REMSIMA 120 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Rheumatoid arthritis

A Remsima metotrexáttal kombinálva javallott a jelek és tünetek csökkentésére és a fizikális funkcióik javítására olyan felnőtt betegeknél:

• akik esetében a betegséget befolyásoló reuma elleni szerekkel (disease-modifying

  anti-rheumatic drugs, DMARDs) végzett kezelés, beleértve a metotrexáttal való kezelést is, nem volt eredményes;

• akiknél a súlyos fokú, aktív és progresszív betegséget korábban nem kezelték metotrexáttal vagy más, a betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel (DMARDs).

  Ezekben a betegcsoportokban röntgenvizsgálattal igazoltan csökkent az ízületi károsodás

  előrehaladásának üteme (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség

  A Remsima javallott:

• közepesen súlyos és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú kortikoszteroid- és/vagy immunszuppresszív kezelésre, vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

• a fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a megfelelő mértékű és időtartamú hagyományos kezelésre (beleértve az antibiotikum-terápiát, drenázst és immunszuppresszív terápiát).

  Colitis ulcerosa

  A Remsima javallott közepesen súlyos-súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat, a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA), vagy azon betegeknek, akiknél intolerancia vagy orvosi ellenjavallat áll fenn e kezelésekkel szemben.

  Spondylitis ankylopoetica

  A Remsima javallott súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre.

  Arthritis psoriatica

  A Remsima javallott aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtt betegeknek,

  amennyiben a korábbi DMARD-kezelésre adott reakció nem volt megfelelő.

  A Remsima-t

• metotrexáttal kombinálva

• vagy azoknak a betegeknek, akik nem tolerálják a metotrexátot, vagy akiknek a metotrexát ellenjavallt, önmagában kell adni.

  Mint ahogyan ezt a betegség poliarticularis, szimmetrikus altípusában szenvedő betegeknél röntgenvizsgálattal kimutatták, az infliximab javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikális funkcióját, és lassítja a perifériás ízületi károsodás progresszióját (lásd 5.1 pont).

  Psoriasis

  A Remsima javallott: közepesen súlyos–súlyos és plakkos psoriasis kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak, vagy akiknél ellenjavallat, illetve intolerancia áll fenn más szisztémás kezelésekkel szemben, mint például ciklosporin, metotrexát vagy pszoralen ultraibolya A (PUVA) (lásd 5.1 pont).

A Remsima-kezelést csak olyan képzett orvos kezdheti el és felügyelheti, aki jártas olyan betegségek felismerésében és kezelésében, amelyekben a Remsima adása javallott. A Remsima-kezelésben részesülő betegnek át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát. A használati útmutató a betegtájékoztatóban található.

Az ezt követő injekciók esetében és a megfelelő subcutan injekciózási technika elsajátítása után a betegek a Remsima-t saját maguknak is beadhatják, ha orvosuk úgy ítéli meg, hogy a betegek erre alkalmasak és szükség esetén biztosított az orvosi ellenőrzés. A betegek önállóan végzett otthoni subcutan injekciózását értékelni kell, valamint a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy allergiás reakció jelentkezése esetén értesíteniük kell az orvosukat a következő adag beadása előtt. A betegeknek azonnal orvosi segítséget kell kérniük, ha súlyos allergiás reakciókat tapasztalnak (lásd 4.4 pont).

Remsima-kezelés alatt optimalizálni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiákat, mint pl. a kortikoszteroidok és immunszuppresszánsok adását.

Fontos, hogy ellenőrizzük a termék címkéjét, és meggyőződjünk arról, hogy a helyes, előírt formát (intravénás vagy subcutan) alkalmazzuk a betegnél. A Remsima subcutan készítménye intravénásan nem, kizárólag subcutan injekció formájában adható be.

Adagolás

Felnőttek (≥ 18 év)

Rheumatoid arthritis

A Remsima subcutan készítménnyel történő kezelést az infliximab telítő dózisával kell elkezdeni, amely lehet intravénás vagy subcutan. Subcutan telítés esetén 120 mg Remsima-t kell beadni subcutan injekcióban, majd további subcutan injekciókat kell adni az első injekció utáni 1., 2., 3. és 4. héten, majd pedig ezt követően 2 hetente. Ha intravénás telítő adag infliximabot adnak a kezelés megkezdésekor, 2 intravénás 3 mg/ttkg infliximab infúziót kell adni 2 hetes eltéréssel. Az első subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a második intravénás infúzió beadását követően. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg.

A Remsima-t metotrexáttal együtt kell adni.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül kialakul. A kezelés további folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél az első 12 héten belül egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik (lásd 5.1 pont).

Közepes és súlyos fokú, aktív Crohn-betegség

Az első, subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt,

2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni, két hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó dózisa kéthetente egyszer 120 mg. Amennyiben a beteg a telítő intravénás infliximab után nem reagál, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 6 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok.

Az olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az infliximab indukciós kezelésre, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek az adag emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny.

Fisztulaképződéssel járó, aktív Crohn-betegség

Az első, subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt, 2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni, 2 hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál a telítő intravénás infliximab infúziók után, további infliximab-kezelés nem adható. Az első infúzióra 14 héten belül nem reagáló betegek további infliximab-kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok.

Az olyan betegektől származó korlátozott mennyiségű adat, akik kezdetben reagáltak az infliximab indukciós kezelésre, de ez a válasz megszűnt, azt mutatja, hogy egyes betegek a dózis emelésével újra reagálókká válhatnak (lásd 5.1 pont). A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél dózismódosítás után sem mutatkozik terápiás előny.

Colitis ulcerosa

Az első subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel az intravénás infúziók utolsó beadását követően. A subcutan beadandó Remsima-kezelés megkezdése előtt

2 intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót kell beadni 2 hét különbséggel, majd egy további intravénás 5 mg/ttkg infliximab infúziót lehet beadni 4 héttel a második infúzió után. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt fenntartó adagja kéthetente egyszer 120 mg.

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 14 hetes kezelésen belül (lásd 5.1 pont) kialakul. A kezelés tovább folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen idő alatt egyértelmű terápiás előny nem mutatkozik.

Spondylitis ankylopoetica

A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál 6 héten belül (azaz 2 intravénás infúziók után), további infliximab-kezelés nem adható.

Arthritis psoriatica

A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg.

Psoriasis

A subcutan beadandó Remsima-kezelést fenntartó terápiaként kell indítani 4 héttel a két intravénás infúzió utolsó beadását követően, amelyeket 5 mg/ttkg infliximab adagban, a két adag között kéthetes szünetet tartva kell beadni. A Remsima subcutan formában beadandó javasolt adagja kéthetente egyszer 120 mg. Ha a beteg nem reagál 14 hét után (azaz 2 intravénás infúzió és 5 subcutan injekció), további infliximab-kezelés nem adható.

Ismételt kezelés Crohn-betegségben és rheumatoid arthritisben

Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, ha a betegség jelei és tünetei kiújulnak, az utolsó beadást követő 16 héten belül ismét lehet alkalmazni az infliximabot. Az intravénás infliximabbal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során a késői típusú túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek

(lásd 4.4 és 4.8 pont). Több mint 16 hetes infliximab-mentes időszak után végzett ismételt kezelés biztonságossága és hatásossága nincs igazolva. Ez vonatkozik mind a Crohn-betegekre, mind pedig a rheumatoid arthritises betegekre.

