell beadni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Egyidejű alkalmazása az alábbi gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont):
-
az antikonvulzív hatású karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-
a mycobacterium ellenes rifabutin, rifampicin, rifapentin,
-
a szisztémás glukokortikoid dexametazon, kivéve az egyszeri dózisból álló kezelést,
-
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).
Rezisztencia kialakulásának kockázata a kezelés abbahagyása után
A virális rezisztencia kialakulása kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében alapvető fontosságú, hogy legkésőbb egy hónappal az utolsó, havonként adott rilpivirin-injekció, vagy két
hónappal az utolsó, kéthavonként adott rilpivirin-injekció után bevezetésre kerüljön egy alternatív, teljes mértékben szuppresszív, antiretrovirális kezelési rend.
Virológiai sikertelenség gyanúja esetén egy alternatív kezelési rendet kell alkalmazni, amilyen hamar csak lehet.
A rilpivirin-injekció hosszan tartó hatása
A rilpivirin reziduális koncentrációban tartósan megmaradhat a betegek szisztémás keringésében (egyes betegeknél akár 4 évig is), amit a rilpivirin-kezelés abbahagyásakor figyelembe kell venni (lásd 4.5, 4.6, 4.7, 4.9 pont).
A virológiai sikertelenséggel összefüggő kiindulási tényezők
A kezelési protokoll indítása előtt figyelembe kell venni, hogy a többváltozós elemzések azt mutatják, hogy a következő kiindulási tényezők közül legalább 2 kombinációja együttjárhat a virológiai sikertelenség fokozott kockázatával: archivált rilpivirin-rezisztencia-mutációk, HIV-1 A6/A1 altípus, vagy BMI ≥30 kg/m2. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a virológiai sikertelenség gyakoribb, ha ezeket a betegeket a kéthavonkénti adagolási rend szerint kezelik, összehasonlítva a havonkénti adagolási rend szerinti kezeléssel. Olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtti rezisztenciaelemzések nélkül hiányos vagy bizonytalan a kórtörténet, óvatosság szükséges, ha a BMI
≥30 kg/m2 vagy a HIV-1 A6/A1 altípus van jelen (lásd 5.1 pont). Az injekció utáni reakciók
A véletlen intravénás alkalmazás mellékhatások előfordulását eredményezheti az átmenetileg magas plazmakoncentráció miatt. Klinikai vizsgálatokban, percekkel a rilpivirin injekció beadása után súlyos, injekció utáni reakciókról számoltak be. Ezek között a nemkívánatos események között olyan tünetek találhatók, mint a dyspnoe, bronchospasmus, izgatottság, hasi görcsök, bőrkiütés/urticaria, szédülés, kipirulás, verejtékezés, szájzsibbadás, vérnyomásváltozás és fájdalom (pl. háti és mellkasi). Ezek az események nagyon ritkák voltak, és az injekció után néhány perccel kezdtek megszűnni. A kezelőorvos döntése alapján néhány beteg tüneti kezelést kapott.
A rilpivirin-injekció elkészítése és beadása közben gondosan kövesse „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások”-at (lásd 4.2 pont). Az injekció után rövid ideig (körülbelül 10 percig) a betegeket obszerválni kell. Ha egy betegnél injekció utáni reakció észlelhető, monitorozni és kezelni kell, ahogy az klinikailag indokolt.
Cardiovascularis hatás
A rilpivirint óvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerrel adják egyidejűleg, amelynél ismert a
torsade de pointes kockázata. A szájon át adott rilpivirin szupraterápiás dózisban (naponta egyszer
75 mg és 300 mg) történő alkalmazása az elektrokardiogramon (EKG) a QTc-távolság megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). A szájon át adott rilpivirin javasolt, napi egyszeri 25 mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-távolságra. A rilpivirin-injekciók után kialakuló rilpivirin- plazmakoncentrációk hasonlóak azokhoz az értékekhez, amik ilyen orális rilpivirin-kezelés alatt mérhetők.
HBV/HCV-társfertőzés
A hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeket kizárták a rilpivirinnel végzett vizsgálatokból. A hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél a rilpivirin-kezelést nem javasolt elkezdeni. A szájon át adott rilpivirint kapó, hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegeknél a májenzim-aktivitás emelkedésének előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint azoknál a szájon át adott rilpivirint kapó betegeknél, akiknek nem volt hepatitis B társfertőzése. A hepatitis B-vírussal társfertőzött betegeknél a HIV-fertőzés kezelését illetően az orvosoknak az aktuális terápiás irányelveket kell követniük.
A hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A szájon át adott rilpivirint kapó, hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a májenzim-aktivitás emelkedésének előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint azoknál a szájon át adott rilpivirint kapó betegeknél, akiknek nem volt hepatitis C-társfertőzése. A társfertőzésben szenvedő betegeknél a szájon át és injekcióban adott rilpivirin farmakokinetikai expozíciója hasonló volt a hepatitis C-társfertőzésben nem szenvedő betegeknél észlelthez. A hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a májfunkció monitorozása javasolt.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
A rilpivirint nem szabad más antiretrovirális gyógyszerrel együtt alkalmazni, kivéve a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló kabotegravir-injekciót (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A rilpivirin alkalmazása terhesség ideje alatt nem javasolt, kivéve, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot. A szájon át adott rilpivirin alacsonyabb expozícióját figyelték meg, amikor terhesség alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint szedtek. A szájon át adott rilpivirinnel végzett III. fázisú vizsgálatokban a terhesség alatt észlelthez hasonló, alacsonyabb rilpivirin-expozíció a virológiai sikertelenség emelkedett kockázatával járt, ezért a vírusterhelést szorosan monitorozni kell. Alternatívaként egy másik antiretrovirális kezelési rendre történő átállítás mérlegelhető (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont).
Immunreaktivációs szindróma
A kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első néhány hétben vagy hónapban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentések szerint a megjelenésig eltelt idő nagyon változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Opportunista fertőzések
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a rilpivirin vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV- fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartani olyan orvosoknak, akik a HIV-betegséghez társuló betegségek kezelésében jártasak.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A kabotegravir-injekcióval kombinált rilpivirin komplett kezelési protokollként alkalmazható a HIV-1-fertőzés kezelésére, és nem szabad más antiretrovirális készítményekkel együtt a HIV-1 kezelésére alkalmazni. Ezért az egyéb antiretrovirális gyógyszerekre vonatkozóan gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos információk nem kerülnek ismertetésre.
Gyógyszerkölcsönhatás szempontjából az egyéb retrovírus elleni készítmények alkalmazásának nincs akadálya a rilpivirin-kezelés abbahagyása után.
Szájon át adott bevezető rilpivirin-kezelésnél és kihagyott dózisok szájon át adott rilpivirinnel történő helyettesítésénél olvassa el a szájon át adott rilpivirin-tabletta Alkalmazási előírásában a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó információkat.
A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
A rilpivirint elsősorban a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló készítmények ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy csökken a rilpivirin plazmakoncentrációja, aminek hatására csökkenhet a rilpivirin terápiás hatása.
A rilpivirin és a CYP3A-t gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor azt figyelték meg, hogy nő a rilpivirin plazmakoncentrációja.
Szájon át adott rilpivirin alkalmazásakor a protonpumpa-inhibitorok ellenjavalltak (lásd rilpivirin tabletta Alkalmazási előírása, 4.3 pont).
Gyógyszerek, amiket befolyásol a rilpivirin alkalmazása
A rilpivirinnek valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása a CYP-enzimek által metabolizált gyógyszerek expozíciójára.
In vitro a rilpivirin gátolja a P-glikoproteint (IC50=9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a szájon át adott rilpivirin (naponta egyszer 25 mg) nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikai tulajdonságait.
A rilpivirin a MATE-2K-transzporter in vitro inhibitora, IC50 értéke <2,7 nM. Ennek a felismerésnek a klinikai következménye jelenleg nem ismert.
Interakciós táblázat
A rilpivirin és bizonyos kiválasztott gyógyszerek közötti, a valóságban is vizsgált és elméleti kölcsönhatások a 6. táblázatban vannak felsorolva, és a szájon át adott rilpivirinnel végzett vizsgálatokon vagy olyan potenciális gyógyszerkölcsönhatásokon alapul, amelyek előfordulhatnak (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, azt, hogy nincs változás, a „↔” mutatja, nem releváns=„NR”, konfidenciaintervallum=„CI”).
