REPATHA 420 MG OLDATOS INJEKCIÓ PATRONBAN

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek, egyéb lipidszintet módosító szerek. ATC-kód: C10AX13

Hatásmechanizmus

Az evolokumab szelektíven kötődik a PCSK9-hez, és gátolja a keringő PCSK9 kötődését a májsejtek felszínén található alacsony denzitású lipoprotein-receptorhoz (LDLR), ezáltal akadályozza a PCSK9-mediált LDLR-degradációt. A máj LDLR-szintjének emelkedése az LDL-koleszterin

(LDL-C) szérumszintjének csökkenésével jár.

Farmakodinámiás hatások

A klinikai vizsgálatok során az evolokumab a primer hypercholesterinaemiában és a kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél csökkentette a nem kötött PCSK9, LDL-C, összkoleszterin (TC), ApoB, nem HDL-koleszterin (nem HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-koleszterin (VLDL-C), trigliceridek (TG) és Lp(a) szintjét, és növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét.

A 140 mg vagy 420 mg evolokumab egyszeri subcutan alkalmazásakor a keringő, nem kötött PCSK9 maximális gátlása 4 óra alatt érhető el. Ezt az LDL-C szintjének csökkenése követte, melynek átlagos mélypontja a 14. napon volt a 140 mg-os, illetve a 21. napon a 420 mg-os adag esetében. A nem kötött PCSK9 és a szérum lipoproteinek változásai visszafordíthatók voltak az evolokumab-kezelés leállításával. A kiindulási értékhez képest nem emelkedett a nem kötött PCSK9 vagy az LDL-C szintje az evolokumab kimosási periódusában, ami arra utal, hogy a kezelés alatt nem indulnak be olyan kompenzációs mechanizmusok, melyek fokozzák a PCSK9 és az LDL-C képződését.

A kéthetente 140 mg-os és a havonta egyszer 420 mg-os subcutan adagolási rend az átlagos

LDL-C-szint egyforma mértékű csökkenését okozta (a 10. és 12. heti értékek átlaga alapján), mely a placebóhoz képest 57‒72%-os csökkenést jelentett a kiindulási értékhez képest. Az evolokumab önmagában és más, lipidszintcsökkentő kezelésekkel együtt alkalmazva is az LDL-C-szint hasonló csökkenését eredményezte.

Klinikai hatásosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában

Az LDL-C szintjének 55–75%-os csökkenését már az evolokumab-kezelés 1. hetében elérték, és a csökkenés fennmaradt a hosszú távú kezelés alatt. A maximális választ rendszerint 1-2 héttel érték el a 2 hetente 140 mg-os, illetve a havonta egyszer 420 mg-os kezelés elkezdése után. Az evolokumab minden alcsoportban hatásosabb volt, mint a placebo és az ezetimib, és nem volt számottevő különbség az alcsoportok között, melyeket a kor, a rassz, a nem, a régió, a testtömegindex, a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program szerinti kockázat, az aktuális dohányzási szokások, a

koszorúér-betegség kiinduláskor meglévő kockázati tényezői, a fiatal életkorban jelentkező koszorúér-betegség a családi kórtörténetben, a glükóztolerancia-státusz (azaz 2-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma vagy egyik sem) a magas vérnyomás, a sztatin dózisa és intenzitása, a nem kötött kiindulási PCSK-9-szint, a kiindulási LDL-C-szint és a kiindulási trigliceridszint (TG) alapján képeztek.

A bármelyik dózissal kezelt, primer hyperlipidaemiában szenvedő betegek 80-85%-ánál az evolokumab az LDL-C-szint több mint 50%-os csökkenését eredményezte 10. és 12. héten mért értékek átlagának alapján. Az evolokumab bármelyik dózisával kezelt betegek legalább 99%-a

< 2,6 mmol/l-es LDL-C-szintet, és legalább 95%-a < 1,8 mmol/l-es LDL-C-szintet ért el a 10. és

12. héten mért értékek átlagának alapján.