Ismételt kezelés colitis ulcerosában

Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 8 hetenkénti adagolástól eltérő

ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ismételt kezelés spondylitis ankylopoeticában

Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 6-8 hetenkénti adagolástól eltérő

ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ismételt kezelés arthritis psoriaticában

Az intravénás infliximab alkalmazás során tapasztaltak alapján, a 8 hetenkénti adagolástól eltérő

ismételt kezelés hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ismételt kezelés psoriasisban

Egy 20 hetes intervallumot követő, egyetlen intravénás infliximab-dózissal psoriasisban végzett kezelésből származó korlátozott tapasztalatok az első indukciós kezeléshez képest csökkent hatásosságot és az enyhe-közepesen súlyos infúziós reakciók nagyobb gyakoriságát mutatták (lásd 5.1 pont).

A betegség fellángolását követően az indukciós kezelés megismétléseként alkalmazott intravénás

infliximab kezelés során szerzett korlátozott tapasztalatok alapján az infúziós reakcióknak

a 8-hetenként adott fenntartó intravénás infliximab kezelés esetén észleltekhez viszonyított gyakoribb

előfordulására lehet következtetni, beleértve a súlyos reakciókat is (lásd 4.8 pont).

Ismételt kezelés az egyes indikációkban

Amennyiben a fenntartó kezelés megszakításra kerül, és a kezelés újbóli elkezdésére van szükség, az intravénás infliximabbal történő indukciós kezelés megismétlése nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Ebben az esetben az infliximab-kezelést egyetlen adag intravénás infliximab alkalmazásával kell újra elkezdeni, amelyet az utolsó intravénás infliximab adag beadását követően 4 héttel, a fentiekben leírt subcutan infliximab kezelésre vonatkozó ajánlások szerinti fenntartó kezelésnek kell követnie.

A Remsima készítmény subcutan alkalmazására és a készítmény más alkalmazási formájára történő

váltásra vonatkozó javallatok

Amikor az intravénás infliximab fenntartó kezelésről a Remsima subcutan formájára váltanak át, a

subcutan formula a következő tervezett intravénás infliximab infúzió időpontjában adható.

Nem áll rendelkezésre elegendő információ az átváltásról olyan betegeknél, akik reumatoid artritisz esetében 3 mg/ttkg-nál, vagy Crohn-betegség esetén 5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisú infliximab intravénás infúziót kaptak 8 hetente, és a Remsima subcutan készítményére állnak át.

Nem áll rendelkezésre információ olyan betegekről, akik a Remsima subcutan készítményéről az

intravénás formájára váltottak.

Kihagyott dózis

Ha kimarad a Remsima egy subcutan adagja, utasítani kell a beteget, hogy azonnal pótolja a kimaradt adagot, amennyiben ez a dózis elmulasztásától számított 7 napon belül lehetséges, és térjen vissza az eredeti adagolásra. Ha a beadással 8 vagy annál több napot késik, utasítani kell a beteget, hogy a kimaradt dózist hagyja ki, és várja meg a következő ütemezett adagolást, majd térjen vissza az eredeti adagolásra.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Idős betegeken specifikus infliximab-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatok során jelentős, korhoz köthető clearance, illetve megoszlási térfogatbeli eltéréseket nem tapasztaltak az intravénás infliximabbal, és hasonló várható a subcután alkalmazási formával. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az idős betegek infliximab-kezelésének biztonságosságára vonatkozó további információkat lásd a 4.4 és 4.8 pontban.

Vese és/vagy májkárosodás

Az infliximabot ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Adagolási javaslat nem tehető

(lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Remsima subcutan kezelés biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a Remsima subcutan alkalmazása kizárólag felnőtteknek javallott.

Az alkalmazás módja

A Remsima 120 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendőben vagy tollban kizárólag subcutan injekció formájában adható be. A használatra vonatkozó teljes leírás a betegtájékoztatóban található. Az első két intravénás infúzióhoz a betegeket premedikációban lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal, és csökkenteni lehet az infúzió sebességét az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében, különösen akkor, ha korábban már fellépett infúziós reakció (lásd 4.4 pont). Az orvosnak biztosítani kell a betegek megfelelő utánkövetését annak érdekében, hogy

meggyőződjön arról, hogy fellépett-e bármilyen szisztémás injekciós reakció, valamint az injekció

beadásának helyén bőrreakció a kezdő subcutan injekció beadását követően.

A készítmény hatóanyagával, más, egérfélékből származó fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Tuberkulózisos vagy egyéb súlyos fertőzésben – mint például szepszis, tályog és opportunista

fertőzés – szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos fokú szívelégtelenségben (NYHA III/IV osztály) szenvedő betegek

(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció/az injekció helyén fellépő reakció/túlérzékenység

Infliximab-kezeléssel kapcsolatban tapasztaltak az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat, úgy mint anafilaxiás sokkot és késleltetett túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont).

Az akut reakciók, az anafilaxiás reakciót is beleértve, kialakulhatnak az infliximab beadásának ideje alatt (másodperceken belül), vagy néhány órával az injekció beadását követően. Ha akut reakció lép fel, azonnal orvosi segítséget kell kérni. Ezért az első intravénás beadást olyan helyen kell végrehajtani, ahol a sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek, úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus, azonnal rendelkezésre állnak. A betegeket előkezelésben lehet részesíteni, pl. antihisztaminnal, hidrokortizonnal és/vagy paracetamollal az enyhe és átmeneti reakciók megelőzésére.

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók elsősorban enyhe vagy közepes mértékűek, amelyek többek között a következők lehetnek, amelyek a beadás helyére korlátozódnak: bőrpír, fájdalom, viszketés, duzzanat, a bőr megkeményedése, bevérzés, vérömleny, ödéma, hideg érzés, paresztézia, vérzés, irritáció, bőrkiütés, fekély, csalánkiütés, hólyagok a beadás helyén és hegesedés voltak az infliximab subcutan kezeléssel kapcsolatosan jelentett reakciók. Ezen reakciók legtöbbje azonnal vagy a subcutan injekció beadását követő 24 órán belül jelentkezhet. A legtöbb reakció kezelés nélkül spontán elmúlt.

Infliximabbal szembeni antitestek kialakulhatnak, ami együtt jár az infúziós reakciók gyakoribb megjelenésével, amennyiben intravénás infúziót alkalmaznak. Az infúziós reakciók kis hányada súlyos allergiás reakció volt. Összefüggést figyeltek meg az infliximabbal szembeni antitestek kialakulása és az intravénásan adott infliximab kezelésre való reagálás csökkent időtartama között is.

Immunmodulánsok együttes adása összefüggésben áll az infliximabbal szembeni antitestek alacsonyabb incidenciájával, és az intravénásan adott infliximab esetében az infúziós reakciók csökkent gyakoriságával. Az immunmodulánsok együttes adásának hatása kifejezettebb volt az időszakosan kezelt betegek esetében, mint azoknál, akiket fenntartó kezelésben részesítettek. Azon betegek esetében, akiknél felfüggesztik az immunszuppresszánsok adását az infliximab-kezelés előtt vagy alatt, nagyobb az antitestek kialakulásának kockázata. Az infliximabbal szembeni antitestek nem mindig mutathatók ki a szérummintákban. Ha súlyos reakciók lépnek fel, tüneti kezelést kell alkalmazni, és tilos folytatni az infliximab adását (lásd 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatok során késleltetett túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy az infliximab-mentes időszak növekedésével fokozódik a késleltetett túlérzékenységi reakció jelentkezésének veszélye. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak azonnal orvoshoz, ha bármilyen késleltetett mellékhatást tapasztalnak (lásd 4.8. pont). Ha egy hosszabb periódus után a betegek ismételt kezelésben részesülnek, gondosan monitorozni kell őket a késleltetett túlérzékenységi reakció jeleinek és tüneteinek vonatkozásában.

Fertőzések

A betegeket gondosan monitorozni kell a fertőzések – beleértve a tuberkulózist – vonatkozásában az infliximab-kezelés megkezdése előtt, az alatt és a kezelés befejezése után. Mivel az infliximab eliminációja 6 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen időszak alatt is folytatni kell. Tilos infliximabbal tovább kezelni a beteget, ha súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki.

