RELISTOR 12 MG/0,6 ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RELISTOR 12 MG/0,6 ML
Relistor az opiátok által okozott székrekedés kezelésére javallott, ha a hashajtókkal történt kezelésre adott válaszreakció nem volt elegendő a 18 éves vagy idősebb felnőtt betegeknél.
Adagolás
Opiátok által kiváltott székrekedés olyan felnőtt betegeknél, akiknél krónikus fájdalom tapasztalható
(kivéve az ekőrehaladott betegségben szenvedő, palliatív kezelést kapó betegeket)
A metilnaltrexon-bromid ajánlott dózisa 12 mg (0,6 ml oldat), subcutan, szükség szerint, hetente legalább 4 adagban adva, naponta legfeljebb egyszer alkalmazva (heti 7 adag).
Amikor elkezdik a Relistor-ral történő kezelést, ezeknél a betegeknél abba kell hagyni a szokásos
hashajtókkal történő kezelést (lásd 5.1 pont).
Opiátok által kiváltott székrekedés, előrehaladott betegségben szenvedő felnőtt betegeknél (palliatív kezelést kapó betegek)
A metilnaltrexon-bromid ajánlott dózisa 8 mg (0,4 ml oldat) (38-61 kg testtömegű betegek esetén),
vagy 12 mg (0,6 ml oldat) (62-114 kg testtömegű betegek esetén).
A szokásos adagolási rend egyetlen adag, minden második nap. A klinikai szükségletnek megfelelően az adagolás nagyobb időközönként is történhet.
A betegek 24 órás időközzel két egymást követő dózist csak abban az esetben kaphatnak, ha az előző
napi dózisra nem alakult ki terápiás válasz (nem volt székletürítés).
Azoknak a betegeknek, akiknek a testtömege kívül esik a megadott tartományokon, 0,15 mg/kg dózist kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél az injekció térfogatát az alábbiak szerint kell kiszámolni:
Dózis (ml) = a beteg testtömege (kg) × 0,0075
Palliatív kezelésben részesülő betegeknél a Relistor kiegészítője a szokásos hashajtókkal történő
kezelésnek (lásd 5.1 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor alapján nem javasolt dózismódosítás (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc), 62-114 kg-os betegeknél a metilnaltrexon-bromid adagját 12 mg-ról 8 mg-ra (0,4 ml oldat) kell csökkenteni.
Azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a testtömege kívül esik a
62-114 kg-os testtömeg tartományon (lásd 5.2 pont), a mg/ttkg dózist 50%-kal kell csökkenteni. Ezeknél a betegeknél a Relistor injekciós üveget kell alkalmazni, nem pedig az előretöltött fecskendőt. Nem állnak rendelkezésre adatok végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált betegek esetén, és a metilnaltrexon-bromid adása ezeknek a betegeknek nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádiumú)
betegek esetén, és a metilnaltrexon-bromid adása ezeknek a betegeknek nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A metilnaltrexon-bromid biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők
esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Relistor szubkután injekció formájában kerül alkalmazásra.
Ajánlatos az injekció beadási helyeit váltogatni. Nem javasolt az injekciót olyan helyekre adni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált. Azok a területek, ahol hegek vagy striák vannak, kerülendők.
A Relistor injekció beadására ajánlott három testtáj a comb, a has és a felkar. A Relistor étkezésre való tekintet nélkül beadható.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A metilnaltrexon-bromid alkalmazása az ismert vagy gyanított mechanikus bélelzáródásban szenvedő betegeknél, a recidív bélelzáródás fokozott kockázatával rendelkező betegeknél vagy az akut hasi kórképben szenvedő betegeknél a gastrointestinalis perforatio veszélye miatt ellenjavallt.
Súlyosság és rosszabbodó tünetek
Figyelmeztesse a beteget, hogy azonnal jelentse a súlyos, hosszantartó és/vagy rosszabbodó tüneteket.