A Repatha együttes alkalmazása sztatinnal, illetve sztatinnal és más lipidszintcsökkentő kezeléssel

A LAPLACE-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 1896, olyan beteget vontak be, akik primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedtek, és akiket sztatinokkal (rozuvasztatinnal, szimvasztatinnal, atorvasztatinnal) kombinált evolokumab kezelési csoportokba randomizáltak. Az evolokumabot placebóval hasonlították össze a rozuvasztatin- és a szimvasztatin-csoportban, illetve placebóval és ezetimibbel hasonlították össze az atorvasztatin-csoportban.

A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet – a kiindulási értékek és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján - a rozuvasztatinnal és a szimvasztatinnal kezelt csoportokban, illetve a placebóhoz és az ezetimibhez képest az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001). A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján a rozuvasztatin- és

szimvasztatin-csoportban (p < 0,05), illetve a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan

csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 és Lp(a) szintjét az atorvasztatin-csoportban (p < 0,001) (lásd 2. és 3. táblázat).

A RUTHERFORD-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 329, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek. A Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján. A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,05) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és az ApoA1 szintjét a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga alapján (lásd 2. táblázat).

1. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésétől a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os CI)

   Vizsgálat

   Adagolási séma

   LDL-C (%)

   Nem HDL-C (%)

   Apo B (%)

   TC (%)

   Lp(a)(%)

   VLDL-C (%)

   HDL-C (%)

   TG (%)

   Apo-A1 (%)

   TC/ HDL-Carány%

   ApoB/ ApoA1 arány%

   LAPLACE-2(HMD)(a rozuvasztatin-, szimvasztatin- és atorvasztatin-csoportok együtt)

   140 mg Q2W(N = 555)

   –72b(–75, –69)

   –60b(–63, –58)

   –56b(–58,–53)

   –41b(–43,–39)

   –30b(–35,–25)

   –18b(–23, –14)

   6b(4, 8)

   –17b(–22,–13)

   3b(1, 5)

   –45b(–47, –42)

   –56b(–59, –53)

   420 mg QM(N = 562)

   –69b(–73, –65)

   –60b(–63, –57)

   –56b(–58, –53)

   –40b(–42, –37)

   –27b(–31, –24)

   –22b(–28, –17)

   8b(6,10)

   –23b(–28, –17)

   5b(3,7)

   –46b(–48, –43)

   –58b(–60, –55)

   RUTHER-FORD-2(HeFH)

   140 mg Q2W(N = 110)

   –61b(–67, –55)

   –56b(–61, –51)

   –49b(–54, –44)

   –42b(–46, –38)

   –31b(–38, –24)

   –22b(–29, –16)

   8b(4,12)

   –22b(–29,–15)

   7a(3,12)

   –47b(–51, –42)

   –53(–58, –48)

   420 mg QM(N = 110)

   –66b(–72,–61)

   –60b(–65,–55)

   –55b(–60,–50)

   –44b(–48,–40)

   –31b(–38,–24)

   –16b(–23, –8)

   9b(5,14)

   –17b(–24,–9)

   5a(1,9)

   –49b(–54, –44)

   –56b(–61, –50)

   Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = primer hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia, HeFH = heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia, ^a p-érték < 0,05 a placebóval való összehasonlítás esetén, ^b p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlítás esetén.

   Sztatinokat nem toleráló betegek

   A GAUSS-2 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 307 beteget vontak be, akik nem tolerálták a sztatinokat, vagy a sztatin hatásos adagját nem tolerálták. A Repatha az ezetimibhez képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet (p < 0,001). A Repatha az ezetimibhez viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a)-szintet a kiindulási és a

   10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd 3. táblázat).

   Kezelés sztatin nélkül

   A MENDEL-2 a Repatha nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo- és ezetimib-kontrollos, 12 hétig tartó vizsgálata volt, melybe 614, primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be. A Repatha mind a placebóhoz, mind az ezetimibhez képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási és 10. és

   12. héten mért értékek átlagai alapján. A Repatha a placebóhoz és az ezetimibhez viszonyítva is szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin-, ApoB-, nem HDL-C-, TC/HDL-C-, ApoB/ApoA1- és Lp(a) -szintet a kiindulási és a 10. és 12. héten mért értékek átlagai alapján (lásd 3. táblázat).

2. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai az ezetimibhez viszonyítva primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a 10. és 12. héten mért értékek átlaga között (%, 95%-os CI)

   Vizsgálat

   Adagolási séma

   LDL-C (%)

   Nem HDL-C (%)

   ApoB (%)

   TC (%)

   Lp(a)(%)

   VLDL-C (%)

   HDL-C (%)

   TG (%)

   Apo-A1 (%)

   TC/ HDL-Carány%

   ApoB/ ApoA1 arány%

   LAPLACE-2(HMD)

   140 mg Q2W(N = 219)

   –43c(–50, –37)

   –34c(–39, –30)

   –34c(–38, –30)

   –23c(–26, –19)

   –30c(–35, –25)

   –1(–7, 5)

   7c(4, 10)

   –2(–9, 5)

   7c(4, 9)

   –27c(–30, –23)

   –38c(–42, –34)

   (az atorvasztatincsoportok együtt)

   420 mgQM(N = 220)

   –46c(–51, –40)

   –39c(–43, –34)

   –40c(–44, –36)

   –25c(–29, –22)

   –33c(–41, –26)

   –7(–20, 6)

   8c(5, 12)

   –8(–21, 5)

   7c(2, 11)

   –30c(–34, –26)

   –42c(–47, –38)

   GAUSS-2(sztatinokat nem toleráló betegek)

   140 mg Q2W(N = 103)

   –38b(–44, –33)

   –32b(–36, –27)

   –32b(–37, –27)

   –24b(–28, –20)

   –24b(–31, –17)

   –2(–10, 7)

   5(1, 10)

   –3(–11, 6)

   5a(2, 9)

   –27b(–32, –23)

   –35b(–40, –30)

   420 mg QM(N = 102)

   –39b(–44, –35)

   –35b(–39, –31)

   –35b(–40, –30)

   –26b(–30, –23)

   –25b(–34, –17)

   –4(–13, 6)

   6(1, 10)

   –6(–17, 4)

   3(–1, 7)

   –30b(–35, –25)

   –36b(–42, –31)

   MENDEL-2(kezelés sztatin nélkül)

   140 mg Q2W(N = 153)

   –40b(–44, –37)

   –36b(–39, –32)

   –34b(–37, –30)

   –25b(–28, –22)

   –22b(–29, –16)

   –7(–14, 1)

   6a(3, 9)

   –9(–16, –1)

   3(0, 6)

   –29b(–32, –26)

   –35b(–39, –31)

   420 mg QM(N = 153)

   –41b(–44, –37)

   –35b(–38, –33)

   –35b(–38, –31)

   –25b(–28, –23)

   –20b(–27, –13)

   –10(–19, –1)

   4(1, 7)

   –9(–18, 0)

   4a(1, 7)

   –28b(–31, –24)

   –37b(–41, –32)

   Jelmagyarázat: Q2W = kéthetente egyszer, QM = havonta egyszer, HMD = primer hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia, ^a p-érték < 0,05 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén, ^b p-érték < 0,001 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén, ^c névleges p-érték < 0,001 az ezetimibbel való összehasonlítás esetén.

   Hosszú távú hatásosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában

   A DESCARTES nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 52 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 901 olyan, hyperlipidaemiában szenvedő beteget vontak be, akiknek a kezelése vagy csak diétából állt, vagy atorvasztatint vagy atorvasztatin + ezetimib kombinációt kaptak. A havi egyszeri 420 mg Repatha a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az 52. héten mért értékek alapján. A kezelés hatásai több mint

   1 évig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a 12. hét és az 52. hét között bekövetkező csökkenése igazolta. Az LDL-C-szint csökkenése a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között a placebóval összehasonlításban egyformán érvényesült az LDL-C-re és a szív- és érrendszeri kockázatra optimalizált különböző lipidszintcsökkentő háttérkezelések mellett.