Körültekintően kell eljárni, amikor az infliximab alkalmazását olyan beteg esetében tervezik, aki krónikus fertőzésben szenved vagy kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel, ideértve az egyidejűleg alkalmazott immunszupresszív kezelést. A betegeket szükség szerint tájékoztatni kell a fertőzésekre vonatkozó lehetséges kockázati tényezőkről, azok elkerüléséről.

A tumornekrózis faktor alfa (TNFα) gyulladásos választ közvetít és módosítja a sejtes immunválaszt. Kísérletes adatok szerint a TNFα-nak jelentős szerepe van az intracelluláris fertőzések legyőzésében. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy egyes, infliximabbal kezelt betegnél a szervezet fertőzéssel szembeni védekezőképessége meggyengül.

Megemlítendő, hogy a TNFα szuppressziója elfedheti a fertőzés tüneteit, mint például a lázat. A súlyos fertőzések atípusos klinikai megnyilvánulásainak, valamint a ritka és nem szokványos fertőzések típusos klinikai megnyilvánulásainak korai felismerése rendkívül fontos a diagnózis minél gyorsabb felállítása és a kezelés minél hamarabb történő elindítása szempontjából.

A TNF-gátlókkal kezelt betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzések iránt.

Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis voltak.

Azokat a betegeket, akiknél új keletű fertőzés alakul ki az infliximab-kezelés során, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és teljes kivizsgálásnak kell alávetni. Az infliximab adását abba kell hagyni, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy szepszis lép fel, és megfelelő antimikrobás vagy gomba elleni kezelést kell kezdeni, ameddig a fertőzés meg nem szűnik.

Tuberkulózis

Az infliximab-kezelésben részesülő betegek esetében beszámoltak aktív tuberkulózisról. Megemlítendő, hogy e jelentések többségében a tuberculosis extrapulmonalis volt, és helyi, illetve disszeminált betegség formájában jelentkezett.

Az infliximab-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében fel kell mérni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív (latens) tuberkulózis. Ez a felmérés magában foglalja a részletes anamnézis felvételét, beleértve az egyéni tuberkulózisos kórelőzményt, valamint korábbi tuberkulózis kontaktálás lehetőségét, és a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiát. Megfelelő szűrővizsgálatot (pl. tuberkulin-bőrpróbát, mellkas-röntgenvizsgálatot, és/vagy IGRA [Interferon Gamma Release Assay]-tesztet) kell végezni minden betegnél (a helyi ajánlások figyelembevételével). Ajánlatos a vizsgálatok elvégzését feltüntetni a betegkártyán. Felhívjuk a kezelőorvosok figyelmét, hogy a tuberkulin-

bőrpróbának lehet álnegatív eredménye, különösen a súlyos betegségben szenvedők és a csökkent

immunitású betegek esetében.

Az infliximab-kezelést tilos elkezdeni, ha aktív tuberkulózist diagnosztizáltak (lásd 4.3 pont).

Látens tuberkulózis-gyanú esetén tuberkulózis-kezelésben jártas orvossal kell konzultálni. Az alábbiakban vázolt helyzetek mindegyikében nagyon gondosan mérlegelni kell az infliximab-kezelés előny/kockázat arányát.

Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját az infliximab-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelően.

Olyan betegeknél, akik számos, tuberkulózisra hajlamosító tényezővel rendelkeznek és és látens tuberkulózis tesztjük negatív, az infliximab elkezdése előtt mérlegelendő az antituberkulotikus kezelés.

Mérlegelendő továbbá az antituberkulotikus kezelés az infliximab elkezdése előtt olyan betegeknél is, akik kórtörténetében szerepel aktív vagy látens tuberkulózis, és ennek megfelelő kezelését nem lehet bizonyítani.

Néhány aktív tuberkulózis esetről számoltak be infliximabbal kezelt betegeknél a látens tuberkulózis kezelése alatt és után.

Minden beteget tájékoztatni kell, hogy forduljon orvoshoz, ha tuberkulózisra utaló tüneteket, panaszokat (pl. tartós köhögés, sorvadás/súlyvesztés, hőemelkedés) észlel az infliximab-kezelés alatt vagy az után.

Invazív gombafertőzések

Amennyiben az infliximabbal kezelt betegeknél súlyos szisztémás betegség alakul ki, invazív gombafertőzésre, például aspergillosisra, candidiasisra, pneumocystosisra, histoplasmosisra, coccidioidomycosisra vagy blastomycosisra kell gyanakodni, és a beteg kivizsgálásakor korai stádiumban konzultálni kell egy, az invazív gombafertőzések diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvossal.

Az invazív gombafertőzések inkább disszeminált, mintsem lokalizált formában jelentkezhetnek, továbbá az antigén- és antitest-vizsgálat eredménye negatív lehet egyes aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A végleges diagnózis megállapításáig is ajánlott a gombafertőzés kezelésének empirikus módon történő megkezdése, mérlegelve a súlyos gombafertőzés, illetve a gomba elleni-kezelés veszélyeit.

Azoknál a betegeknél, akik olyan területeken laknak vagy olyan területekre utaznak, ahol az invazív gombafertőzés, mint például a histoplasmosis, coccoidiomycosis vagy blastomycosis endémiás, az infliximab-kezelés előnyét és kockázatát az infliximab-kezelés megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell.

Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegség

Fisztulaképződéssel járó Crohn-betegségben szenvedő olyan betegek esetében, akiknél akut gennyes fisztulák vannak jelen, nem szabad megkezdeni az infliximab-kezelést, amíg a lehetséges fertőzési források, különösen a tályogok meglétét ki nem zárták (lásd 4.3 pont).

A hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja

A hepatitis B-vírus reaktivációja következett be TNF-antagonista kezelésben – az infliximabot is beleértve – részesülő olyan betegeknél, akik e vírus krónikus hordozói. Néhány eset halálos kimenetelű volt.

A betegeknél az infliximab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBV-fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B-vírus-hepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. Az infliximab-kezelést igénylő HBV-hordozóknál a terápia ideje alatt, valamint az azt követő néhány hónapon át szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzésre utaló jeleket és tüneteket. TNF-antagonista kezelésben, s emellett – a HBV reaktiválódás megakadályozása érdekében – vírus elleni kezelésben is részesülő HBV-hordozókkal kapcsolatosan nem áll megfelelő adat rendelkezésre. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés reaktiválódik, az

infliximab-kezelést le kell állítani és – megfelelő szupportív terápia mellett – hatásos vírus elleni kezelést kell kezdeni.

Hepatobiliáris történések

Az infliximab-kezelés kapcsán a forgalomba hozatalt követően sárgaság és nem infekciós eredetű hepatitis jelentkezését tapasztalták, ezek némelyike autoimmun hepatitis jellegzetességeit mutatta. Izolált esetekben májelégtelenség lépett fel, mely miatt májtranszplantációt végeztek, vagy amely halálos kimenetelű volt. Májfunkciós rendellenesség tüneteit és jeleit mutató betegek esetében meg kell állapítani, hogy károsodott-e a máj. Amennyiben sárgaság alakul ki és/vagy a GPT (ALAT) emelkedés eléri, illetve meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét, az infliximab-kezelést le kell állítani, és az eltérést alaposan ki kell vizsgálni.

TNF-alfa-gátló és anakinra együttes adása

Anakinra és etanercept – egy másik TNFα-t gátló anyag – együttes adásakor súlyos fertőzéseket és neutropeniát figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, azonban klinikai előny nem származott az etanercept monoterápiában történő alkalmazásához képest. Az etanercept és anakinra kombinációs kezeléskor megfigyelt mellékhatások jellege miatt hasonló toxicitást eredményezhet az anakinra és más TNFα-t gátló anyag kombinációja. Ezért az infliximab anakinrával történő kombinációja nem javasolt.