Ha a kezelés alatt súlyos vagy tartós hasmenés alakul ki, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne folytassák a metilnaltrexon-bromid-kezelést és forduljanak kezelőorvosukhoz.
Az opiátok alkalmazásával össze nem függő székrekedés
A metilnaltrexon-bromid hatásosságát ópiátok által okozott székrekedéses betegek körében tanulmányozták. Ezért a Relistor nem használható olyan betegek kezelésére, akiknél a székrekedés nem ópiátok alkalmazásával függ össze.
A bélmozgások gyors jelentkezése
A klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a metilnaltrexon-bromid székletürítést kiváltó hatása gyorsan (átlagosan 30-60 percen belül) jelentkezik.
Kezelés időtartama
Opiátok által kiváltott székrekedés az előrehaladott betegségben szenvedő felnőtt betegeknél
A metilnatrexon-bromiddal történő kezelést még nem vizsgálták az előrehaladott betegségben szenvedő felnőtt betegeknél 4 hónapnál hosszabb ideig tartó klinikai vizsgálatok keretében, ezért csak korlátozott ideig szabad alkalmazni (lásd 5.1 pont).
Máj- és veseelégtelenség
A metilnaltrexon-bromid nem alkalmazható súlyos fokú májkárosodásban, illetve dialízist igénylő
végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gastrointestinalis (GI) állapotok és GI-perforáció
A metilnaltrexon-bromidot körültekintéssel alkalmazza a gastrointestinalis tractus ismert vagy gyanított károsodása esetén.
A metilnaltrexon-bromidot nem vizsgálták colostomát vagy peritoneális katétert viselő, aktív diverticulitisben vagy székletimpactatióban szenvedő betegeknél. Ezért a Relistor-t ilyen betegeknél csak óvatosan szabad alkalmazni.
A forgalomba hozatalt követő időszakban gastrointestinalis perforáció eseteit jelentették metilnaltrexon-bromid alkalmazását követően olyan betegeknél, akiknél olyan állapot állt fenn, ami a gyomor-bélfal strukturális integritásának lokális vagy diffúz csökkenésével járhat (pl. peptikus fekélyek, pseudo-obstuctio (Ogilvie szindróma), diverticulosis, infiltráló gastrointestinalis malignitások, peritoneális metasztázisok). Az ilyen betegségekben vagy más, a tápcsatorna falának strukturális integritásának esetleges károsodását előidéző betegségekben (pl. Crohn-betegség) szenvedő betegeknél a metilnaltrexon-bromid alkalmazása esetén az előny-kockázat profil átfogó elemzése szükséges. A betegeknél monitorozni kell a súlyos, tartós vagy súlyosbodó hasi fájdalmat, és amennyiben ezek a tünetek fellépnek, akkor a metilnaltrexon-bromid kezelést abba kell hagyni.
Opiátmegvonás
Metilnaltrexon-bromiddal kezelt betegeknél az opiátmegvonás tüneteinek megfelelő tünetek, köztük hyperhidrosis, hidegrázás, hányás, hasi fájdalom, szívdobogásérzés és kipirulás fordultak elő. A vér-agy gát károsodása esetén fokozott az opiátmegvonási tünetek előfordulásának és/vagy a csökkent analgéziának a kockázata. Az ilyen betegeknél a metilnaltrexon-bromid felírásakor ezt figyelembe kell venni.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
A metilnaltrexon-bromid nem befolyásolja a citokróm P450 (CYP) izoenzimek által metabolizált gyógyszerek farmakokinetikáját. A metilnaltrexon-bromidot a CYP izoenzimek minimális mértékben metabolizálják. In vitro metabolizmus vizsgálatok szerint a metilnaltrexon-bromid nem gátolja a CYP1A2, a CYP2E1, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 enzim aktivitását, miközben egy modell CYP2D6 szubsztrát metabolizmusának gyenge inhibitora. Egy egészséges felnőtt férfi résztvevőkkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban a metilnaltrexon-bromid 0,3 mg/kg szubkután dózisa nem befolyásolta jelentősen a CYP2D6 szubsztrát dextrometorfán metabolizmusát.