-
táblázat Kölcsönhatások és dózis ajánlások más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén
Gyógyszerek terápiás területenként InterakcióGeometriai átlag változás (%)Ω Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok ANTIVIRÁLIS SZEREK Kabotegravir kabotegravir AUC ↔ kabotegravir Cmin ↔ kabotegravir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↓ 8% rilpivirin Cmax ↔ A dózis módosítása nem szükséges. Ribavirin Nem vizsgálták. Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. A dózis módosítása nem szükséges. ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin Oxkarbazepin Fenobarbitál Fenitoin Nem vizsgálták. A rilpivirin- plazmakoncentráció jelentős csökkenése várható.(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni ezekkel az antikonvulzív szerekkel, mivel az egyidejű alkalmazás a rilpivirin terápiáshatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). AZOL TÍPUSÚ GOMBAELLENES SZEREK Ketokonazol*#naponta egyszer 400 mg ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔(a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózis miatt a CYP3A indukcióját okozza)rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin ↑ 76% rilpivirin Cmax ↑ 30%(a CYP3A-enzimek gátlása miatt) A dózis módosítása nem szükséges. Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol Nem vizsgálták. A REKAMBYS azol típusú gombaellenes szerekkel történő egyidejű alkalmazása a plazma rilpivirin-koncentrációk emelkedését okozhatja.(a CYP3A-enzimek gátlása miatt) A dózis módosítása nem szükséges. MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK Rifabutin*#naponta egyszer 300 mgnaponta egyszer 300 mg (+ naponta egyszer 25 mg rilpivirin)naponta egyszer 300 mg (+ naponta egyszer 50 mg rilpivirin) rifabutin AUC ↔ rifabutin Cmin ↔ rifabutin Cmax ↔25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔ 25-O-dezacetil-rifabutin Cmin ↔ 25-O-de-rifabutin Cmax ↔rilpivirin AUC ↓ 42% rilpivirin Cmin ↓ 48% rilpivirin Cmax ↓ 31%rilpivirin AUC ↑ 16%* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↑ 43%** az önmagában, naponta egyszer adott 25 mg rilpivirinhez képest(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint tilos rifabutinnal kombinációban alkalmazni, mivel specifikus adagolási javaslatokat nem állapítottak meg. Az egyidejű alkalmazás valószínűleg a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezi (lásd 4.3 pont). Rifampicin*#naponta egyszer 600 mg rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NR rifampicin Cmax ↔25-dezacetil-rifampicin AUC ↓ 9% 25-dezacetil-rifampicin Cmin NR 25-dezacetil-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80%rilpivirin Cmin ↓ 89% rilpivirin Cmax ↓ 69%(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint tilos rifampicinnel kombinációban alkalmazni, mivel az egyidejű alkalmazás valószínűleg a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). Rifapentin Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentráció jelentős csökkenése várható.(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint tilos rifapentinnel kombinációban alkalmazni, mivel az egyidejű alkalmazás valószínűleg a rilpivirin terápiás hatásánakelvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK Klaritromicin Eritromicin Nem vizsgálták. Emelkedett rilpivirin-expozíció várható.(a CYP3A-enzimek gátlása miatt) Ahol lehetséges, alternatívákat kell mérlegelni, például azitromicin alkalmazását. GLUKOKORTIKOIDOK VAGY KORTIKOSZTEROIDOK Dexametazon (szisztémásan adott, kivéve az egyszeri dózisú alkalmazást) Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentráció dózisfüggő csökkenése várható.(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint nem szabad kombinációban alkalmazni szisztémás dexametazonnal (kivéve az egyszeri dózist), mivel az egyidejű alkalmazás a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont).Alternatívákat kell mérlegelni, különösen a hosszan tartó alkalmazás esetén. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon*60–100 mg naponta egyszer, individualizált dózis R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 22% R(-) metadon Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** historikus kontrollok alapján A metadon és a rilpivirin egyidejű alkalmazásának elkezdésekor nem szükséges a dózis módosítása.Ugyanakkor klinikai monitorozás javasolt, mivel előfordulhat, hogy a metadon fenntartó kezelését bizonyos betegeknél módosítani kell. ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Digoxin* digoxin AUC ↔digoxin Cmin NR digoxin Cmax ↔ A dózis módosítása nem szükséges. ANTIDIABETIKUMOK Metformin* metformin AUC ↔metformin Cmin NR metformin Cmax ↔ A dózis módosítása nem szükséges. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentráció jelentős csökkenése várható.(a CYP3A-enzimek indukciója miatt) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni a közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel, mivel az egyidejű alkalmazás a rilpivirin terápiás hatásának elvesztéséteredményezheti (lásd 4.3 pont). ANALGETIKUMOK Paracetamol*#500 mg, egyszeri dózis paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NR paracetamol Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 26% rilpivirine Cmax ↔ A dózis módosítása nem szükséges. SZÁJON ÁT SZEDHETŐ FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinilösztradiol*naponta egyszer 0,035 mg Noretindron*naponta egyszer 1 mg etinilösztradiol AUC ↔ etinilösztradiol Cmin ↔ etinilösztradiol Cmax ↑ 17% noretindron AUC ↔ noretindron Cmin ↔ noretindron Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** historikus kontrollok alapján A dózis módosítása nem szükséges. HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK Atorvasztatin*# naponta egyszer 40 mg atorvasztatin AUC ↔ atorvasztatin Cmin ↓ 15% atorvasztatin Cmax ↑ 35% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↓ 9% A dózis módosítása nem szükséges. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5-) GÁTLÓK Szildenafil*# szildenafil AUC ↔ A dózis módosítása nem szükséges. 50 mg, egyszeri dózis szildenafil Cmin NR szildenafil Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirine Cmax ↔ Vardenafil Tadalafil Nem vizsgálták. A dózis módosítása nem szükséges. Ω %-os növekedés/csökkenés a szájon át adott rilpivirinnel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok alapján.
* A rilpivirin és a gyógyszer közötti kölcsönhatást egy klinikai vizsgálatban értékelték. Minden egyéb, bemutatott gyógyszerkölcsönhatás prognosztizált.
# Ezt a kölcsönhatás vizsgálatot a rilpivirin esetén javasolt dózisnál magasabb dózissal végezték, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre gyakorolt, maximális hatást értékeljék. Az adagolási javaslat a rilpivirin, javasolt, napi egyszeri, 25 mg-os dózisára érvényes.
A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek
A szájon át adott rilpivirin javasolt, napi egyszeri 25 mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-távolságra. A javasolt, havonkénti 600 mg-os vagy a kéthavonkénti 900 mg-os dózisban adott rilpivirin-injekciók utáni rilpivirin-plazmakoncentrációk hasonlóak a naponta egyszer, 25 mg-os dózisban, szájon át adott rilpivirin mellett elért plazmakoncentrációkhoz. Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a szájon át adott rilpivirin szupraterápiás dózisai (naponta egyszer 75 mg és naponta egyszer 300 mg) megnyújtják a QTc-távolságot az EKG-n (lásd 5.1 pont). A rilpivirint óvatosan kell alkalmazni, amikor olyan gyógyszerrel adják egyidejűleg, amelynél ismert a torsade de pointes kockázata (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A rilpivirin humán terhességre gyakorolt hatása nem ismert.
A szájon át adott rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a rilpivirinnek nincs malformatív vagy foetális/neonatális toxikus hatása.
A második és harmadik trimeszterben és a szülést követően háttérkezeléssel kombinált, szájon át adott rilpivirinnel kezelt, 19 terhes nővel végzett vizsgálat a szájon át adott rilpivirin terhesség alatti, alacsonyabb expozícióját mutatta, ezért a vírusterhelést szorosan monitorozni kell, ha a rilpivirint terhesség alatt alkalmazzák.
Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).
A rilpivirin a terhesség ideje alatt nem javasolt, kivéve, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Egy alternatív oralis kezelési protokollt kell mérlegelni, az aktuális terápiás irényelvekkel összhangban. A rilpivirin-kezelés abbahagyása után a rilpivirin a betegek egy részénél akár 4 évig is jelen lehet a szisztémás keringésben (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Állatkísérletes adatok alapján az várható, hogy a rilpivirin kiválasztódik az emberi anyatejbe, noha ezt embereknél nem igazolták. A rilpivirin-kezelés abbahagyása után a rilpivirin a betegek egy részénél akár 4 évig is jelen lehet az emberi anyatejben.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Az rilpivirin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat (lásd 5.3 pont).
A betegeket tájékoztatni kell, hogy a rilpivirinnel történő kezelés közben fáradtság, szédülés és somnolentia jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás az injekció beadási helyén fellépő reakciók, a fejfájás és a láz volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A rilpivirin és/vagy kabotegravir esetén azonosított mellékhatások szervrendszeri kategóriákként és gyakoriság szerint vannak felsorolva (lásd 7. táblázat). A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100).