   A Repatha a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét az 52. hétre (lásd 4. táblázat).

3. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor az 52. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)

   Vizsgálat

   Adagolási séma

   LDL-C (%)

   Nem HDL-C (%)

   ApoB (%)

   TC (%)

   Lp(a)(%)

   VLDL-C (%)

   HDL-C (%)

   TG (%)

   Apo-A1 (%)

   TC/ HDL-Carány%

   ApoB/ ApoA1 arány%

   DESCARTES

   420 mg QM(N = 599)

   –59b(–64, –55)

   –50b(–54, –46)

   –44b(–48, –41)

   –33b(–36, –31)

   –22b(–26, –19)

   –29b(–40, –18)

   5b(3, 8)

   –12b(–17, –6)

   3a(1, 5)

   –37b(–40, –34)

   –46b(–50, –43)

   Jelmagyarázat: QM = havonta egyszer, ^a névleges p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, ^b p-érték

   < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor.

   Az OSLER és az OSLER-2 két randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat volt a Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére olyan betegeknél, akik befejezték a kezelést a fő vizsgálatban. E kiterjesztett vizsgálatokban a betegeket, 2:1 arányban randomizálták a vizsgálat első évére kialakított csoportokba, melyekben Repatha + standard kezelést (evolokumab-csoport) vagy kizárólag standard kezelést (kontrollcsoport) kaptak a betegek. Az első év végén (az 52. héten az OSLER, illetve a 48. héten az OSLER-2 vizsgálatban) a betegek beléptek a Repatha-időszakba, melyben minden beteg nyílt elrendezésben Repatha-t kapott 4 évig (OSLER), illetve 2 évig (OSLER-2).

   Összesen 1324 beteget vontak be az OSLER vizsgálatba. A havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 52. héten mért értékek alapján (névleges p < 0,001). A kezelés hatásai több mint 272 hétig fennmaradtak, mint azt az LDL-C szintjének a fő vizsgálat 12. hetétől a nyílt elrendezésű kiterjesztés 260. hetéig bekövetkező csökkenése igazolta. Összesen 3681 beteget vontak be az OSLER-2 vizsgálatba. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C szintjét a vizsgálat megkezdésekor és a 12. és 48. héten mért értékek alapján (névleges

   p < 0,001). A kezelés hatása tartós volt: amelyet az LDL-C-szint a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 12. hete és 104. hete közötti csökkenése demonstrált. A Repatha a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, trigliceridek és Lp(a) szintjét, illetve növelte a HDL-C és ApoA1 szintjét a vizsgálat megkezdésekor és az OSLER vizsgálat 52. hetén, illetve az OSLER-2 vizsgálat 48. hetén mért értékek alapján (névleges p < 0,001). Az LDL-C és más lipidparaméterek a Repatha-kezelés abbahagyása után 12 héten belül visszatértek a kiindulási értékre az OSLER, illetve az OSLER-2 vizsgálat kezdetén, rebound jelenségre utaló bizonyíték nélkül.

   A TAUSSIG egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 5 évig tartó kiterjesztett vizsgálat volt az egyéb lipidszintcsökkentő kezelések kiegészítőjeként adott Repatha hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelésére súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (FH) – beleértve a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiát is – szenvedő betegeknél. Összesen 194, súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő és 106, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vontak be a TAUSSIG vizsgálatba. Kezdetben a vizsgálatban részt vevő valamennyi beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott, kivéve azok, akik a bevonáskor lipid-aferezisben részesültek, mivel náluk a kezelést kéthetente egyszer 420 mg

   Repatha-val kezdték. Az LDL-C-választól és a PCSK9-szinttől függően az LDL-aferezisben nem részesülő betegeknél lehetőség volt az adagot kéthetente egyszer 420 mg-ra növelni. A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, mint azt az LDL-C szintjének csökkenése bizonyította a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (nem HoFH) (lásd 5. táblázat).