A metilnaltrexon-bromid és egy OCT-inhibitor közötti organikus kation transzporter (OCT)-függő gyógyszerkölcsönhatás lehetőségét 18 egészséges személynél vizsgálták úgy, hogy összehasonlították az egyszeri metilnaltrexon-bromid és 400 mg cimetidin ismételt adása előtti és utáni farmakokinetikai profilját. A metilnaltrexon-bromid renalis clearance-e az ismételt cimetidin dózisok alkalmazását követően csökkent (31 l/h-ról 18 l/h-ra). Azonban ez a teljes clearance csak kismértékű csökkenéséhez
vezetett (107 l/h-ról 95 l/h-ra). Következésképpen, a metilnaltrexon-bromid ismételt dózisú cimetidin
adagolás előtti és utáni AUC-, továbbá Cmax-értékében nem figyeltek meg jelentősebb változást.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a metilnaltrexon-bromid tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A metilnatrexon-bromidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a metilnaltrexon-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a metilnaltrexon-bromid kiválasztódott a tejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, illetve a metilnaltrexon-bromid-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról meghozott döntésnél figyelembe kell venni a szoptatás csecsemőre, valamint a metilnatrexon-bromid-kezelés anyára gyakorolt előnyeit.
Termékenység
A subcutan injekció formájában alkalmazott napi 150 mg/kg Relistor patkányoknál csökkentette a termékenységet. A legfeljebb napi 25 mg/kg adagok (ami 18-szorosa az embereknél a 0,3 mg/kg subcutan adag melletti expozíciónak [AUC]), nem voltak hatással a termékenységre vagy az általános szaporodási teljesítményre.
A metilnaltrexon-bromid kisebb hatást gyakorol a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Szédülés előfordulhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összegzése
A placebo-kontrollos vizsgálatok összes fázisában metilnaltrexon-bromid expozíciónak kitett összes betegnél a leggyakoribb mellékhatások közé a hasfájás, az émelygés, hasmenés és a flatulencia tartozott. Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Mellékhatások táblázatos listája
A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerültek megadásra: nagyon
gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 –
<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: szédülés
Gyakori: opiátmegvonáshoz hasonló tünetek (mint például a hidegrázás, remegés, orrfolyás, piloerectio, hőhullám, szívdobogásérzés, fokozott verejtékezés, hányás, hasfájás)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: gastrointestinalis perforáció (lásd 4.4 pont)
Gyakori: hányás
Nagyon gyakori: hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, flatulencia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: A beadás helyén jelentkező reakciók (pl. csípő érzés, égő érzés, fájdalom, bőrpír, ödéma)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban orthostaticus hypotoniát észleltek egy 0,64 mg/kg-os dózis bólusban történő, intravénás alkalmazásakor.
Túladagolás esetén figyelni kell az orthostaticus hypotonia jeleit és tüneteit, és azt az orvosnak jelenteni kell. Szükség esetén kezelést kell kezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - RELISTOR 12 MG/0,6 ML
Farmakoterápiás csoport: Hashajtók, perifériás ópiátreceptor antagonista, ATC kód: A06AH01
Hatásmechanizmus
A metilnaltrexon-bromid a mű-receptorhoz kötődő, szelektív ópiát-antagonista. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a metilnaltrexon-bromid mű-típusú ópiátreceptor-antagonista (gátló konstans Ki = 28 nM), amelynek affinitása a kappa-típusú ópiátreceptorokhoz nyolcszor kisebb
(Ki = 230 nM), és a delta-ópiátreceptorokhoz való affinitása sokkal alacsonyabb.