-
táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása1
MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória A rilpivirin + kabotegravir kezelési rend mellékhatásai Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori csökkent fehérvérsejtszám2, csökkent hemoglobinszint2, csökkent trombocitaszám2 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori immunreaktivációs szindróma2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori emelkedett összkoleszterinszint (éhgyomri)2, emelkedett LDL-koleszterinszint (éhgyomri)2 Gyakori csökkent étvágy2, emelkedett trigliceridszint (éhgyomri)2 Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió, szorongás, szokatlan álmok, insomnia, alvászavar2, depressziós hangulat2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori szédülés Nem gyakori somnolentia, vasovagalis reakciók (az injekcióra adott válaszreakcióként) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori emelkedett pancreas-amilázszint2 Gyakori hányinger, hányás, hasi fájdalom3, flatulencia, hasmenés, hasi diszkomfort2, szájszárazság2, emelkedett lipázszint2 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés4 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Gyakori myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori reakciók az injekció beadási helyén (fájdalom és diszkomfort, csomó, induratio), láz5 Gyakori reakciók az injekció beadási helyén (duzzanat, erythema, pruritus, véraláfutás, melegség, haematoma), fáradtság, gyengeség,rossz közérzet Nem gyakori reakciók az injekció beadási helyén(cellulitis, abscessus, anaesthesia, vérzés, elszíneződés) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömeg-növekedés Nem gyakori emelkedett transzaminázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben 1 Az azonosított mellékhatások gyakorisága az események összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik csak azokra, amelyeknél a vizsgálatot végző legalább lehetséges összefüggést látott.
2 Az egyéb vizsgálatokban a szájon át adott rilpivirin mellett észlelt további, gyógyszer okozta mellékhatások.
3 A hasi fájdalomba beletartozik a következő, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: hasi fájdalom, felhasi fájdalom.
4 A bőrkiütésbe beletartozik a következő, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: bőrkiütés, erythematosus
kiütés, generalizált kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, morbilliform kiütés, papularis kiütés, viszkető kiütés.
5 A lázba beletartozik az alábbi, csoportosított MedDRA preferált szakkifejezés: láz, forróság érzés, emelkedett testhőmérséklet. A lázas események többségét az injekció beadását követő egy héten belül jelentették.
A FLAIR vizsgálatban az összesített biztonságossági profil a 96. héten és a 124. héten konzisztens volt a 48. héten megfigyelttel, és új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A FLAIR vizsgálat kiterjesztéses fázisában a rilpivirin plusz kabotegravir injekciós kezelési rend oralis bevezető kezelés nélküli elkezdése (közvetlenül injekcióval) nem járt semmilyen új, az oralis bevezető kezelés kihagyásával összefüggő biztonságossági aggállyal.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók
A betegek legfeljebb 1%-a hagyta abba a rilpivirin és kabotegravir injekciókkal végzett kezelést az injekció beadási helyén fellépő reakciók miatt.
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók általában enyhék (1. fokozatú, a betegek 70%‒75%-ánál) vagy közepesen súlyosak (2. fokozatú, a betegek 27%‒36%-ánál) voltak. A betegek 3%‒4%-ánál tapasztaltak súlyos (3. fokozatú), az injekció beadási helyén fellépő reakciókat. Az injekció beadási helyén fellépő reakciós események medián időtartama 3 nap volt. Az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek százalékaránya idővel csökkent.
Testtömeg-növekedés
A 48. heti időpontban a FLAIR és ATLAS nevű III. fázisú vizsgálatokban rilpivirint plusz kabotegravirt kapó betegeknek 1,5 kg-mal (medián érték) nőtt a testtömege, azoknak a betegeknek pedig, akik folytatták az aktuális antiretrovirális kezelési protokolljukat, 1,0 kg-mal (medián érték) nőtt a testtömege (összesített elemzés).
A FLAIR és ATLAS nevű önálló vizsgálatokban a rilpivirin plusz kabotegravir karon a medián testtömeg-növekedés 1,3 kg, illetve 1,8 kg volt, szemben az aktuális antiretrovirális kezelési protokollt alkalmazó karon lévőknél észlelt 1,5 kg-mal, illetve 0,3 kg-mal.
A 48. heti időpontban, az ATLAS-2M vizsgálatban a medián testtömeg-növekedés mind a havonkénti, mind a kéthavonkénti rilpivirin + kabotegravir adagolási karon 1,0 kg volt.
A kémiai laboratóriumi vizsgálatokban bekövetkező változások
Emelkedett transzaminázszinteket (GPT/GOT) figyeltek meg a klinikai vizsgálatok alatt a rilpivirint plusz kabotegravirt kapó betegeknél. Ezek az emelkedések elsősorban az akut vírusos hepatitisnek voltak tulajdoníthatók. Néhány betegnél, akik szájon át adott rilpivirin plusz kabotegravir-kezelést
kaptak, a transzaminázszint-emelkedés feltételezhetően gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásnak tulajdonítható. Ezek az elváltozások a kezelés abbahagyásakor reverzibilisek voltak.
Az összbilirubinszint kisfokú, nem progresszív emelkedését (klinikai icterus nélkül) észlelték a rilpivirin plusz kabotegravir-kezelés mellett. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek, mivel ezek valószínűleg egy általános kiürülési útvonal (UGT1A1) iránti versengést tükrözik a kabotegravir és a nem konjugált bilirubin között.
Emelkedett lipázszintet figyeltek meg a rilpivirinnel plusz kabotegravirral végzett klinikai vizsgálatokban. Összehasonlítva az aktuális antiretrovirális kezelési protokollal, a 3. és 4. fokozatú lipázszint-emelkedés magasabb incidenciával fordult elő a rilpivirinnel plusz kabotegravirral. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak és nem vezettek a rilpivirin plusz kabotegravir adásának megszüntetéséhez. Egyetlen végzetes kimenetelű pancreatitist jelentettek az ATLAS-2M vizsgálatban,
4. fokozatú lipázszinttel és komplikáló tényezőkkel (beleértve a kórtörténetben szereplő pancreatitist), melyre vonatkozólag az oki összefüggés az injekciós kezelési renddel nem volt kizárható.
Gyermekek és serdülők
A MOCHA vizsgálat (IMPAACT 2017) 16. heti (1. kohorsz; n = 25) és 24. heti (2. kohorsz; n = 144) elemzéseinek adatai alapján nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) serdülőknél, a felnőtteknél megállapított biztonságossági profillal összehasonlítva.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Jelenleg a rilpivirin túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Ha túladagolás fordul elő, a betegnél szupportív kezelést kell alkalmazni, ahogy az klinikailag indokolt, a vitális paraméterek és az EKG (QT-szakasz) szükség szerinti monitorozásával. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag jelentős eltávolítását eredményezi.
Farmakológiai tulajdonságok - REKAMBYS 600 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, ATC-kód: J05AG05
Hatásmechanizmus
A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin típusú NNRTI-je. A rilpivirin aktivitását a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása mediálja. A rilpivirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz α-át, β-át és γ-át.
In vitro antivirális aktivitás
A rilpivirin aktivitást mutatott egy akutan fertőzött T-sejtvonalon a vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsek ellen, ahol a HIV-1/IIIB esetén a medián EC50-érték 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Noha a rilpivirin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (az EC50-értékek 2510–10 830 nM közé
estek [920–3970 ng/ml]), a HIV-2-fertőzés rilpivirinnel történő kezelése a klinikai adatok hiányában nem javasolt.
A rilpivirin antivirális aktivitást mutatott még a HIV-1 M csoport (A, B, C, D, F, G, H altípus) primer izolátumainak (az EC50-értékek 0,07–1,01 nM közé estek [0,03–0,37 ng/ml]) és az O csoport primer izolátumainak széles paneljével szemben (az EC50-értékek 2,88–8,45 nM közé estek
[1,06-3,10 ng/ml]).
Rezisztencia
Tekintetbe véve az összes, rendelkezésre álló in vitro és in vivo adatot, amit a korábban nem kezelt betegeknél a szájon át adott rilpivirinnel nyertek, az alábbi, rezisztenciával járó mutációk befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását, amikor ezek jelen vannak a kezelés megkezdésekor: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y,
F227C, M230I, M230L, valamint az L100I és a K103N kombinációja.
Sejttenyészetekben
Rilpivirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A leggyakrabban a következő felbukkanó, rezisztenciával járó mutációkat figyelték meg: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és az M230I.