TNF-alfa-gátló és abatacept együttes adása

Klinikai vizsgálatokban abatacept és a TNF-antagonisták együttes adásakor a fertőzések – beleértve a súlyos fertőzéseket – előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg a TNF-antagonisták monoterápiában történő alkalmazásához képest, miközben klinikailag kedvezőbb hatást nem észleltek. Az infliximab és az abatacept kombinációja nem javasolt.

Együttes alkalmazás más biológiai terápiákkal

Nem áll rendelkezésre elegendő információ az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák együttes alkalmazására vonatkozólag, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az infliximabot. Az infliximab és ezen biológiai terápiák együttes alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt.

Váltás biológiai DMARD-ok között

Óvatosan kell eljárni, és a betegeket folyamatosan figyelni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Oltások

A betegeket, amennyiben lehetséges, a Remsima-kezelés megkezdése előtt javasolt az aktuális vakcinációs módszertani ajánlásoknak megfelelő összes oltással ellátni. Az infliximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak egyidejűleg oltásokat is, amennyiben azok nem tartalmaznak élő attenuált kórokozót (lásd 4.5 és 4.6 pont).

Az ASPIRE vizsgálatban egy 90, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegből álló alcsoportban

az egyes kezelési csoportokban (metotrexát együttadva: placebóval [n = 17], 3 mg/ttkg [n = 27] vagy 6 mg/ttkg infliximabbal [n = 46]) a betegek hasonló arányban értek el hatékony, kétszeres ellenanyagtiter-növekedést a polivalens pneumococcus-poliszacharid vakcinától, ami arra utal, hogy az infliximab nem befolyásolta a T-sejttől független humoralis immunválaszokat. A különféle indikációkban (pl.: rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn-betegség) közölt szakirodalomban szereplő vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a TNF-gátló terápiával, beleértve az infliximabot is, végzett

kezelések alatt beadott, nem élő kórokozót tartalmazó vakcinák alacsonyabb immunválaszt válthatnak ki, mint a TNF-gátló terápiában nem részesülőknél.

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek

A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatban, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása az infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt.

Csecsemők expozíciója in utero

In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után végzett BCG vakcinációt követően fatális kimenetelű disszeminált Bacillus Calmette–Guérin (BCG) fertőzésről számoltak be. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemők esetében a születést követően 12 hónapos várakozási időt javasolt tartani az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása előtt. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű

(lásd 4.6 pont).

Csecsemők expozíciója anyatejen keresztül

Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.6 pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek

A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, attenuált kórokozók (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethetnek, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt.

Autoimmun folyamatok

A TNF-gátló kezelés okozta relatív TNFα-hiány autoimmun folyamatot indukálhat. Ha az infliximab-kezelést követően a betegnél lupusszerű szindrómára utaló tünetek fejlődnek ki, és kétszálú-DNS elleni antitest-pozitivitás áll fenn, tilos tovább adni az infliximabo-t (lásd 4.8 pont).

Neurológiai történések

A TNF-gátlók, köztük az infliximab alkalmazását összefüggésbe hozták központi idegrendszeri demyelinisatiós betegségek, köztük sclerosis multiplex, valamint perifériás demyelinisatiós betegségek, köztük Guillan–Barré-szindróma újonnan jelentkező vagy súlyosbodó klinikai és/vagy radiológiai tüneteinek megjelenésével. Az infliximab alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a TNF-gátló kezelés előny/kockázat arányát olyan betegek esetében, akiknél a demyelinisatiós betegség a

közelmúltban alakult ki, vagy a kórelőzményben ez szerepel. Ha ezek a betegségek kialakulnak, az infliximab-kezelés befejezését kell mérlegelni.

Malignomák és lymphoproliferatív betegségek:

A TNF-gátló szerekkel végzett, klinikai vizsgálatok kontrollos fázisai során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, köztük lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Az infliximabbal az összes jóváhagyott indikációban végzett klinikai vizsgálat során az infliximabbal kezelt betegek esetében magasabb volt a lymphoma incidenciája, mint az az általános népesség körében várható, de a lymphoma kialakulása ritka volt. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyben az infliximab alkalmazását közepesen

súlyos-súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőkön mérték fel, az infliximabbal kezelt betegeknél több malignomát jelentettek, mint a kontrollok esetében. Minden beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Körültekintően kell eljárni, amikor az alkalmazást olyan betegek esetében tervezik, akiknél fokozott a malignomák kockázata az erős dohányzás miatt.

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeknél lymphoma, illetve egyéb malignus betegségek kialakulásának kockázata nem zárható ki (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni, amikor TNF-gátló kezelést olyan betegek esetében terveznek, akiknek a kórtörténetében malignoma szerepel, illetve amikor kezelés folytatását tervezik olyan betegek esetében, akiknél malignoma alakul ki.

Szintén elővigyázatosság szükséges psoriasisos betegek esetében, akiknek a kórtörténetében kiterjedt

immunszuppresszív vagy tartós PUVA-kezelés szerepel.

Noha a subcutan alkalmazás nem javallott 18 év alatti gyermekek számára, megjegyzendő, hogy a forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal – beleértve az infliximabot is – kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig), olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

A forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek TNF-gátló kezelésben részesült (az infliximabot is beleértve) betegeknél. Ez a ritka típusú T-sejtes lymphoma nagyon agresszív lefolyású, és rendszerint halálos kimenetelű. E betegek majdnem mindegyike a TNF-gátlóval egyidejűleg vagy közvetlenül az előtt

azatiopirin- vagy 6-merkaptopurin-kezelésben részesült. Az infliximabbal kapcsolatos esetek túlnyomó többsége Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél fordult elő, és többségük serdülő vagy fiatal férfi volt. Az AZA vagy 6-MP és az infliximab együttadásának lehetséges veszélyét gondosan mérlegelni kell.A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásnak kockázata az infliximabbal kezelt betegeknél nem zárható ki (lásd 4.8 pont).

Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek TNF-gátló terápiával – beleértve az infliximabot is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A bőr időszakos vizsgálata javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Egy, a svéd országos betegnyilvántartási adatok felhasználásával végzett, populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az

átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is. Az infliximabbal kezelt nőknél, beleértve

a 60 év felettieket is, továbbra is rendszeres szűrővizsgálatot kell végezni.

Minden olyan colitis ulcerosás beteget, akinél fokozott a dysplasia, illetve a vastagbél-carcinoma kialakulásának veszélye (például hosszú ideje fennálló colitis ulcerosa, vagy primer szklerotizáló cholangitis), vagy akinek a távolabbi anamnézisében dysplasia, illetve vastagbél-carcinoma szerepel, dysplasia irányában rendszeres időközönként szűrni kell a terápia megkezdése előtt és a betegség kórlefolyása alatt. A vizsgálatnak tartalmaznia kell kolonoszkópiát és biopsziákat, a helyi aljánlásoknak megfelelően. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az infliximab-kezelés befolyásolja a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát.

Mivel az infliximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált dysplasiás betegek esetében a rákkialakulás fokozott veszélyének lehetőségét, a kezelőorvosnak alaposan mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát az egyes betegek esetében.

Szívelégtelenség

Az infliximabot körültekintően kell használni enyhe fokú szívelégtelenség esetén (NYHA I/II). A betegeket gondosan monitorozni kell, és az infliximab-kezelést tilos folytatni, ha a szívelégtelenségnek újabb tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

TNF-antagonistákat, köztük az infliximabot kapó betegeknél is beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vérképeltérésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). Az infliximab-kezelés leállítását igazolt, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

Egyéb

Műtétek tervezésénél figyelembe kell venni, hogy az infliximabnak hosszú a felezési ideje. Ha a beteget a az infliximab-kezelés ideje alatt műteni kell, gondos monitorozásra van szükség a fertőzések nem fertőzéses eredetű szövődmények vonatkozásában, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket(lásd 4.8 pont).