Kvaterner aminként a metilnaltrexon-bromid vér-agy gáton való átjutási képessége korlátozott. Ez teszi lehetővé, hogy a metilnaltrexon-bromid perifériásan ható mű-ópiátreceptor-antagonistaként fejtse ki hatását a szövetekben, például a tápcsatornában, anélkül, hogy befolyásolná az ópioid-mediálta központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Opiátok által kiváltott székrekedés olyan felnőtt betegeknél, akiknél krónikus, nem tumoros fájdalom tapasztalható
A krónikus, nem tumoros fájdalomtól szenvedő betegeknél az opiátok által okozott székrekedés kezelése során alkalmazott metilnaltrexon-bromid hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (3356-os vizsgálat) mutatták ki. Ebban a vizsgálatban a betegek medián életkora 49 év volt (23 és 83 közötti tartomány); 60%-uk volt nő. A betegek többségének elsődleges diagnózisa a hátfájás volt.
A 3356-os vizsgálat során a napi egyszeri 12 mg metilnaltrexon-bromid és másnaponkénti 12 mg metilnaltrexon-bromid alkalmazásával történt 4 hetes kezelési sémákat hasonlították össze placebóval.
A 4 hetes, kettős vak időszakot 8 hetes, nyílt elrendezésű időszak követte, amely során metilnaltrexon-bromidot alkalmaztak szükség szerint, de nem gyakrabban, mint naponta egyszer. Összesen 460 beteget kezeltek a kettős vak időszakban (napi egyszeri 12 mg metilnaltrexon-bromid, n = 150, 2 naponkénti 12 mg metilnaltrexon–bromid, n = 148, placebo, n = 162). A betegek kórelőzményében krónikus, nem ráktól eredető fájdalom szerepelt, ugyanakkor legalább napi 50 mg, orálisan alkalmazott morfiummal egyenértékű opiátokat kaptak, stabil dózisokban. A betegeknél
opiátok által okozott székrekedés jelentkezett (< 3 mentő gyógyszer alkalmazása nélküli székletürítés hetente, a szűrési időszakban). A betegeknek meg kellett szakítaniuk minden korábbi, hashajtókkal történő kezelést.
Az első elsődleges összetett végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél sürgősségi gyógyszer alkalmazása nélkül történt bélmozgás (rescue free bowel movements (RFBM)) az első dózis alkalmazását követő 4 órán belül, a második pedig a kettős vak fázis alatt 4 órán belül bármilyen RFBM-et eredményező aktív injekciók százaléka. Az RFBM definíciója olyan székletürítés volt, ami az előző 24 órában történő hashajtó alkalmazás nélkül jelentkezett.
Azon betegek aránya, akiknél az első dózis alkalmazását követú 4 órán belül RFBM jelentkezett, 34,2% volt a kombinált metilnaltrexon-bromidot kapó csoportoknál, szemben a placebót kapó csoportnál észlelt 9,9%-kal (p < 0,001). A 4 órán belül bármilyen RFBM-et eredményező metilnaltrexon-bromid átlagos százalékaránya 28,9%, illetve 30,2% volt a napi egyszeri, illetve kétnaponkénti dózist kapó csoportoknál, szemben a 9,4%-kal, illetve 9,3%-kal, a megfelelő placebosémát kapó csoportok esetében (p < 0,001).
A 4 hetes kettős vak időszakban a hetenkénti RFBM-ekben a kiindulási értékhez viszonyított, korrigált átlagos változás fontos másodlagos végpontja 3,1 volt a napi egyszeri alkalommal 12 mg metilnaltrexon-bromidot kapó kezelési csoportnál, 2,1 a másnaponta 12 mg metilnaltrexon bromidot kapó kezelési csoportnál, ugyanakkor 1,5 a placebót kapó kezelési csoportnál. A naponta egyszer alkalmazott 12 mg metilnaltrexon-bromid és a placebo közötti hetenkénti 1,6 RFBM különbség statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) és klinikailag jelentős.