Virológiailag szuppresszált felnőttek
Azoknak a betegeknek a száma, akik megfeleltek az igazolt virológiai sikertelenség (confirmed virologic failure – CVF) kritériumainak, alacsony volt az ATLAS és a FLAIR III. fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján alacsony volt. Hét igazolt virológiai sikertelenség volt a rilpivirint plusz kabotegravirt (7/591, 1,2%), és 7 igazolt virológiai sikertelenség volt az aktuális antiretrovirális kezelési protokollt kapóknál (7/591, 1,2%) a 48 hét alatt. Az összesített analízisben a rilpivirin plusz kabotegravir csoportban 5/591 (0,8%) betegnél alakult ki rezisztencia: sorrendben 5/591 (0,8%) és 4/591 (0,7%) rezisztenciával járó mutációk a rilpivirinre (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1],
E138A [n = 1] vagy E138K [n = 2]) és/vagy a kabotegravirrel szemben (G140R [n = 1 ], Q148R
[n = 2] vagy N155H [n = 1]). A FLAIR vizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 4, igazolt virológiai sikertelenség A1 (n = 3) vagy AG (n = 1) HIV-1 altípusú volt. A FLAIR vizsgálatban egy igazolt virológiai sikertelenséget mutató beteg soha nem kapott injekciót. Az ATLAS vizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 3, igazolt virológiai sikertelenség A, A1 vagy AG HIV-1 altípusú volt. Ebből a 3, igazolt virológiai sikertelenség közül kettőben a sikertelenség időpontjában észlelt, rilpivirin rezisztenciával járó mutációt már a vizsgálat megkezdésekor is megfigyelték a perifériás vér mononukleáris sejtek HIV-1 DNS-ében.
Az ATLAS-2M vizsgálatban 10 alany teljesítette az igazolt virológiai sikertelenség kritériumait a 48 hét alatt: 8/522 (1,5%) a 8 hetenkénti karon, és 2/523 (0,4%) a 4 hetenkénti karon. A 8 hetenkénti
csoportban 5/522 (1,0%) betegnél alakult ki rezisztencia: sorrendben 4/522 (0,8%) és 5/522 (1,0%), a rilpivirinnel (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] vagy Y188L [n = 1]) és/vagy a kabotegravirral (Q148R [n = 3] vagy N155H [n = 4]) szembeni rezisztenciával járó mutációval rendelkező betegnél. A 4 hetenkénti csoportban 2/523 (0,4%) betegnél alakult ki rezisztencia: sorrendben 1/523 (0,2%) és 2/523 (0,4%) betegnek volt rilpivirinnel (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) és/vagy kabotegravirral szembeni (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] vagy N155H [n = 1]) rezisztenciával járó mutációja. A vizsgálat megkezdésekor a 8 hetenkénti karon 5 betegnek volt rilpivirinnel szembeni rezisztenciával járó mutációja, és ezek közül a betegek közül 1 hordozott egy kabotegravirral szembeni rezisztenciával járó mutációt. A vizsgálat megkezdésekor a 4 hetenkénti kar egyetlen betegének sem volt semmilyen, rilpivirinnel vagy kabotegravirral szembeni rezisztenciával járó mutációja. Az ATLAS-2M vizsgálatban a kabotegravir plusz rilpivirin melletti 10, igazolt virológiai sikertelenség A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) vagy Komplex (n = 1) HIV-1 altípusú volt.
Keresztrezisztencia
Helyspecifikus NNRTI mutáns vírus
A reverztranszkriptáz-pozícióban lévő egyetlen, NNRTI rezisztenciával járó mutációt, köztük a leggyakrabban megtalálható K103N-et és Y181C mutációt hordozó 67, HIV-1, rekombináns laboratóriumi törzsből álló panelben a rilpivirin antivirális aktivitást mutatott ezek közül a törzsek közül 64-nél (96%). Az egyedüli, rezisztenciával járó mutációk, amik a rilpivirinnel szembeni érzékenység elvesztéséhez vezettek, a: K101P, Y181I és Y181V volt. A K103N mutáció önmagában nem eredményezett csökkent rilpivirin-érzékenységet, de a K103N és L100I együttesen, a rilpivirinnel szemben 7-szeresen csökkent érzékenységet eredményezett.
Rekombináns klinikai izolátumok
A rilpivirin megőrizte a szenzitivitását (hányszoros változás ≤ biológiai lezárási érték) annak a 4786, HIV-1 rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben, amelyek rezisztensek voltak az efavirenzre és/vagy a nevirapinra.
Virológiailag szuppresszált felnőttek
Az ATLAS és FLAIR III. fázisú vizsgálat 48. heti analízisében 7 igazolt virológiai sikertelenség közül 5-ben volt fenotípusos rezisztencia a rilpivirinre a sikertelenség időpontjában. E közül az 5 beteg közül fenotípusos kereszt-rezisztenciát észleltek az efavirenzzel (n = 4), az etravirinnel (n = 3) és a nevirapinnal szemben (n = 4).
Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások
Egy randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű, 60 egészséges felnőttel végzett vizsgálatban, ahol a dinamikus egyensúlyi állapotban
24 óra alatt elvégzett 13 mérés azt mutatta, hogy a naponta egyszer, 25 mg-os javasolt dózisban szájon át adott rilpivirinnek nem volt a QTcF-távolságra gyakorolt hatása. A REKAMBYS injekciók utáni rilpivirin plazmakoncentrációk hasonlóak a naponta egyszer, 25 mg-os dózisban, szájon át adott rilpivirin mellett elért plazmakoncentrációkhoz. A REKAMBYS javasolt, havi egyszeri, 600 mg-os vagy kéthavonkénti 900 mg-os dózisa nem jár a QTc-távolságra gyakorolt, klinikailag jelentős hatással.
Amikor a szájon át adott rilpivirin napi egyszeri, 75 mg-os és napi egyszeri, 300 mg-os szupraterápiás dózisait egészséges felnőtteknél vizsgálták, a QTcF-intervallumban a placebóhoz képest mutatkozó maximális, átlagos, megfelelően párosított időkülönbség (95%-os felső konfidencia határ) a kiindulási korrekciót követően sorrendben 10,7 (15,3) és 23,3 (28,4) ms volt. Napi egyszeri 75 mg és napi egyszeri 300 mg, szájon át adott rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapot mellett történő adása sorrendben megközelítőleg 4,4-szeres és megközelítőleg 11,6-szeres átlagos Cmax-ot eredményezett, ami magasabb, mint a javasolt, havi egyszeri, 600 mg-os REKAMBYS dózis melletti átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax. Napi egyszeri 75 mg és napi egyszeri 300 mg, szájon át adott rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapot mellett történő adása sorrendben megközelítőleg 4,1-szeres és megközelítőleg 10,7-szeres átlagos Cmax-ot eredményezett, ami magasabb, mint a javasolt, kéthavonkénti, 900 mg-os REKAMBYS dózis melletti átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek
Havonkénti adagolás
A REKAMBYS plusz kabotegravir injekció hatásosságát két III. fázisú, randomizált, multicentrikus, aktív kontrollos, párhuzamos karokon folytatott, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatban, a FLAIR-ben (201584) és az ATLAS-ban (201585) értékelték. Az elsődleges analízist azt követően végezték, hogy az összes beteg megkapta a kezelést a 48. heti viziten, vagy idő előtt abbahagyta a vizsgálatot.
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábban kapott dolutegravir-alapú kezelési protokoll szerint, 20 hétig kezelve)
A FLAIR vizsgálatban 629, HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott beteg részesült egy dolutegravir INI-t tartalmazó kezelési protokoll szerinti kezelésben, 20 hétig (vagy dolutegravir/abakavir/lamivudin kombinációt vagy ha a beteg HLA-B*5701-pozitív volt, akkor dolutegravir + 2 másik nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitor kombinációját tartalmazó kezelésben). Ezt követően a virológiailag szuppresszált betegeket (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, n = 566) randomizálták (1:1 arányban) vagy egy rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokoll szerint kezelt csoportba, vagy maradtak az aktuális antiretrovirális kezelési protokollnál. A rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokollt kapó csoportba randomizált betegek kezdeti kezelésként bevezető dózisban kaptak szájon át kabotegravir tablettát (30 mg) plusz rilpivirin (25 mg) tablettát naponta egyszer, legalább 4 hétig, amit kabotegravir injekciós kezelés követett (1. hónap: 600 mg, a
2. hónaptól: 400 mg injekció) plusz rilpivirin injekció (1. hónap: 900 mg injekció, a 2. hónaptól: 600 mg injekció), havonta, legfeljebb 96 hétig.