   A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél.

4. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre súlyos familiáris hypercholesterinaemiában (nem HoFH) szenvedő betegeknél – átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek között (és a hozzá tartozó 95%-os CI)

   Betegpopuláció (N)	OLE12. hét(n = 191)	OLE24. hét(n = 191)	OLE36. hét(n = 187)	OLE48. hét(n = 187)	OLE96. hét(n = 180)	OLE144. hét(n = 180)	OLE192. hét(n = 147)	OLE216. hét(n = 96)
   Súlyos FH (nem HoFH) (N = 194)	–54,9(–57,4; –52,4)	–54,1(–57,0; –51,3)	–54,7(–57,4; –52,0)	–56,9(–59,7; –54,1)	–53,3(–56,9; –49,7)	–53,5(–56,7; –50,2)	–48,3(–52,9; –43,7)	–47,2(–52,8; –41,5)

   Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés, N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-C-értékkel rendelkező betegek száma (n) a súlyos familiáris hypercholesterinaemiás (nem HoFH) betegekből álló végső elemzési csoportban.

   A heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése gyermekek és serdülők esetében

   A HAUSER-RCT egy randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, párhuzamos csoportos, 24 hetes vizsgálat volt, amelybe 158, 10–18 éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és optimalizált lipidszintcsökkentő (optimális dózisú, feltitrálást nem igénylő sztatin-) háttérterápiában kellett részesülniük. A bevont, 2:1 arányban randomizált betegek 24 héten keresztül havonta egyszer subcutan 420 mg Repatha-t vagy placebót kaptak.

   A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az LDL-C-szint százalékos változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig. A Repatha és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 24. hétig 38% volt (95%-os CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Az LDL-C-érték legkisebb négyzetek szerinti átlagos (standard hiba, SE) csökkenése (p < 0,0001) a kiindulási értékhez képest a 24. héten 44% (2%) volt a Repatha-csoportban és 6% (3%) a placebocsoportban. Az átlagos abszolút LDL-C-érték a 24. héten 2,69 mmol/l (104 mg/dl) volt a Repatha-csoportban és 4,45 mmol/l (172 mg/dl) a placebocsoportban. Az LDL-C-szint csökkenése

   már a 12. héten, a kiindulási értéket követő első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során

   végig fennmaradt.

   A vizsgálat másodlagos végpontja az LDL-C-érték átlagos százalékos változása volt a kiindulási

   értéktől a 22. és 24. hétig, ahol a 22. hét a havi egyszeri subcutan adagolási intervallum csúcspontját, a

   24. hét pedig a mélypontját tükrözi, és információt nyújt a Repatha-terápia teljes adagolási intervallum alatti időátlagolt hatására vonatkozóan. A Repatha és a placebo között a legkisebb négyzetek szerinti átlagos kezelési különbség az LDL-C-érték átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 22. és a 24. hét átlagáig 42% volt (95%-os CI: 48%, 36%; p < 0,0001). A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 6. táblázatot.

5. táblázat: A Repatha-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig (%, 95%-os CI)

   Vizsgálat	Adagolási séma	LDL-C (%)	Nem HDL-C (%)	ApoB (%)	TC/ HDL-Carány (%)	ApoB/ ApoA1 arány (%)
   HAUSER-RCT (HeFHgyermekekés serdülők)	420 mg QM(N = 104)	–38,3(–45,5; –31,1)	–35,0(–41,8; –28,3)	–32,5(–38,8; –26,1)	–30,3(–36,4; –24,2)	–36,4(–43,0; –29,8)

   QM = havi (subcutan); CI = konfidenciaintervallum; LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin

   Minden igazított p-érték < 0,0001

   N = a teljes elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma.