Másik másodlagos végpontként értékelték a heti ≥ 3 RFBM-et produkáló betegek arányát a 4 hetes kettős vak fázis alatt. Ez a betegek 59%-ánál volt elérhető abban a csoportban, amely napi 12 mg metilnaltrexont (p < 0,001 vs. placebo) kapott, azok 61%-ánál, akik kétnaponta kapták (p < 0,001 vs. placebo), illetve a placebóval kezelt betegek 38%-ánál. Kiegészítő elemzéssel értékelték ki azon betegek százalékát, akik a 4 kezelési hétből legalább három héten értek el hetente ≥ 3 teljes RFBM-et, és akiknél ≥ 1 volt a hetenkénti teljes RFBM-ek számának a növekedése. Ezt a betegek 28,7%-a érte el a napi 12 mg metilnaltrexont kapó csoportban (p < 0,001 vs. placebo), 14,9%-a azoknak, akik azt kétnaponta kapták (p < 0,012 vs. placebo), illetve a placebóval kezelt betegek 6,2%-a.
Nem volt bizonyíték a nemek közti különböző hatásra, ami a biztonságosságot vagy hatásosságot illeti. A rasszra gyakorolt hatás nem volt elemezhető, mert a vizsgálati populáció túlnyomóan fehér bőrű volt (90%). A napi medián opiátdózis nem változott jelentősen a kiindulásihoz képest, sem a metilnaltrexon-bromiddal kezelt betegeknél, sem a placebóval kezelt betegeknél.
Klinikailag nem volt jelentős eltérés a kiinduláshoz képest, ami a fájdalommal kapcsolatos
pontszámokat illeti, sem a metilnaltrexon-bromiddal, sem a placebóval kezelt betegek esetében.
Az opiátok által okozott székrekedés kezelésére használt metilnaltrexon-bromid 48 héten túli alkalmazását a klinikai vizsgálatok során nem értékelték.
Opiátok által okozott székrekedés, előrehaladott betegségben szenvedő felnőtt betegeknél
A metilnaltrexon-bromid hatásosságát és biztonságosságát ópiátok által előidézett székrekedésben szenvedő, palliatív kezelésben részesülő betegeknél két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban mutatták ki. Ezekben a vizsgálatokban a résztvevők medián életkora 68 év (életkor:
21-100 év), a nőbetegek aránya 51 % volt. A betegek mindkét vizsgálatban előrehaladott, terminális betegségben szenvedtek, rövid várható élettartammal, és többségük primer diagnózisa gyógyíthatatlan rák volt. A további primer diagnózisok közé tartozott a végstádiumú COPD/emphysema, szív- és érrendszeri betegség/szívelégtelenség, Alzheimer-kór/demencia, HIV/AIDS vagy más, előrehaladott betegségek. A szűrési fázis előtt a betegeknek ópiát-típusú hatóanyagok által kiváltott székrekedésük volt, melyet a következők szerint definiáltak: 3-nál kevesebb székletürítés az előző héten, vagy legalább 2 napja nem volt székletürítés.
A 301-es kettős-vak vizsgálat a metilnaltrexon-bromid egyszeri szubkután 0,15 mg/kg, illetve
0,3 mg/kg dózisát hasonlította össze placebóval. A kettős-vak elrendezésben beadott dózist egy nyílt
elrendezésű 4 hetes adagolási időszak követte, amelyben a metilnaltrexon-bromidot szükség szerint
lehetett használni, 24 órás időszakonként legfeljebb 1 adagban. A betegek mindkét vizsgálati időszak
alatt folytatták szokásos hashajtó kezelésüket. Összesen 154 beteget (metilnaltrexon-bromid 0,15 mg/kg, n=47; metilnaltrexon-bromid 0,3 mg/kg, n=55; placebo, n=52) kezeltek a kettős-vak
időszakban. A primer végpont azon betegek aránya volt, akiknél erőltetés nélküli székletürítés történt a vizsgálati gyógyszer kettős-vak elrendezésben beadott dózisát követő 4 órán belül. A placebóval kezeltekhez képest a metilnaltrexon-bromiddal kezelt betegek körében szignifikánsan nagyobb arányban történt székletürítés a kettős-vak elrendezésben beadott dózist követő 4 órán belül (placebo 14 %, a 0,15 mg/kg-ot kapók 62 %-a, míg a 0,3-mg/kg-ot kapók 58 %-a), p < 0,0001 mindkét dózis esetén, a placebóval szemben.