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábbi, legalább 6 hónapos antiretrovirális kezelés mellett stabil állapotban)
Az ATLAS vizsgálatban 616, HIV-1-fertőzött, retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált (legalább 6 hónapig) beteget (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) randomizáltak (1:1 arányban) vagy egy rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokoll szerint kezelt csoportba, vagy maradtak az aktuális antiretrovirális kezelési protokollnál. A rilpivirin plusz kabotegravir kezelési protokollt kapó csoportba randomizált betegek kezdeti kezelésként bevezető dózisban kaptak szájon át kabotegravir- tablettát (30 mg) plusz rilpivirin- (25 mg) tablettát kaptak naponta egyszer, legalább 4 hétig, amit kabotegravir injekciós kezelés követett (1. hónap: 600 mg, a 2. hónaptól: 400 mg injekció) plusz rilpivirin injekció (1. hónap: 900 mg injekció, a 2. hónaptól: 600 mg injekció), havonta, további
44 hétig. Az ATLAS vizsgálatban a randomizáció előtt, harmadik kiindulási terápiás szerként a betegek 50%-a kapott egy NNRTI-t, 17%-a egy PI-t, és 33%-a egy INI-t, és ez a terápiás karok között hasonló volt.
Összesített III. fázisú vizsgálatok
A vizsgálat megkezdésekor az összesített analízisben a rilpivirin plusz kabotegravir-karon a betegek medián életkora 38 év volt, 27%-uk volt nő, 27%-uk volt nem fehér bőrű, 1%-uk volt ≥ 65 éves, és 7%-uknál volt a CD4+ sejtszám kevesebb mint 350 sejt/mm3. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás karok között.
Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a plazma HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt a 48. héten (pillanatkép algoritmus az ITT-E populáció esetén).
A két III. fázisú vizsgálat összesített analízisében azoknál a betegeknél, akiknél a 48. héten a plazma HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt, a rilpivirin plusz kabotegravir nem volt rosszabb (non-inferior) (1,9%), mint az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll (1,7%). A rilpivirin plusz kabotegravir és az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll között a kezelések közti korrigált különbség (0,2; 95%-os CI: –1,4; 1,7) teljesítette a non-inferioritási kritériumot (a 95%-os CI felső határa 4% alatt) [lásd
-
táblázat].
A FLAIR és az ATLAS vizsgálat esetén az elsődleges végpontot és más, 48. heti eredményeket, beleértve a legfontosabb kiindulási tényezők szerinti eredményeket is, valamint az összesített adatokat a 8. táblázat és a 9. táblázat mutatja.
-
táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredményei a FLAIR és az ATLAS vizsgálatban, a 48. héten (pillanatkép analízis)
FLAIR ATLAS Összesített adatok RPV + CABN = 283 CAR N = 283 RPV + CABN = 308 CAR N = 308 RPV + CABN = 591 CAR N = 591 HIV-1 RNS≥ 50 kópia/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7) Kezelések köztikülönbség % (95%-os CI)* –0,4 (–2,8-től 2,1-ig) 0,7 (–1,2-től 2,5-ig) 0,2 (–1,4-től 1,7-ig) HIV-1 RNS< 50 kópia/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4) Kezelések közti különbség % (95%-os CI)* 0,4 (–3,7-től 4,5-ig) –3,0 (–6,7-től 0,7-ig) –1,4 (–4,1-től 1,4-ig) Nincsenek virológiai adatok a 48. heti időablakban 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) Okok Avizsgálat/vizsgálati készítmény nemkívánatos esemény vagyhaláleset miatti abbahagyása 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) Avizsgálat/vizsgálati készítmény egyéb okok miatti abbahagyása 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) Hiányzó adatok az időablakban, de részt vesz avizsgálatban 0 0 0 0 0 0 * A kiindulási stratifikációs tényezőkre korrigálva.
† Beleértve azokat a betegeket is, akik a hatásosság hiánya miatt hagyták abba, és azokat, akik azalatt hagyták abba, amikor nem voltak szuppresszálva.
N = a betegek száma minden egyes terápiás csoportban, CI=konfidenciaintervallum, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll, current antiretroviral regimen, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir.
-
táblázat Azon betegek legfontosabb kiindulási tényezőkre vonatkoztatott aránya, akiknek a 48. héten a plazma HIV-1 RNS értéke ≥ 50 kópia/ml (pillanatkép eredmények)
Kiindulási tényezők A FLAIR és ATLAS vizsgálat összesített adatai RPV + CAB N = 591n/N (%) CAR N = 591n/N (%) CD4+ a vizsgálat <350 0/42 2/54 (3,7) megkezdésekor ≥350 – < 500 5/120 (4,2) 0/117 (sejt/mm3) ≥500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9) Nemek Férfi 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Nő 5/162 (3,1) 1/168 (0,6) Rassz Fehérbőrű 9/430 (2,1) 7/408 (1,7) Feketebőrű afrikai/amerikai 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) Ázsiai/Egyéb 0/52 0/48 BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) ≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9) Életkor (év) <50≥50 9/492 (1,8)2/99 (2,0) 8/466 (1,7)2/125 (1,6) Kiindulási antiviralis PI 1/51 (2,0) 0/54 kezelés a INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) randomizációkor NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) BMI=testtömegindex, PI=proteázgátló, INI=integrázgátló, NNRTI=nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll
A FLAIR és ATLAS vizsgálatokban a kiindulási jellemzőkre (CD4+ szám, nemi hovatartozás, életkor, rassz, BMI, kiindulási harmadik terápiás gyógyszercsoport) vonatkozó kezelések közti különbségek hasonlóak voltak.
96. hét, FLAIR vizsgálat
A FLAIR vizsgálatban a 96. héten az eredmények konzisztensek maradtak a 48. hét eredményeivel. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt, a rilpivirin plusz kabotegravir mellett (n = 283) 3,2%, és az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll mellett (n = 283) is 3,2% volt (a kezelések közti korrigált különbség a rilpivirin plusz kabotegravir és az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll között [0,0; 95%-os CI: –2,9-től 2,9-ig]). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt, a rilpivirin plusz kabotegravir mellett 87%, míg az aktuális antiretrovirális kezelési protokoll mellett 89% volt (a kezelések közti korrigált különbség a rilpivirin plusz kabotegravir és az aktuális antiretrovirális kezelési rend között [–2,8; 95%-os CI: –8,2-től 2,5-ig]).
124. hét, FLAIR vizsgálat, a közvetlenül injekcióval és az oralis bevezető kezeléssel kezdés összehasonlítása
A FLAIR vizsgálatban a 124. héten értékelték a biztonságosságot és hatásosságot azoknál a betegeknél, akiket kiválasztottak arra, hogy a kiterjesztéses fázisban a 100. héten abakavir/dolutegravir/lamivudin kombinációról rilpivirin plusz kabotegravir kombinációra legyenek átállítva. A vizsgálati alanyoknak lehetőségük volt választani, hogy a váltás oralis bevezető kezeléssel vagy anélkül történjen, létrehozva egy oralis bevezető kezelés csoportot és egy közvetlenül injekcióval kezdő csoportot.
A 124. héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazma HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt, 1/121 (0,8%) volt az oralis bevezető kezelést kapó, és 1/111 (0,9%) a közvetlenül injekcióval kezdő csoportban. A virológiai szuppresszió arányok (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml) hasonlóak voltak mind az oralis bevezető kezelés csoportban (113/121 [93,4%]), mind a közvetlenül injekcióval kezdő csoportban (110/111 [99,1%]).
Kéthavonkénti adagolás
Virológiailag szuppresszált betegek (a korábbi, legalább 6 hónapos antiretrovirális kezelés mellett stabil állapotban)
A kéthavonta adott rilpivirin injekció hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb. fázisú randomizált, multicentrikus, párhuzamos karú, nyílt elrendezésű, non-inferioritási vizsgálatban, az ATLAS-2M-ben (207966) értékelték. Az elsődleges analízist azt követően végezték, hogy az összes beteg megkapta a kezelést a 48. heti viziten, vagy idő előtt abbahagyta a vizsgálatot.