   A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó vizsgálat volt, melynek keretében a Repatha-t vizsgálták 150, 10–17 éves, a HAUSER-RCT vizsgálatból átvett, HeFH-ban szenvedő betegnél, továbbá 13 de novo, HoFH-ban szenvedő gyermeknél és serdülőnél. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidszintcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő valamennyi HeFH-ban szenvedő betegek havonta egyszer 420 mg Repatha-t kaptak subcutan (medián expozíciós idő: 18,4 hónap). A számított LDL-C átlagos (SE) százalékos változásai a kiindulási értéktől az alábbiak szerint alakultak: –44,4% (1,7%) a

   12. héten, –41,0% (2,1%) a 48. héten és –35,2% (2,5%) a 80. héten.

   Más lipid végpontokon a kiindulási értéktől a 80. hétig az átlagos (SE) százalékos változások az alábbiak szerint alakultak: –32,1% (2,3%) nem HDL-C; –25,1% (2,3%) ApoB; –28,5% (2,0%)

   TC/HDL-C-arány; –30,3% (2,2%) ApoB/ApoA1-arány; –24,9% (1,9%) TC.

   Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia kezelése

   A TESLA nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 12 hétig tartó vizsgálat volt, melybe 49, homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 12‒65 éves beteget vontak be. A más lipidszintcsökkentő kezelés (például sztatinok, epesavkötő gyanták) kiegészítéseként havonta egyszer 420 mg-os adagban alkalmazott Repatha a placebóhoz képest a

   12. hétre szignifikánsan csökkentette az LDL-C és az ApoB szintjét (p < 0,001) (lásd 7. táblázat). A Repatha-kezelés hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

6. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél ‒ átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a 12. héten mért értékek között (%, 95%-os CI)

   Vizsgálat	Adagolási séma	LDL-C (%)	Nem HDL-C (%)	Apo B (%)	TC (%)	Lp(a)(%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	TC/ HDL-Carány%	ApoB/ ApoA1 arány%
   TESLA(HoFH)	420 mg QM(N = 33)	-32b(-45, -19)	-30a(-42, -18)	-23b(-35, -11)	-27a(-38, -16)	-12(-25, 2)	-44(-128, 40)	-0,1(-9, 9)	0,3(-15, 16)	-26a(-38, -14)	-28a(-39, -17)

   Jelmagyarázat: HoFH = homozigóta familiáris hypercholesterinaemia, QM = havonta egyszer, ^a névleges p-érték

   < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor, ^b p-érték < 0,001 a placebóval való összehasonlításkor.

   Hosszú távú hatásosság homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában

   A TAUSSIG vizsgálatban a hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatásúnak bizonyult, amit homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél LDL-aferezis nélkül az LDL-C szintjének körülbelül 20–30%-os, aferezissel körülbelül 10–30%-os csökkenése igazolt (lásd 8. táblázat). A hosszú távú Repatha-kezelés tartós hatását igazolta az egyéb lipidparaméterek (összkoleszterin, ApoB, nem HDL-C, TC/HDL-C és ApoB/ApoA1) változása is a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. A homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 14, serdülőkorú (12 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb) betegnél megfigyelt

   LDL-C-szint-csökkenés, illetve az egyéb lipidparaméterek változása hasonló a homozigóta familiáris

   hypercholesterinaemiában szenvedő betegek teljes populációjában észleltekhez.

7. táblázat: Az evolokumab hatása az LDL-C-szintre homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél – átlagos százalékos változás a vizsgálat megkezdésekor és a nyílt elrendezésű kiterjesztési szakasz 216. hetén mért értékek között (és a hozzá tartozó 95%-os CI)