A 302-es vizsgálat kettős-vak elrendezésben hasonlította össze a metilnaltrexon-bromid 2 héten át minden második napon adott szubkután dózisait a placebóval. Az első héten (az 1., 3., 5., 7. napon) a betegek 0,15 mg/kg metilnaltrexon-bromidot vagy placebót kaptak. A második héten a dózist
0,30 mg/kg-ra lehetett növelni, ha a betegnek a 8. napig 2 vagy kevesebb erőltetés nélküli székletürítése volt. A tolerálhatóság függvényében egy adott beteg dózisát bármikor lehetett csökkenteni. 133 beteg (62 metilnaltrexon-bromidot, 71 placebót kapott) adatait elemezték. Két primer végpont volt: azon betegek aránya, akiknél erőltetés nélküli székletürítés történt a vizsgálati gyógyszer első dózisának beadása utáni 4 órán belül, valamint azon betegek aránya, akiknél erőltetés nélküli székletürítés történt a vizsgálati gyógyszer első 4 dózisa közül legalább 2 beadását követő 4 órán belül. A metilnaltrexon-bromiddal kezelt betegek körében az első dózist követő 4 órán belül nagyobb (48 %) volt a székletürítési arány, mint a placebóval kezeltek esetén (16 %); p< 0,0001 (1. ábra). A metilnaltrexon-bromiddal kezelt betegek körében az első 4 dózis közül legalább 2 beadását követő
4 órán belüli székletürítési arány szintén szignifikánsan nagyobb volt (52 %), mint a placebo-csoport betegeinél (9 %); p< 0,0001. A széklet konzisztenciája nem javult jelentősen azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor lágy volt a széklete.
A két vizsgálat egyikében sem volt bizonyíték arra, hogy az életkor vagy a nem befolyásolta volna a biztonságosságot vagy a hatásosságot. A rasszra gyakorolt hatást nem lehetett elemezni, mert a vizsgálati populáció túlnyomórészt (88 %-ban) kaukázusi volt.
A hatás tartósságát a 302-es vizsgálatban igazolták, amelyben a székletürítési válaszarány az
1. dózistól a 7. dózisig a 2 hetes kettős-vak időszakban állandó volt.
A metilnaltrexon-bromid hatásosságát és biztonságosságát nyílt elrendezésű kezeléssel a 301-es vizsgálat 2. napjától a 4. hét végéig, továbbá két nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (301EXT és 302EXT) is igazolták, amelyekben a metilnaltrexon-bromidot szükség szerint legfeljebb 4 hónapig terjedő időszakban adták (csak 8 betegnél). Összesen 136 (301. vizsgálat), 21 (301EXT), illetve
82 (302EXT) beteg kapott legalább egy dózist nyílt elrendezésben. A Relistor-t 3,2 naponként
adagolták (medián adagolási intervallum, szélső értékek: 1-39 nap).
Azoknál a betegeknél, akik folytatták a kezelést, a székletürítési válaszarány a kiterjesztéses vizsgálat alatt mindvégig fennmaradt.