Az ATLAS-2M vizsgálatban 1045, HIV-1-fertőzött, retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált beteget randomizáltak (1:1 arányban), akiknél a rilpivirin plusz kabotegravir injekciós kezelési protokollt vagy kéthavonta vagy havonta alkalmazták. Azok a betegek, akik kezdetben nem kabotegravir/rilpivirin-kezelést kaptak, bevezető orális kezelést kaptak legalább
4 héten keresztül, ami naponta egy rilpivirin-tablettából (25 mg) plusz egy kabotegravir-tablettából (30 mg) állt. A havonkénti rilpivirin-injekcióra (1. hónap: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól:
600 mg-os injekció) és kabotegravir-injekcióra (1. hónap: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól:
400 mg-os injekció) randomizált betegek további 44 hétig kapták a kezelést. A kéthavonkénti rilpivirin-injekciókra (900 mg-os injekció az 1., a 2., a 4. hónapban, és azt követően minden 2. hónapban) és kabotegravir-injekciókra (600 mg-os injekció az 1., a 2., a 4. hónapban, és azt követően minden 2. hónapban) randomizált betegek további 44 hétig kapták a kezelést. A
randomizáció előtt a betegek 63%-a 0 hétig, 13%-a 1–24 hétig és 24%-a > 24 hétig kapott rilpivirint plusz kabotegravirt.
A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 42 év volt, 27%-uk volt nő, 27%-uk volt nem fehér bőrű, 4%-uk volt ≥ 65 éves, és 6%-uknál volt a CD4+ sejtszám kevesebb mint 350 sejt/mm3. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás karok között.
Az ATLAS-2M vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a plazma HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt a 48. héten (pillanatkép algoritmus az ITT-E populáció esetén).
Az ATLAS-2M vizsgálatban a havonta alkalmazott kabotegravir- és rilpivirin-kezeléshez képest a kéthavonta adott rilpivirin- plusz kabotegravir-kezelés nem volt rosszabb (non-inferior) azoknak a betegeknek az arányát figyelembe véve, akiknél a 48. héten a plazma-HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt (előbbi esetben 1,0%, utóbbi esetben 1,7%), nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta alkalmazott kabotegravir és rilpivirin. A kéthavonta és a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin között a kezelések közti korrigált különbség (0,8; 95%-os CI: –0,6-től 2,2-ig) teljesítette a
non-inferioritási kritériumot (a 95%-os CI felső határa 4% alatt).
-
táblázat A randomizált kezelés virológiai eredményei az ATLAS-2M vizsgálatban, a
48. héten (pillanatkép analízis)
Kéthavonkénti adagolás (8 hetente) Havonkénti adagolás (4 hetente) N = 522 (%) N = 523 (%) HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml† 9 (1,7) 5 (1,0) Kezelések közti különbség % (95%-os CI)* 0,8 (–0,6-től 2,2-ig) HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 492 (94,3) 489 (93,5) Kezelések közti különbség % (95%-os CI)* 0,8 (–2,1-től 3,7-ig) Nincsenek virológiai adatok a48. hetes időablakban 21 (4,0) 29 (5,5) Okok: A vizsgálat nemkívánatos esemény vagy haláleset miatti befejezése 9 (1,7) 13 (2,5) A vizsgálat egyéb okok miatti abbahagyásaa 12 (2,3) 16 (3,1) Részt vesz a vizsgálatban, de hiányzó adat az időablakonbelül 0 0 * A kiindulási stratifikációs tényezőkre korrigálva.
† Beleértve azokat a betegeket is, akik a hatásosság hiánya miatt hagyták abba, és azokat, akik azalatt hagyták abba, amikor nem voltak szuppresszálva.
N = a betegek száma minden egyes terápiás csoportban, CI=konfidenciaintervallum, CAR=aktuális antiretrovirális kezelési protokoll.
-
táblázat Azon betegek legfontosabb kiindulási tényezőkre vonatkoztatott aránya, akiknek az ATLAS-2M vizsgálatban a 48. héten a plazma HIV-1 RNS értéke ≥ 50 kópia/ml
Kiindulási tényezők HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml száma/Összes értékelt (%) Kéthavonkéntiadagolás (8 hetente) Havonkénti adagolás(4 hetente) <350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7) Kiindulási CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) 350–<500 1/96 (1,0) 0/89 ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Nemek Férfi 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Nő 5/137 (3,5) 0/143 Rassz Fehérbőrű 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Nem fehérbőrű 4/152 (2,6) 0/130 Feketebőrű/afroamerikai 4/101 (4,0) 0/90 Nem feketebőrű/afroamerikai 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Életkor (évek) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35–<50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) >50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4) KorábbiCAB/RPV-expozíció Nincs 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) 1–24 hét 3/69 (4,3) 0/68 >24 hét 1/126 (0,8) 0/128 BMI=testtömegindex, CAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin
Az ATLAS-2M vizsgálatban az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási jellemzőkre (CD4+ lymphocytaszám, nemi hovatartozás, rassz, BMI, életkor és a korábbi
kabotegravir/rilpivirin-expozíció) vonatkozó kezelések közti különbségek nem voltak klinikailag jelentősek.
A 96. hét hatásossági eredményei konzisztensek az elsődleges végpont 48. heti eredményeivel. A 2 havonként adott rilpivirin plusz kabotegravir-injekciók nem rosszabbak (non-inferior), mint a
havonta alkalmazott rilpivirin és kabotegravir. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml a 96. héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás
(n = 522), illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n = 523) mellett, sorrendben 2,1%, illetve 1,1% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravir- kezelések közti korrigált különbség [1,0; 95%-os CI: –0,6; 2,5]). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml a 96. héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás, illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás mellett, sorrendben 91%, illetve 90,2 % volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravir- kezelések közti korrigált különbség [0,8; 95%-os CI: –2,8; 4,3]).
A 152. hét hatásossági eredményei konzisztensek az elsődleges végpont 48. heti és 96. heti eredményeivel. A 2 havonként adott rilpivirin plusz kabotegravir-injekciók nem rosszabbak
(non-inferior), mint a havonta alkalmazott rilpivirin és kabotegravir. Egy ITT- (intention to treat – beválasztás szerinti populációs) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml a 152. héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás
(n = 522), illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás (n = 523) mellett, sorrendben 2,7%, illetve 1,0% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravir- kezelések közti korrigált különbség [1,7; 95%-os CI: 0,1; 3,3]). Egy ITT-analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a plazmában a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml a 152. héten a kéthavonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás, illetve a havonkénti rilpivirin plusz kabotegravir-adagolás mellett, sorrendben 87%, illetve 86% volt (a kéthavonkénti és a havonkénti adagolású rilpivirin plusz kabotegravir-kezelések közti korrigált különbség [1,5; 95%-os CI: [–2,6; 5,6]).
Post-hoc analízisek
Az összesített III. fázisú vizsgálatok (ATLAS, 96 héten keresztül, FLAIR 124 héten keresztül, ATLAS-2M 152 héten keresztül) multivariáns analízisei a különböző faktoroknak az igazolt virológiai sikertelenség (confirmed virologic failure – CVF) kockázatára gyakorolt hatását vizsgálták. A kiindulási faktorok analízise (baseline factors analysis – BFA) a kiindulási virális jellemzőket és a vizsgálatban részt vevők kiindulási jellemzőit vizsgálta az adagolási rend mellett. A multivariáns analízis (multivariable analysis – MVA) egy változó kiválasztási folyamat mellett, regressziós
modellezés alkalmazásával tartalmazta a kiindulási faktorokat, valamint a vizsgálat megkezdése után prognosztizált, igazolt virológiai sikertelenségkor mért plazma-gyógyszerkoncentrációkat. Összesen 4291 személyév után a nem korrigált, igazolt virológiai sikertelenség előfordulási gyakoriságának aránya 0,54/100 személyév volt. 23 igazolt virológiai sikertelenségről számoltak be (az ezekben a vizsgálatokban részt vevő 1651 egyén 1,4%-a).
A kiindulási faktorok analízise azt mutatta, hogy a rilpivirin-rezisztenciával járó mutációk (előfordulási gyakoriságának aránya [incidence rate ratio – IRR] = 21,65; p < 0,0001), az A6/A1 HIV-1 altípus (IRR = 12,87; p < 0,0001) és a testtömeg-index (IRR = 1,09/egy egység emelkedés, p = 0,04; IRR = 3,97, ha a BMI ≥ 30 kg/m2, p = 0,01) hozható összefüggésbe az igazolt virológiai
sikertelenséggel. Más változók, köztük a 4 hetenkénti vagy a 8 hetenkénti adagolás, a női nem vagy a CAB/INI rezisztenciával járó mutációk nem mutattak szignifikáns összefüggést az igazolt virológiai sikertelenséggel. A következő kulcsfontosságú kiindulási tényezők közül legalább 2-nek az együttes jelenléte az igazolt virológiai sikertelenség fokozott kockázatával járt: rilpivirin-rezisztenciával járó mutációk, A6/A1 HIV-1 altípus vagy BMI ≥ 30 kg/m2 (12. táblázat).