   Beteg-populáció (N)	OLE12. hét	OLE24. hét	OLE36. hét	OLE48. hét	OLE96. hét	OLE144. hét	OLE192. hét	OLE216. hét
   HoFH(N = 106)	–21,2(–26,0; –16,3)(n = 104)	–21,4(–27,8; –15,0)(n = 99)	–27,0(–32,1; –21,9)(n = 94)	–24,8(–31,4; –18,3)(n = 93)	–25,0(–31,2; –18,8)(n = 82)	–27,7(-34,9; -20,5)(n = 79)	–27,4(–36,9; -17,8)(n = 74)	–24,0(–34,0; -14,0)(n = 68)
   Aferezis nélkül(N = 72)	–22,7(–28,1; –17,2)(n = 70)	–25,8(–33,1; –18,5)(n = 69)	–30,5(–36,4; –24,7)(n = 65)	–27,6(–35,8; –19,4)(n = 64)	–23,5(–31,0; –16,0)(n = 62)	–27,1(–35,9; –18,3)(n = 60)	–30,1(–37,9; –22,2)(n = 55)	–23,4(–32,5; –14,2)(n = 50)
   Aferezissel(N = 34)	–18,1(-28,1; -8,1)(n = 34)	–11,2(-24,0; 1,7)(n = 30)	–19,1(-28,9; -9,3)(n = 29)	–18,7(-29,5; -7,9)(n = 29)	–29,7(-40,6; -18,8)(n = 20)	–29,6(-42,1; -17,1)(n = 19)	–19,6(-51,2; 12,1)(n = 19)	–25,9(-56,4; 4,6)(n = 18)

   Jelmagyarázat: OLE = nyílt elrendezésű kiterjesztés. N (n) = az értékelhető betegek száma (N) és a meghatározott tervezett viziten megfigyelt LDL-értékkel rendelkező betegek száma (n) a HoFH végső elemzési csoportban.

   A HAUSER-OLE egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, 80 hétig tartó, 12 alanyon végzett vizsgálat volt, amelynek célja az LDL-C-szint csökkentése érdekében alkalmazott Repatha biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, HoFH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében. A betegeknek alacsony zsírtartalmú diétát kellett folytatniuk, és lipidszintcsökkentő háttérterápiában kellett részesülniük. A vizsgálatban részt vevő minden beteg havonta egyszer 420 mg Repatha-t kapott subcutan. A medián (Q1, Q3) LDL-C-érték a kiinduláskor 10,29 mmol/l (8,87; 12,28 mmol/l), 398 mg/dl (343, 475 mg/dl) volt. Az LDL-C-érték százalékos változásának mediánja (Q1, Q3) a kiindulási értéktől a 80. hétig – 14% (–41, 4) volt. Az LDL-C-szint csökkenése már a 12. heti első kiértékeléskor megfigyelhető volt, és a vizsgálat során végig fennmaradt, a medián (Q1, Q3) csökkenés 12% (–3, 32) és 15% (–4, 39) között mozgott. A további eredményekkel kapcsolatban lásd a 9. táblázatot.

8. táblázat: Az evolokumab-kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél ‒ százalékos medián (Q1, Q3) változása a vizsgálat kezdetétől a 80. hétig

   Vizsgálat	Adagolási séma	LDL-C (%)	Nem HDL-C (%)	ApoB (%)	TC/ HDL-C-arány (%)	ApoB/ ApoA1-arány (%)
   HAUSER-OLE (HoFHgyermekek ésserdülők)	420 mg QM(N = 12)	–14,3(–40,6; 3,5)	–13(–40,7; 2,7)	–19,1(–33,3; 11,6)	–3,7(–41,6; 7,6)	–3(–35,7; 9,3)

   QM = havi (subcutan); LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = magas sűrűségű lipoprotein koleszterin; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = összkoleszterin N = az időközi elemzési csoportban randomizált és kezelt betegek száma.