Ezekben a vizsgálatokban a metilnaltrexonnal kezelt betegek körében nem volt jelentős összefüggés a kiindulási ópiát dózis és a székletürítési válasz között. Ezen felül a kiindulási medián napi ópiát dózis nem tért el jelentősen sem a metilnaltrexon-bromid, sem a placebo-csoportban. A kiindulási állapothoz képest a fájdalom-pontszámban nem következett be klinikailag jelentős változás sem a
metilnaltrexon-bromiddal, sem a placebóval kezelt csoportban. A szív repolarizációra gyakorolt hatás
Egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú EKG-vizsgálatban, amelyben placebóval és pozitív kontrollal (orálisan adott 400 mg moxifloxacin) összehasonlítva egyszeri metilnaltrexon-bromid adagokat (0,15, 0,30 és 0,50 mg/kg) adtak szubkután 207 egészséges önkéntesnek, nem észleltek QT/QTc-megnyúlást és semmilyen, a másodlagos EKG-paraméterekre, illetve hullám-morfológiára gyakorolt hatást.
Felszívódás
A metilnaltrexon-bromid szubkután beadást követően gyorsan szívódik fel, a plazma csúcskoncentráció (Cmax) kb. 0,5 óra múlva alakul ki. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékének emelkedése a 0,15 mg/kg és 0,5 mg/kg közötti dózistartományon belül a dózis emelkedésével arányos. A 0,30 mg/kg szubkután dózis abszolút biohasznosulása a 0,30 mg/kg intravénás dózishoz képest 82 %.
Eloszlás
A metilnaltrexon-bromid szöveti megoszlása mérsékelt. A dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a megoszlási térfogat (Vss) kb. 1,1 l/kg. Egyensúlyi dialízissel mérve a metilnaltrexon-bromid minimálisan kötődik a humán plazmafehérjékhez (11,0 %-15,3 %).
Biotranszformáció
A székletben mért metilnaltrexon-bromid metabolitok mennyisége alapján a metilnaltrexon-bromid mérsékelten metabolizálódik az embernél. A metabolizmus fő útját a metil-6-naltrexol izomerekké és metilnaltrexon-szulfáttá történő konverzió jelenti. Minden metil-6-naltrexol izomernek valamelyest kisebb az antagonista aktivitása, mint az anyavegyületé, és a gyógyszer rokonvegyületeinek plazmaexpozíciója alacsony, kb. 8 %. A metilnaltrexon-szulfát egy inaktív metabolit, és a plazmában gyógyszer rokonvegyületeinek kb. 25 %-át teszi ki. A metilnaltrexon-bromid naltrexonná történő
N-demetilációja nem jelentős, a beadott dózis 0,06 %-át teszi ki. Elimináció
A metilnaltrexon-bromid elsősorban változatlan hatóanyag formájában eliminálódik. A dózisnak körülbelül a fele választódik ki a vizeletbe, és valamivel kevesebb a székletbe. A terminális diszpozíciós felezési idő (t1/2) kb. 8 óra.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásnak a metilnaltrexon-bromid szisztémás expozíciójára gyakorolt hatását 8 (Child-Pugh A és B stádiumú) betegnél vizsgálták, egészséges személyekkel összehasonlítva. Az eredmények nem igazolták, hogy a májkárosodásnak jelentősebb hatása lenne a metilnaltrexon-bromid AUC-re vagy Cmax-ra. A súlyos fokú májkárosodás metilnaltrexon-bromid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Egy vizsgálatban, amelyet egyszeri 0,30 mg/kg metilnaltrexon-bromid dózisokat kapó, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végeztek, kimutatták, hogy a vesekárosodásnak jelentős hatása van a metilnaltrexon-bromid renalis kiürülésére. A metilnaltrexon-bromid renalis clearence-e a vesekárosodás mértékének növekedésével csökken. A súlyos vesekárosodás 8-9-szeres mértékben csökkentette a metilnaltrexon-bromid renalis clearance-ét, de ez a teljes metilnaltrexon-bromid expozíciónak (AUC) csak kétszeres emelkedését eredményezte. A Cmax nem változott jelentősen. Dialízist igénylő végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőkkel nem végeztek vizsgálatokat.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők körében nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.2 pont).