-
táblázat Virológiai eredmények a kulcsfontosságú kiindulási tényezők, mint a rilpivirin- rezisztenciával járó mutációk, az A6/A1 HIV-1 altípus1 és a BMI ≥30 kg/m2 jelenléte esetén
Kiindulási tényezők (szám) Virológiai siker2 Igazolt virológiai sikertelenség (%)3 0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5 ÖSSZES(95%-oskonfidenciaintervallum) 1231/1431 (86/0) (84,1%, 87,8%) 23/1431 (1,6)6(1,0%, 2,4%) 1 Az A1 vagy A6 HIV-1-altípus – besorolás a HIV-szekvencia-adatbázisból (2020. június) származó Los Alamos National Library panel alapján.
2 Az FDA RNS < 50 kópia/ml-re vonatkozó pillanatkép-algoritmusa alapján a 48. héten az ATLAS-, a 124. héten a FLAIR-, és a 152. héten az ATLAS-2M vizsgálat esetén.
3 Meghatározás szerint két, egymást követően mért ≥200 kópia/ml HIV-RNS-eredmény.
4 Pozitív prediktív érték (PPV) < 1%; Negatív prediktív érték (NPV) 98,5%; szenzitivitás 34,8%; specificitás 71,9%
5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; szenzitivitás 47,8%; specificitás 96,7%
6 Analízis-adatállomány az összes, nem hiányzó kovariáns mellett, a kiindulási faktorok esetén (1651 egyén közül).
Azon betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül legalább kettő fennállt, az igazolt virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok aránya magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél csak egyetlen kockázati tényező állt fenn, vagy egy sem állt fenn; a kéthavonkénti adagolási rend szerint kezeltek közül 6/24 betegnél [25,0%, 95%-os CI (9,8%, 46,7%)], a havonkénti adagolási rend szerint kezeltek közül 5/33 betegnél [15,2%, 95%-os CI (5,1%, 31,9%)] azonosítottak igazolt virológiai sikertelenséget.
Oralis áthidaló kezelés más ART-vel
Három klinikai vizsgálat (FLAIR, ATLAS-2M és LATTE-2/200056-os vizsgálat) összesített adatainak retrospektív elemzésébe 29 olyan vizsgálati alanyt vontak be, akiknél az oralis áthidaló kezelés mediánja 59 nap volt (25. – 75. percentilis: 53-135), és a kezelést rilpivirin plusz kabotegraviron kívül más ART-vel (alternatív oralis áthidaló kezelés) végezték a rilpivirin plusz kabotegravir hosszú hatású (long acting – LA) intramuscularis (im.) injekcióival végzett kezelés során. A vizsgálati alanyok medián életkora 32 év volt, 14%-uk nő, 31%-uk nem fehér bőrű volt, 97%-uk INI-alapú kezelést kapott alternatív oralis áthidaló kezelés céljából, 41%-uk NNRTI-t kapott az alternatív oralis áthidaló kezelés részeként (11/12 esetben rilpivirint is beleértve), és 62%-uk kapott NRTI-t. Három vizsgálati alany visszalépett az oralis áthidaló kezelés során, vagy röviddel azután, nem-biztonságossági okokból. A vizsgálati alanyok többségénél (≥96%) fennmaradt a virológiai szuppresszió (a plazmában a HIV-1 RNS <50 kópia/ml). Az alternatív oralis áthidaló kezelés során és az alternatív oralis áthidaló kezelést követő időszakban (legfeljebb 2 rilpivirin plusz kabotegravir-injekció az oralis áthidaló
kezelést követően) nem figyeltek meg CVF-esetet (a plazmában a HIV-1 RNS ≥200 kópia/ml, igazoltan).
Gyermekek és serdülők
A rilpivirin plusz kabotegravir biztonságosságát, elfogadhatóságát, tolerabilitását és farmakokinetikai tulajdonságait egy folyamatban lévő, I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító jellegű vizsgálatban, a MOCHA (IMPAACT 2017) vizsgálatban értékelték.
Ennek a vizsgálatnak a 2. kohorszában 144, virológiailag szuppresszált serdülő hagyta abba a vizsgálat előtt alkalmazott cART kezelési protokollt, és kapott naponta egy 25 mg-os rilpivirin-tablettát plusz egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát legalább 4 hétig, amit kéthavonkénti rilpivirin im. injekció (1. és 2. hónap: 900 mg-os injekció, majd kéthavonta 900 mg-os injekció) és kabotegravir im. injekció (1. és 2. hónap: 600 mg-os injekció, majd kéthavonta 600 mg-os injekció) követett.
A vizsgálat megkezdésekor a résztvevők medián életkora 15,0 év volt, medián testtömegük 48,5 kg (szélsőértékek: 35,2; 100,9), a medián BMI 19,5 kg/m2 volt (szélsőértékek: 16,0; 34,3), 51,4%-uk volt nő, 98,6%-uk volt nem fehér bőrű, és 4 résztvevőnél volt a CD4+ sejtszám kevesebb mint
350 sejt/mm3.
A vírusellenes aktivitást másodlagos célként értékelték, és megállapították, hogy a 144 résztvevő közül 139 (96,5% [pillanatkép algoritmus]) virológiailag szuppresszált (plazma HIV-1 RNS-érték
< 50 kópia/ml) maradt a 24. hét végén.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a rilpivirin-injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1-fertőzés kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
A rilpivirin populációs farmakokinetikai tulajdonságait egészséges és HIV-1-fertőzött felnőtteknél értékelték.
-
táblázat A rilpivirin farmakokinetikai paraméterei felnőtteknél, a napi egyszeri, per os adagolás után, valamint az első, a havonkénti vagy a kéthavonkénti rilpivirin intramuscularis injekció után
Adagolási fázis Adagolási rend Geometriai átlag (5., 95. percentilis) AUC(0-tau)b (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) C b tau(ng/ml) Oralis bevezető 25 mg per os 2083 116 79 kezelésc naponta egyszer (1125; 3748) (49; 244) (32; 177) Kezdő injekcióa,d 900 mg im. 44 842 144 42 kezdő dózis (21 712; 87 575) (94; 221) (22; 79) Havonkénti 600 mg im. 68 324 121 86 injekcióa,e havonta (39 042; 118 111) (68; 210) (50; 147) Kéthavonkénti 900 mg im. 132 450 138 69 injekcióa,e Kéthavonta (76 638; 221 783) (81; 228) (38; 119) -
Az im. rilpivirin populációs farmakokinetikai modelljéből származó, individuális post hoc becslések alapján (a FLAIR, ATLAS és ATLAS-2M vizsgálat összesített adatai).
-
A tau adagolási intervallumot jelöl: 24 óra a szájon át történő alkalmazás esetén, 1 vagy 2 hónap a havonkénti vagy kéthavonkénti im. injekciók esetén.
-
Szájon át adott rilpivirin esetén a Ctau a FLAIR, ATLAS és ATLAS-2M vizsgálatokban megfigyelt összesített adatokat
mutatja, az AUC(0-tau) és a Cmax a szájon át adott rilpivirinnel végzett III. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai adatait mutatja.
-
Amikor oralis bevezető kezeléssel együtt adták, az első injekció utáni Cmax elsősorban az oralis adagolást tükrözi, mivel az első injekciót ugyanazon a napon alkalmazták, mint az utolsó, szájon át adott dózist. Amikor oralis bevezető
kezelés nélkül alkalmazták (közvetlenül injekciót alkalmazva, n = 110), a rilpivirin (1 héttel az első injekció után) megfigyelt Cmax-értékének geometriai átlaga (5.; 95. percentilis) 68 ng/ml volt (28; 220), Ctau-értéke pedig 49 ng/ml
(18; 138).
-
48. heti adatok.
Felszívódás
A rilpivirin retard injekció egy, a felszívódási sebesség által korlátozott kinetikát mutat (vagyis flip-flop farmakokinetikai tulajdonságokat), amit a glutealis izomzatból a szisztémás keringésbe történő lassú felszívódás eredményez, és ez egy tartós rilpivirin plazmakoncentrációt idéz elő.
Egyetlen intramuscularis dózist követően a plazma rilpivirin-koncentrációk már az első nap a kimutathatósági határ felett vannak, amelyek aztán fokozatosan növekednek, és a maximális plazmakoncentrációkat 3–4 nap után (medián érték) érik el. A rilpivirint az egyszeri dózisa után akár 52 hétig vagy hosszabb ideig is kimutatták a plazmából. Egy évig tartó, havonkénti vagy kéthavonkénti injekció beadása után elérhető a rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai expozíciójának megközelítőleg 80%-a.