Crohn-betegségben a kezelésre való reagálás elmaradása fixált fibroticus szűkület jelenlétére utalhat, amely sebészeti kezelést igényelhet. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az infliximab fibrotikus szűkületet okozna vagy azt súlyosbítaná.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az infliximab-kezelés során, a 65 éves és ennél idősebb betegek körében gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Ezek némelyike halálos kimenetelű volt. A fertőzésveszélyre idősek kezelése esetén különösen ügyelni kell (lásd 4.8 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium- és szorbitol-tartalom

A Remsima kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes” és milliliterenként (minden 120 mg-os dózisban) 45 mg szorbitolt tartalmaz.

Poliszorbát 80

Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként/előretöltött tollanként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa erről kezelőorvosát.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél vannak arra utaló jelek, hogy az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és más immunmodulátor csökkenti az infliximabbal szembeni antitestek kialakulását és növeli a plazmában az infliximab koncentrációját. Az eredmények azonban nem teljesen megbízhatók az infliximab és az infliximabbal szembeni antitestek szérumanalíziséhez alkalmazott módszerek korlátai miatt.

A kortikoszteroidok nincsenek hatással klinikailag jelentős mértékben az infliximab

farmakokinetikájára.

Nem javasolt az infliximab és olyan egyéb biológiai terápiák – beleértve az anakinrát és az abataceptet – együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint az infliximabo-t (lásd 4.4 pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt.

In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születést követően 12 hónapig szintén nem javasolt élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákat alkalmazni. Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű (lásd 4.4 pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása infliximab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt

(lásd 4.4 pont).

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek fontolóra kell venniük megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását a terhesség megelőzésére, és azt az utolsó infliximab-kezelés után legalább 6 hónapig folytatniuk kell.

Terhesség

A prospektív módon gyűjtött, csekély számú, infliximab hatásnak kitett terhesség, amely ismert kimenetelű élveszületéssel végződött - beleértve az első trimeszter alatti, körülbelül 1100 expozíciót is nem jelzi az újszülötteknél előforduló rendellenességek gyakoriságának növekedését.

Egy Észak-Európában végzett, megfigyeléses vizsgálat alapján a terhesség alatt (immunmodulánsokkal/kortikoszteroidokkal vagy ezek nélkül, 270 terhesség) infliximab-hatásnak kitett nőknél megnövekedett kockázatot (esélyhányados, 95%-os CI; p-érték) figyeltek meg császármetszés (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), koraszülés (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024) a gesztációs

időhöz viszonyítva kis termet (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) és alacsony születési súly (2,03, 1,41-2,94;

p = 0,0002) tekintetében a csak immunmodulátorok- és/vagy kortikoszteroidok hatásának kitett nőkhöz képest (6460 terhesség). Az infliximab-expozíció és/vagy az alapbetegség súlyosságának esetleges szerepe továbbra sem egyértelmű.

A TNFα-gátlást okozó hatása miatt a terhes nőnek adott infliximab hatással lehet az újszülött normál immunválaszára. Egereken végzett fejlődéstani toxicitásvizsgálat során, olyan analóg antitestet használva, amely szelektíven gátolja az egér-TNFα funkcionális aktivitását, nem tapasztaltak anyai károsodásra, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket (lásd 5.3 pont).

Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az infliximabot terhesség alatt csak akkor szabad

alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges.

Az infliximab átjut a placentán, és a terhesség alatt infliximabbal kezelt nők csecsemőinek szérumában a születés után legfeljebb 12 hónapig kimutatható volt. In utero infliximab-expozíciót követően a csecsemők nagyobb fertőzésveszélynek lehetnek kitéve, beleértve a súlyos, disszeminált fertőzést is, amely fatálissá is válhat. In utero infliximab-expozíción átesett csecsemőknél a születés után

12 hónapig nem ajánlott élő kórokozókat tartalmazó vakcina (pl.: BCG-vakcina) alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Abban az esetben mérlegelhető élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás ennél korábban, ha a csecsemőnél nem kimutatható az infliximab szérumszintje vagy az

infliximab alkalmazása csak a terhesség első trimeszterében történt, illetve ha az adott csecsemőnél ennek klinikai előnye egyértelmű. Agranulocytosissal járó eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

Szoptatás

A szakirodalomból származó korlátozott mennyiségű adatok azt mutatják, hogy az infliximab alacsony szintjei kimutathatóak voltak az anyatejben az anyai szérum szinthez képest legfeljebb 5%-os koncentrációban. Az infliximabot a csecsemők szérumában is kimutatták anyatejen keresztüli infliximab-expozíciót követően. Bár az anyatejjel táplált csecsemőknél a szisztémás expozíció várhatóan alacsony szintű - az infliximab főként a tápcsatornában történő lebomlása miatt -, élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása anyatejjel táplált csecsemőknél az anya infliximab kezelésének ideje alatt nem javasolt, kivéve abban az esetben, ha nem mutathatóak ki a csecsemőnél az infliximab szérumszintjei. Az infliximab alkalmazása fontolóra vehető a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

Nem áll rendelkezésre elegendő preklinikai adat az infliximab fertilitásra és általános reproduktív

funkciókra gyakorolt hatásának megállapításához (lásd 5.3 pont).

A Remsima kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. Az infliximab alkalmazását követően előfordulhat szédülés (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Az infliximabbal kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a felsőlégúti fertőzés volt, amely az infliximabbal kezelt betegek 25,3%-ánál jelent meg, szemben a kontroll betegek 16,5%-ával. A legsúlyosabb, TNF-gátló-kezeléssel összefüggő, az infliximabbal kapcsolatban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások közé tartozott a HBV reaktivációja, pangásos szívelégtelenség, súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, opportunista fertőzéseket és a tuberkulózist), szérumbetegség (késleltetett túlérzékenységi reakciók), haematológiai reakciók, szisztémás lupus erythematosus/lupus-szerű tünetegyüttes, demyelinisatiós kórképek, hepatobiliáris történések, lymphomák, HSTCL, leukaemia, Merkel sejtes karcinóma, melanóma,

sarcoidosis/sarcoid szerű reakció, intestinális vagy perianális tályog (Crohn-betegségben) és súlyos infúziós reakciók (lásd 4.4 pont).

A Remsima subcutan alkalmazási módjának biztonságossági profilja az aktív reumatoid artritiszes betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 168 betegnél, és az infliximabot intravénásan kapott 175 betegnél értékelték), az aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 297 betegnél, az infliximabot intravénásan kapott 38 betegnél és a placebót kapó 105 betegnél értékelték) és az aktív colitis ulcerosás betegeknél (az infliximabot subcutan formában kapott 334 betegnél, az infliximabot intravénásan kapott 40 betegnél és a placebót kapó 140 betegnél értékelték) átlagosan hasonló volt az intravénás alkalmazási mód biztonságossági profiljához.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázatban felsorolt, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások klinikai vizsgálatokból, valamint forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási arány szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat

   Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és az infliximab forgalomba hozatalát követően

   Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNagyon gyakori: vírusfertőzés (pl. influenza, herpeszvírus-fertőzés COVID-19*).Gyakori: bakteriális fertőzések (pl. sepsis, cellulitis, tályog).Nem gyakori: tuberculosis, gombafertőzések (pl. candidiasis,körömgombásodás).Ritka: meningitis, opportunista fertőzések (mint pl. invazív gombafertőzések [pneumocystosis, histoplasmosis, aspergillosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, blastomycosis], bakteriális fertőzések [atípusos mycobacterium-fertőzés, listeriosis, salmonellosis] és vírusfertőzések [cytomegalovírus]), parazitafertőzések, hepatitis B reaktivációja.Nem ismert: vakcina-áttöréses fertőzés (in utero infliximab-expozíciótkövetően) **.