Idősek
Egy vizsgálatban, amelyben egyszeri és ismételt dózisú, intravénásan adott 24 mg metilnaltrexon-bromid farmakokinetikai profilját hasonlították össze egészséges, fiatal (18-45 éves, n=10), illetve idős (65 éves és idősebb, n=10) személyek esetén, azt találták, hogy az életkor
metilnaltrexon-expozícióra gyakorolt hatása csekély. Az idősek esetén megfigyelt átlagos egyensúlyi
(steady state) Cmax 545 ng/ml, az átlagos AUC pedig 412 ng∙h/ml volt, amelyek az adott sorrendben
8,1%-kal, illetve 20 %-kal voltak nagyobbak, mint a fiatal személyeknél mért értékek. Ezért az életkor alapján dózismódosítás nem javasolt.
Nem
Érdemi nemi különbségeket nem figyeltek meg.
Testtömeg
Az egészséges személyek farmakokinetikai adatainak integrált analízise azt mutatta, hogy a metilnaltrexon-bromid mg/kg-ban kifejezett dózis-korrigált expozíciója a testtömeg növekedésével emelkedett. Az átlagos metilnaltrexon-bromid expozíció 0,15 mg/kg dózisnál a 38-114 kg
testtömeg-tartományban 179 (139-240) ng∙h/ml volt. Ezt a 0,15 mg/kg-os dózis melletti expozíciót egy testtömegfüggő dózismódosítással lehet elérni úgy, hogy 38 kg-tól legfeljebb 62 kg-ig terjedő testtömeg-tartományban 8 mg-os, 62 kg-tól 114 kg-ig terjedő tartományban pedig 12 mg-os dózist alkalmaznak, amely 187 (148-220) ng∙h/ml átlagos expozíciót eredményez. Ezen felül az analízis azt mutatta, hogy a 301. és a 302. vizsgálatban résztvevő betegek testtömeg-megoszlása alapján a
38 kg-tól legfeljebb 62 kg-ig terjedő testtömeg-tartományban adott 8 mg-os dózis
0,16 (0,21-0,13) mg/kg-os átlagdózisnak, a 62 kg és 114 kg közötti testtömeg-tartományban adott 12 mg-os dózis pedig 0,16 (0,19-0,11) mg/kg átlagdózisnak felel meg.
Gyógyszerészeti jellemzők - RELISTOR 12 MG/0,6 ML
Nátrium-klorid Nátrium-kalcium-edetát Glicin-hidroklorid Injekcióhoz való víz
Sósav (a pH beállítására)
Nátrium-hidroxid (a pH beállítására)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
4 év.
Felhasználhatósági időtartam a fecskendőbe való felszívást követően:
Fényérzékenysége miatt az oldatos injekciót 24 órán belül fel kell használni.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer fecskendőben történő tárolásának feltételeit illetően lásd a 6.3. pontot.
Átlátszó, I. típusú kvarcüveg, egyszer használatos injekciós üveg szürke butilgumi dugóval, rolnizott
alumínium kupakkal és lepattintható védőkupakkal.
0,6 ml oldatos injekció injekciós üvegenként. Kiszerelés:
1 injekciós üveg; vagy
2 injekciós üveg 2 db steril, 1 ml-es injekciós fecskendő, visszahúzódó injekciós tűvel 4 db alkoholos
törlőkendő; vagy
7 injekciós üveg 7 db steril, 1 ml-es injekciós fecskendő, visszahúzodó injekciós tűvel 14 db alkoholos
törlőkendő; vagy
2 injekciós üveg 2 db steril, 1 ml-es injekciós fecskendő, biztonsági injekciós tűvel 4 db alkoholos
törlőkendő; vagy
7 injekciós üveg 7 db steril, 1 ml-es injekciós fecskendő, biztonsági injekciós tűvel 14 db alkoholos
törlőkendő.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.