A plazma rilpivirin-expozíciója – 300–1200 mg-os dózisokban, egyszeri vagy ismételt im. injekciókban adva – a dózissal arányosan vagy az arányosnál kissé alacsonyabb mértékben növekszik.
Eloszlás
A rilpivirin megközelítőleg 99,7%-a kötődik plazmafehérjékhez in vitro, elsősorban az albuminhoz. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a rilpivirin im. alkalmazását követően a központi kompartment jellemző látszólagos térfogata (Vc/F) a becslések szerint 132 l, ami a perifériás szövetekben történő, közepes mértékű eloszlásra utal.
A rilpivirin jelen van a cerebrospinalis folyadékban. A rilpivirin injekció plusz kabotegravir injekció kezelési protokollt kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél a rilpivirin cerebrospinalis folyadékban illetve plazmában mért koncentrációja arányának medián értéke (n = 16) 1,07–1,32% volt (tartomány: mennyiségileg nem meghatározható – 1,69%). A cerebrospinalis folyadékban lévő terápiás
rilpivirin-koncentrációval összhangban a cerebrospinalis folyadék HIV-1-RNS- (n = 16) értéke
< 50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és < 2 kópia/ml volt 16 beteg közül 15-nél (94%). Ugyanabban az időpontban a plazma-HIV-1-RNS (n = 18) < 50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és
< 2 kópia/ml volt 18 beteg közül 12-nél (66,7%). Biotranszformáció
In vitro kísérletek azt mutatják, hogy a rilpivirin elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A rendszer által mediált oxidatív metabolizmuson megy keresztül.
Elimináció
A rilpivirin beadása után a rilpivirin átlagos látszólagos felezési idejét a felszívódás sebessége határozza meg, és a becslések szerint ez 13–28 hét.
A rilpivirin látszólagos plazma-clearance-e (CL/F) a becslések szerint 5,08 l/óra.
Egyszeri dózis 14C-rilpivirin szájon át történő alkalmazása után a radioaktivitás átlagosan 85%-a volt visszanyerhető a székletből, és átlagosan 6,1%-a a vizeletből. A székletben változatlan formában lévő rilpivirin az alkalmazott dózis átlagosan 25%-át tette ki. A változatlan formában lévő rilpivirin csak nyomokban (a dózis <1%-a) volt kimutatható a vizeletben.
Különleges betegcsoportok
Nemek
Intramuscularis (im.) alkalmazás után férfiak és nők között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a rilpivirin-expozícióban.
Rassz
Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték a rassz rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását.
BMI
Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték a BMI rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását.
Idősek
Intramuscularis alkalmazás után nem észlelték az életkor rilpivirin-expozícióra gyakorolt, klinikailag jelentős hatását. A 65 évnél idősebb betegeknél a rilpivirinnel szerzett farmakokinetikai adatok korlátozottak.
Vesekárosodás
A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A rilpivirin renalis eliminációja elhanyagolható. Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő vagy a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni, mivel a plazmakoncentráció a veseműködési zavar következtében megváltozott gyógyszerabszorpció, eloszlás és/vagy metabolizmus miatt emelkedett lehet. A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy haemodialysissel vagy a peritoneális dialysissel jelentős mértékben eltávolítható lenne (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A rilpivirint elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban, ami 8, enyhe mértékű májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh A stádium) 8, megfelelően párosított kontrollal, és 8, közepes mértékű májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh B stádium) 8, megfelelően párosított kontrollal hasonlított össze, a többszörös, szájon át adott rilpivirin-dózis expozíciója
47%-kal magasabb volt az enyhe mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 5%-kal magasabb volt a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin expozíciója a közepes mértékű májkárosodásban jelentősen emelkedett. Bár a dózis módosítását nem teszi szükségessé, de a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt. A rilpivirint súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták. Ezért a súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirin nem javasolt (lásd 4.2 pont).
HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegek
A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a rilpivirin szájon át történő alkalmazása után a hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a
rilpivirin-expozícióra.
Gyermekek és serdülők
A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait 12 évesnél fiatalabb gyermekek és 35 kg-nál kisebb testtömegű serdülők esetében nem vizsgálták rilpivirin-kezelés mellett.
Serdülők
A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak klinikailag jelentős különbségeket az expozíció tekintetében a (legalább 12 éves és legalább 35 kg-os testtömegű) serdülő résztvevők és a HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között. Ezért nem szükséges a dózis módosítása a
≥ 35 kg testtömegű serdülőknél.
-
-
táblázat A rilpivirin farmakokinetikai paraméterei (legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb, és ≥ 35 kg testtömegű) serdülőknél a napi egyszeri, per os adagolás után, valamint az első, havonkénti vagy kéthavonkénti rilpivirin intramuscularis injekció után
Populáció Adagolási fázis Adagolási rend Geometriai átlag (5., 95. percentilis) AUC(0-tau)b (ng×h/ml) Cmax (ng/ml) bCtau(ng/ml) Serdülők Oralis bevezető kezelésc 25 mg per osnaponta egyszer 2389(1259; 4414) 144(81; 234) 76(28; 184) Kezdő injekcióa,d 900 mg im.kezdő dózis 35 259(20 301; 63 047) 135(86; 211) 37(22; 59) Havonkénti injekcióa,e 600 mg im.havonta 84 280(49 444; 156 987) 146(85; 269) 109(65; 202) Kéthavonkénti injekcióa,f 900 mg im.kéthavonta 110 686(78 480; 151 744) 108(68; 164) 62(45; 88) -
Az im. rilpivirin populációs farmakokinetikai modelljéből származó, individuális post hoc becslések alapján (MOCHA vizsgálat, IMPAACT 2017).
-
A tau adagolási intervallumot jelöl: 24 óra szájon át történő alkalmazás esetén, 1 vagy 2 hónap havonkénti vagy kéthavonkénti im. injekciók esetén.
-
Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paraméterértékei dinamikus egyensúlyi állapotot reprezentálnak.
-
Amikor oralis bevezető kezeléssel együtt adták, az első injekció utáni Cmax elsősorban az oralis adagolást tükrözi, mivel az első injekciót ugyanazon a napon alkalmazták, mint az utolsó, szájon át adott dózist. Ugyanakkor a 4. heti AUCtau- és Ctau-értékek az első injekciót tükrözik.
-
Havonkénti injekció: 11. RPV LA im. injekció (40–44 héttel az első injekció után).
-
Kéthavonkénti injekció: 6. RPV LA im. injekció (36–44 héttel az első injekció után).
-
Gyógyszerészeti jellemzők - REKAMBYS 600 MG
poloxamer 338
citromsav-monohidrát (E330) glükóz-monohidrát
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát
nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához és az izotónia biztosításához) injekcióhoz való víz
3 év
Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 6 órán át bizonyítottan fennmarad.
Amint a szuszpenziót felszívták a fecskendőbe, az injekciót, amilyen hamar csak lehet, be kell adni, de legfeljebb 2 órán keresztül benne maradhat a fecskendőben. Ha a 2 óra eltelt, a gyógyszert, a fecskendőt és a tűt meg kell semmisíteni!
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
Beadás előtt az injekciós üveget hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni (a hőmérséklet ne haladja meg a 25 °C-ot). Az injekciós üveg a kartondobozában legfeljebb 6 órán keresztül maradhat szobahőmérsékleten. Ne tegye vissza a hűtőszekrénybe! Az injekciós üveget meg kell semmisíteni, ha 6 órán belül nem kerül felhasználásra (olvassa el a 6.3 pontot).
I. típusú üvegből készült injekciós üveg.
600 mg-os kiszerelés
Minden egyes csomagolás tartalmaz egy butil elasztomer dugóval, alumínium rollnizott kupakkal, lepattintható műanyag védőlappal lezárt, átlátszó, 4 ml-es injekciós üveget, 1 fecskendőt (0,2 ml-es osztással ellátva), 1 injekciósüveg-adaptert és 1 injekciós tűt (23 G-s, 1½ inch-es).
900 mg-os kiszerelés
Minden egyes csomagolás tartalmaz egy butil elasztomer dugóval, alumínium rollnizott kupakkal, lepattintható műanyag védőlappal lezárt, átlátszó, 4 ml-es injekciós üveget, 1 fecskendőt (0,2 ml-es osztással ellátva), 1 injekciósüveg-adaptert és 1 injekciós tűt (23 G-s, 1½ inch-es).