   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)Ritka: lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór, leukaemia, melanoma, méhnyakrák.Nem ismert: hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (elsősorban serdülő ésfiatal felnőtt Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő férfiaknál, Merkel-sejtes karcinóma, Kaposi-sarcoma.

   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekGyakori: neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphadenopathia. Nem gyakori: thrombocytopenia, lymphopenia, lymphocytosis.Ritka: agranulocytosis (beleértve az in utero infliximab-expozíción átesett csecsemőket is), thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, haemolyticus anaemia, idiopathiásthrombocytopeniás purpura.

   Immunrendszeri betegségek és tünetekGyakori: allergiás légúti tünetek.

   Nem gyakori: anaphylaxiás reakció, lupus-szerű tünetegyüttes,szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció.Ritka anaphylaxiás shock, vasculitis, sarcoid-szerű reakció.

   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekNem gyakori: dyslipidaemia.

   Pszichiátriai kórképekGyakori: depresszió, álmatlanság,Nem gyakori: amnesia, izgatottság, zavartság, aluszékonyság, idegesség. Ritka: apátia

   Idegrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori: fejfájás.Gyakori: vertigo, szédülés, hypaesthesia, paraesthesia.Nem gyakori: görcs, neuropathia.Ritka: myelitis transversa, központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (sclerosis multiplex-szerű betegség és opticus neuritis), perifériás demyelinisatiós kórképek (pl. Guillain–Barré-szindróma, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia és multifocalis motoros neuropathia).Nem ismert: az infúzióval szoros időbeli összefüggésben állócerebrovascularis események.

   Szembetegségek és szemészeti tünetekGyakori conjunctivitisNem gyakori keratitis, szemtájék vizenyője, árpaRitka endophthalmitisNem ismert átmeneti látásvesztés az infúzió alatt vagy a beadástólszámított 2 órán belül

   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekGyakori tachycardia, palpitatioNem gyakori szívelégtelenség (újkeletű vagy súlyosbodó), arrhythmia,syncope, bradycardiaRitka cyanosis, pericardialis folyadékgyülemNem ismert myocardialis ischaemia/myocardialis infarctus

   Érbetegségek és tünetekGyakori hypotensio, hypertensio, ecchymosis, hőhullám, kipirulásNem gyakori perifériás ischaemia, thrombophlebitis, haematoma Ritka keringési elégtelenség, petechia, vasospasmus

   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekNagyon gyakori felsőlégúti fertőzések, sinusitisGyakori alsólégúti fertőzések (pl. bronchitis, pneumonia), dyspnoe,orrvérzésNem gyakori tüdőödéma, bronchospasmus, pleuritis, pleuralisfolyadékgyülemRitka interstitialis tüdőbetegség (beleértve a gyorsan progrediáló betegséget, a tüdőfibrózist és a pneumonitist)

   Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori: hasi fájdalom, hányingerGyakori: gyomor-bél rendszeri vérzés, hasmenés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux, székrekedésNem gyakori bélperforáció, bélszűkület, diverticulitis, pancreatitis,ajakgyulladás

   Máj- és epebetegségek, illetve tünetekGyakori: májműködési zavar, emelkedett transzamináz-szint.Nem gyakori: hepatitis, hepatocellularis károsodás, epehólyag-gyulladás. Ritka: autoimmun hepatitis, sárgaság.Nem ismert: májelégtelenség.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiGyakori: újonnan kezdődő, ill. súlyosbodó psoriasis, beleértve a pustulosus (elsősorban tenyéri és talpi) psoriasist, csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, hyperhidrosis, bőrszárazság, gombás bőrgyulladás, ekzema, alopecia.Nem gyakori: hólyagos bőrkiütés, seborrhoea, rosacea, szemölcs, fokozottszaruképződés, rendellenes bőrpigmentáció.Ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, furunculosis, lineáris IgA bullosus dermatosis (LABD), lichenoid reakciók, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP).Nem ismert: a dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása.

   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori: ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás

   Vese- és húgyúti betegségek és tünetekGyakori: húgyúti fertőzés.Nem gyakori: vesemedence-gyulladás.

   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetekNem gyakori: hüvelygyulladás.

   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori: infúziós reakció, fájdalom.Gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság, láz, reakció a beadás helyén, hidegrázás, oedema.Nem gyakori: sebgyógyulási zavar.Ritka: granulomatosus elváltozások.

   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNem gyakori: autoantitest pozitivitás, testtömeg-növekedés1. Ritka: komplementfaktor-eltérések.

   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődményekNem ismert: Műtét utáni szövődmények (beleértve a fertőzéses és nemfertőzéses eredetű szövődményeket)

   * COVID 19-fertőzést figyeltek meg Remsima sc. alkalmazása esetén.

   ** beleértve a szarvasmarha-tuberculosist is (disszeminált BCG-fertőzés), lásd 4.4 pont

   1 A klinikai vizsgálatokban – amelyeket felnőttek bevonásával, valamemennyi indikációs területre kiterjedően végeztek ˗ a kontrollidőszak 12. hónapjánál a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,50 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt. A gyulladásos bélbetegségre vonatkozó indikációkban a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 4,14 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt; valamint a reumatológiai indikációkban a testtömeg-növekedés medián értéke az infliximabbal kezelt vizsgálati alanyoknál 3,40 kg, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál 3,00 kg volt.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   A Remsima subcutan injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciói és az injekció helyén kialakuló

   reakciók felnőtt betegeknél

   A Remsima subcutan készítmény biztonságossági profilját metotrexáttal kombinálva egy I/III. fázisú, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték aktív reumatoid artritiszes betegeknél. A biztonságossági populáció168 betegből állt a Remsima subcutan csoportban és 175 betegből a Remsima intravénás csoportban. A vizsgálat részleteit lásd az 5.1 pontban.

   Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók előfordulási gyakorisága (pl. bőrkiütés, viszketés, bőrpír és ödéma) 1,2 beteg /100 betegév volt a Remsima-t subcutan injekció formájában kapók

   (a 6. héttől) csoportjában és 2,1 beteg /100 betegév volt abban a csoportban, akik a Remsima-t intravénásan kapták, majd a subcutan készítményre váltottak át (a 30. héttől). Minden, az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció enyhe vagy mérsékelt volt.

   Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír, fájdalom, viszketés és duzzanat) előfordulási gyakorisága 17,6 beteg /100 betegév volt a Remsima-t subcutan formában kapók (a 6. héttől) csoportjában és 21,4 beteg /100 betegév volt azoknál, akik a Remsima subcutan alkalmazási formájára tértek át (a 30. héttől). Ezen reakciók legtöbbje enyhe vagy mérsékelt volt, és kezelés nélkül egy napon belül magától elmúlt.

   Egy aktív Crohn-betegségben és aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek részvételével végzett

   1. fázisú vizsgálatot, egy aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek részvételével végzett III. fázisú vizsgálatot és egy aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek részvételével végzett III. fázisú vizsgálatot magába foglaló integrált elemzésben a biztonságossági populáció a Remsima subcutan csoportban 631 betegből (297 aktív Crohn-beteg és 334 aktív colitis ulcerosás beteg), a placebo csoportban pedig 245 betegből állt (105 aktív Crohn-beteg és 140 aktív colitis ulcerosás beteg). A vizsgálat részleteiért lásd az 5.1 pontot.

      Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók (pl. émelygés és szédülés) előfordulási gyakorisága

      3,56 beteg/100 betegév volt a Remsima-t subcutan kapók csoportjában.

      Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír, fájdalom, viszketés és duzzanat) előfordulási gyakorisága 8,68 beteg/100 betegév volt a Remsima-t subcutan formában kapók csoportjában. Ezen reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt volt, és a legtöbb esetben kezelés nélkül egy napon belül maguktól elmúltak.

      A forgalomba hozatalt követően esetenként anaphylactoid reakciók, köztük laryngealis/pharyngealis oedema és súlyos bronchospasmus, továbbá görcsroham, kialakulása jelentkezett az infliximab alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Az infliximab infúzió alatt vagy a beadástól számított 2 órán belül bekövetkező, átmeneti látásvesztéséről számoltak be. Myocardialis ischaemiát/infarctust (olykor halálos kimenetelűt) és arrhythmiát jelentettek, némelyiket az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben; cerebrovascularis eseményeket szintén jelentettek az infliximab infúzióval szoros időbeli összefüggésben.

      Késleltetett túlérzékenység

      A klinikai vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók nem voltak gyakoriak, és 1 évnél rövidebb infliximab-mentes időszak után jelentkeztek. Az intravénás infliximabbal végzett psoriasisos vizsgálatokban a késleltetett túlérzékenységi reakciók a kezelés korai szakaszában jelentkeztek. Ennek tünetei közt szerepelt izomfájdalom, és/vagy ízületi fájdalom, lázzal és/vagy bőrkiütéssel, néhány betegnél viszketéssel, arc, kéz, vagy ajaködémával, dysphagiával, urticariával, torokfájással és fejfájással.

      Az egy évnél hosszabb infliximab-mentes időszak után jelentkező késleltetett túlérzékenységi reakciókra vonatkozólag nem elégségesek a rendelkezésre álló adatok, azonban a klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat arra enged következtetni, hogy a késleltetett túlérzékenységi reakció fellépésének veszélye az infliximab-mentes időszak hosszának növekedésével fokozódik (lásd 4.4 pont).

      Crohn-betegségben szenvedő betegeken iv. infliximabbal történő ismételt infúziós kezeléssel végzett 1 éves klinikai vizsgálatban (ACCENT I vizsgálat) a szérumbetegség-szerű reakciók előfordulási gyakorisága 2,4% volt.

      Immunogenitás

      Intravénás készítmény

      Azokban a betegekben, akiknél infliximabbal szembeni antitestek jelentek meg, az infúziós reakciók kialakulásának esélye is nagyobb volt (kb. 2-3 szoros). Úgy tűnik, hogy az egyidejű immunszuppressziós kezelés csökkentette az infúziós reakciók gyakoriságát.

      Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egyszer vagy többször adagolták az infliximabot 1-20 mg/ttkg dózisban, infliximabbal szembeni antitesteket mutattak ki az immunszuppresszánssal kezelt

      betegek 14%-ában, és az immunszuppressziós terápia nélküli betegek 24%-ában. Olyan rheumatoid arthritises betegekben, akik az ajánlott dózisú ismételt kezelést kapták metotrexáttal, 8%-ban alakult ki infliximabbal szemben antitest. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek közül, akik 5 mg/ttkg dózist kaptak metotrexáttal együtt vagy a nélkül, összességében a betegek 15%-ában jelentek meg antitestek (a metotrexátot kapó betegek 4%-ában, míg a kiinduláskor metotrexátot nem kapó

      betegek 26%-ában jelentek meg antitestek). Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a fenntartó kezelés mellett immunszuppresszáns terápiában is részesülők összesen 3,3%-ánál, az abban nem részesülők 13,3%-ánál jelent meg infliximab–elleni antitest. Az antitestek előfordulási

      gyakorisága 2-3-szor nagyobb volt az időszakosan kezelt betegek esetében. Metodikai korlátok miatt a negatív eredmény nem zárja ki infliximabbal szembeni antitest jelenlétét. Néhány betegben, akikben magas koncentrációjú, infliximabbal szembeni antitest alakult ki, egyértelműen csökkent a hatásosság. Egyidejű immunmoduláns adagolása nélkül fenntartó infliximab-kezelésben részesült psoriasisos betegek körülbelül 28%-ában alakult ki antitest az infliximabbal szemben (lásd 4.4 pont: „Az injekcióval kapcsolatos szisztémás reakció/az injekció helyén fellépő reakció/túlérzékenység”).

      Mivel az immunogenitási elemzések vizsgálatspecifikusak, az infliximab ellen termelt antitestek ebben a tanulmányban jelentett előfordulási gyakoriságát összehasonlítva más tanulmányokban tapasztaltakkal megtévesztő lehet.

      Subcutan készítmény

      A fenntartó kezelést kapó reumatoid arthritises betegeknél az infliximabbal szembeni antitestek előfordulása a subcutan beadást követően nem bizonyult magasabbnak az infliximab intravénás beadásánál, és az infliximabbal szembeni antitesteknek nem volt jelentős hatása a hatásosságra

      (28 ízületet vizsgáló betegségaktivitási érték [DAS28] és az Amerikai Reumatológiai Kollégium 20%-os javulási kritériumának [ACR20] meghatározásával) és a biztonságossági profilra.

      A fenntartó kezelést kapó Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az infliximabbal szembeni antitestek előfordulása nem bizonyult magasabbnak az infliximabot subcutan formában kapó betegeknél az infliximabot intravénás formában kapó betegekhez képest. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél korreláció mutatkozott a válasz elvesztése és az infliximabbal szembeni antitestek között, ugyanakkor az infliximabbal szembeni antitesteknek nem volt jelentős hatása a biztonságossági profilra.

      Fertőzések

      Infliximabbal kezelt betegekben tuberkulózis, bakteriális fertőzés, a szepszist és a tüdőgyulladást is beleértve, invazív gomba, vírus és más opportunista fertőzések kialakulását észlelték. Ezek közül a fertőzések közül némelyik halálos kimenetelű volt; a leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések, 5% feletti halálozási aránnyal, a pneumocystosis, a candidiasis, a listeriosis és az aspergillosis (lásd 4.4 pont) voltak.

      Klinikai vizsgálatokban az infliximabbal kezelt betegek 36%-át kezelték fertőzések miatt, a placebóval

      kezelt betegek 25%-ával szemben.

      A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatai során a súlyos fertőzések gyakorisága, beleértve a tüdőgyulladást is, magasabb volt az infliximab plusz metotrexát-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a 6 mg/ttkg vagy e feletti dózisoknál, mint a csak metotrexátot kapóknál (lásd 4.4 pont).

      A forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás-bejelentésekben a fertőzések voltak a leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások. Néhány esetben a fertőzéses megbetegedés kimene-tele halálos volt. A bejelentett halálesetek közel 50%-a a fertőzéssel volt összefüggésben. Beszámoltak – esetenként halálos kimenetelű - tuberkulózisokról, beleértve a miliaris és az extrapulmonalis tuberkulózist is (lásd 4.4 pont).

      Malignomák és lymphoproliferatív betegségek

      Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatokban, melyek során 5780 beteget kezeltek, az összességében 5494 beteg-évnek megfelelő időszak alatt 5 esetben fordult elő lymphoma, és 26, lymphomától eltérő malignomát észleltek, szemben a 941 beteg-évnek megfelelő 1600 fős placebocsoport 1, lymphomától eltérő malignomájával (lymphoma nem fordult elő).

      Az infliximabbal folytatott klinikai vizsgálatok, hosszú távú biztonsági, legfeljebb 5 éves követési periódusai során, melyek 6234 beteg-évnek felelnek meg (3210 beteg), 5 esetben jelentettek lymphomát és 38 esetben lymphomától eltérő malignomát.

      Malignomás esetekről, a lymphomákat is beleértve, a forgalomba hozatalt követően is beszámoltak

      (lásd 4.4 pont).

      Egy tájékozódó jellegű klinikai vizsgálatban, melyet közepesen súlyos-súlyos COPD-ben szenvedő, aktuálisan vagy korábban dohányzó betegen végeztek, 157 felnőtt beteget kezeltek az infliximab hasonló dózisaival, mint amit rheumatoid arthritisben és Crohn-betegségben alkalmaznak.

      Közülük 9 betegnél alakult ki malignus betegség, köztük 1 lymphoma. A követési idő mediánja 0,8 év volt (5,7%-os előfordulási gyakoriság [95% os CI 2,65% - 10,6%]). A 77 kontrollbeteg közül egy esetben jelentettek malignus betegséget (követési idő mediánja 0,8 év; előfordulási gyakoriság 1,3% [95% os CI 0,03%-7,0%]). A malignus betegségek többségükben a tüdőben vagy a fej-nyak régióban alakultak ki.

      Egy populációs, retrospektív kohorszvizsgálat az infliximabbal kezelt rheumatoid arthritises nők körében a méhnyakrák megnövekedett incidenciáját mutatta ki a biológiai kezelésben nem részesült betegekhez vagy az átlagpopulációhoz képest, beleértve a 60 év felettieket is (lásd 4.4 pont).

      Ezenkívül, a forgalomba hozatalt követően hepatosplenicus T-sejtes lymphomás eseteket jelentettek, infliximab-kezelésben részesült betegeknél, akiknek túlnyomó többsége Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedett, és akiknek többsége serdülő vagy fiatal felnőtt férfi volt (lásd 4.4 pont).

      Szívelégtelenség

      Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban, melynek célja az infliximab hatásának vizsgálata volt pangásos szívelégtelenségben (CHF), azt találták, hogy nagyobb volt a szívelégtelenség rosszabbodása miatt bekövetkező mortalitás gyakorisága az infliximab-kezelésben részesülőknél, különösen a magasabb, 10 mg/ttkg-os dózis (vagyis a jóváhagyott legmagasabb dózis kétszerese) mellett. A vizsgálatban 150 NYHA III-IV osztályba tartozó CHF beteg (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%)

      kapott 3 alkalommal 5 mg/ttkg, vagy 10 mg/ttkg dózisban infliximab- vagy placebo-infúziót 6 hét alatt. A 38. vizsgálati hétig 101 infliximab-kezelésben részesült betegből 9 esetében (ketten 5 mg/ttkg-os és heten 10 mg/ttkg-os dózisban kapták a kezelést) következett be halál, míg a 49 placebo-kezelt

      betegből egy haláleset fordult elő.

      A forgalomba hozatalt követően infliximabbal kezelt betegek esetében beszámoltak szívelégtelenség rosszabbodásáról beazonosítható kiváltó tényező mellett vagy a nélkül. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak szívelégtelenség kialakulásáról is, köztük olyan szívelégtelenségben szenvedő

      betegekről, akiknek korábban nem volt ismert szív- és érrendszeri betegsége. Ezen betegek közül néhányan 50 évesnél fiatalabbak voltak.

      Hepatobiliáris történések

      Klinikai vizsgálatokban infliximab-kezelésben részesülő betegeknél enyhe és közepes fokú GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedést figyeltek meg anélkül, hogy ez súlyos májkárosodásba torkollott volna. A normálérték felső határának ötszörösét elérő vagy azt meghaladó GPT (ALAT)-emelkedést figyeltek meg (lásd 2. táblázat). Az infliximab-terápiában részesülőknél, akár monoterápában kapták a betegek az infliximabot, akár más immunszupresszív anyagokkal kombinálva, nagyobb arányban figyelték meg az aminotranszferáz szintek emelkedését a GPT (ALAT) emelkedés gyakoribb volt, mint a GOT (ASAT) emelkedés, mint a kontrollcsoportban. Az aminotranszferáz szintek emelkedésének legtöbbje átmenti jellegű volt; azonban néhány betegnél ez az emelkedés hosszabb ideig fennállt. Általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akiknél a kialakuló GPT (ALAT) és GOT (ASAT) emelkedés nem járt tünetekkel, az eltérés csökkent, illetve megszűnt az

      infliximab-kezelés folytatása mellett, vagy a kezelés leállításával, avagy a kísérő terápia módosításával.

      A forgalomba hozatal utáni megfigyelésekben infliximab-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak sárgaságról és hepatitisről, mely közül néhány eset autoimmun jellegzetességeket mutatott (lásd 4.4 pont).

2. táblázat

   Klinikai vizsgálatokban emelkedett GPT- (ALAT) aktivitást mutató betegek aránya az intravénás infliximab használat során

   Indikáció	Betegek száma3		Utánkövetési időközépértéke (hét)4		≥ 3 x normálértékfelső határa		≥ 5 x normálértékfelső határa
   	place bo	inflixi mab	place bo	inflixi mab	place bo	inflixi mab	place bo	inflixi mab
   Rheumatoidarthritis1	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
   Crohn-betegség2	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
   Colitis ulcerosa	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
   Spondylitis ankylopoetica	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
   Arthritis psoriatica	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
   Plakk psoriasis	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

   1. A placebo-csoport betegei metotrexát-kezelésben, míg az infliximab-csoport betegei infliximab- és metotrexát-kezelésben részesültek.

   2. A placebo-csoport betegei az ACCENT I-ben és az ACCENT II-ben - a két III. fázisú,

      Crohn-betegségben folytatott vizsgálatban – 5 mg/ttkg kezdő infliximab dózis t kaptak a vizsgálat kezdetén, és placebót a fennartó kezelés során. A placebo fenntartó csoportba randomizált, majd később az infliximab csoportba átsorolt betegeket a GPT( ALAT)-vizsgálat szempontjából az infliximab csoportban vették figyelembe. A Crohn betegségben-folytatott IIIb fázisú vizsgálatban (SONIC) a placebo-karba sorolt betegek aktív kontrollként 2,5 mg/ttkg/nap AZA-t kaptak a placebo infliximab infúzió mellett.

   3. Azoknak a betegeknek a száma, akiknél értékelték a GPT (ALAT)-szintet

   4. A medián utánkövetési idő a kezelt betegek adatain alapul.

      Antinukleáris antitestek (ANA)/Kétszálú DNS (dsDNS) elleni antitestek

      Klinikai vizsgálatokban infliximabbal kezelt, a kiinduláskor ANA-negatív betegek körülbelül fele vált ANA-pozitívvá a vizsgálat során, szemben a placebo-kezelésben részesült betegek egyötödével.

      Infliximabbal kezelt beteg közül körülbelül 17% esetében észleltek újonnan kialakult dsDNS elleni antitestet, míg a placebóval kezelt beteg közül ez 0% volt.

      Az utolsó értékeléskor az infliximabbal kezelt betegek 57%-a pozitív maradt a dsDNS elleni antitestre.

      Lupus és lupusszerű tünetegyüttessel kapcsolatos bejelentések azonban továbbra sem gyakoriak

      (lásd 4.4 pont).

      Egyéb különleges betegcsoportok

      Idősek

      A rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések gyakorisága nagyobb volt a 65 éves vagy annál idősebb, infliximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek (11,3%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegek esetén (4,6%). A metotrexát monoterápiában részesülő, 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága 5,2%, míg a 65 évesnél fiatalabbaknál ez 2,7% volt (lásd 4.4 pont).

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az egyszeri intravénás adagok 20 mg/ttkg mennyiségig nem váltottak ki toxikus hatásokat, és a Remsima subcutan készítmény dózisainak ismétlelt adása legfeljebb 240 mg-ig toxikus hatásokat nem eredményezett. Nincs specifikus kezelés a Remsima túladagolására. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben, és szükség esetén intézményi ellátásban kell részesíteni.