   Az atherosclerosis okozta betegségteherre gyakorolt hatás

   A havonta egyszeri 420 mg Repatha atherosclerosis okozta betegségteherre gyakorolt hatását, intravascularis ultrahanggal (IVUS) meghatározva, egy 78 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melybe 968 olyan, koszorúér-betegségben szenvedő beteget vontak be, akik optimális sztatin-kezelésben részesültek stabil háttérterápiaként. A Repatha a placebóhoz képest csökkentette mind a százalékos atheroma-térfogatot (PAV; 1,01% [95%-os CI: 0,64; 1,38], p < 0,0001), mind a teljes atheroma-térfogatot (TAV; 4,89 mm³ [95%-os CI: 2,53; 7,25], p < 0,0001). Atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 64,3%-ánál (95%-os CI: 59,6; 68,7) és a placebót kapók 47,3%-ánál (95%-os CI: 42,6; 52,0) figyeltek meg a százalékos atheroma térfogattal (PAV) mérve. A teljes atheroma-térfogattal (TAV) mérve atheroscleroticus regressziót a Repatha-t kapó betegek 61,5%-ánál (95%-os CI: 56,7; 66,0) és a placebót kapók 48,9%-ánál (95%-os CI: 44,2; 53,7) figyeltek meg. A vizsgálatban az atheroscleroticus betegség regressziója és a szív- és érrendszeri események közötti korrelációt nem vizsgálták.

   A koszorúér atheroscleroticus plakkjának morfológiájára gyakorolt hatás

   A havonta egyszeri 420 mg Repatha koszorúér atheroscleroticus plakkjaira gyakorolt hatását optikai koherenciatomográfiával (OCT) való felmérés mellett egy 52 hétig tartó, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, beleértve olyan, maximálisan tolerált sztatinterápiát kapó felnőtt betegeket, akiknél a kezelés ST-elevációval nem járó acut coronaria-szindróma (NSTEACS) jelentkezésétől számított 7 napon belül kezdődött. Az artéria valamely érintett szegmensében a minimális FCT (a fibrúzus sapka vastagsága) abszolút, a kiindulási állapothoz mért változása jelentette elsődleges végpont esetében a legkisebb négyzetek (LS) szerinti átlagértéke (95%-os CI) 42,7 μm-rel (32,4; 53,1) nőtt az alapállapothoz képest a Repatha-csoportban illetve 21,5 μm-rel (10,9; 32,1) a

   placebocsoportban, ami 21,2 μm (4,7; 37,7) többlet a placeboval összehasonlításban (p = 0,015); 38% eltérés (p = 0,041). A jelzett másodlagos megállapítások kezelésbeli eltéréseket mutatnak, beleértve az átlagos minimális FCT változását (32,5 μm-es (12,7; 52,4) növekedés; p = 0,016), valamint a lipidív maximális értékének abszolút változását (–26° (–49,6; –2,4); p = 0,041).

   A szív- és érrendszeri kockázat csökkentése igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben

   A Repatha Outcome Study (FOURIER) 27 564, 40 és 86 év közötti (az átlagéletkor 62,5 év), igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteg randomizált, esemény végpontú, kettős vak vizsgálata volt. 81%-nak volt korábban myocardialis infarctusa, 19%-nak volt korábban stroke-ja és 13%-nak volt perifériás artériás betegsége. A betegek több mint 99%-a közepes vagy nagy intenzítású sztatinnal végzett kezelésben részesült és még legalább egy további szív- és érrendszerre ható gyógyszert, mint például vérlemezke-aggregációt gátló szert, béta-blokkolót, angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlót vagy angiotenzinreceptor-blokkolót kapott. A kiindulási LDL-C-szint medián értéke (Q1, Q3) 2,4 mmol/l (2,1; 2,8) volt. Az abszolút szív- és érrendszeri kockázat kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között, az index eseményen kívül minden betegnek volt legalább 1 major vagy 2 minor szív- és érrendszeri rizikófaktora. 80%-nak volt hypertoniája, 36%-nak volt diabetes mellitusa és 28% volt naponta dohányzó. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Repatha-ra (140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer) vagy megfelelő placebóra. A betegek követésének átlagos időtartama 26 hónap volt.

   Az LDL-C-szint jelentős csökkentése volt megfigyelhető a vizsgálat során, 0,8-0,9 mmol/l elért medián LDL-C-szint tartományokkal, minden értékeléskor. A betegek 25%-a ért el 0,5 mmol/l-nél kisebb LDL-C-koncentrációt. Az elért nagyon alacsony LDL-C-szintek ellenére nem figyeltek meg új biztonságossági problémákat (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő diabetes és kognitív események gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik 0,65 mmol/l-nél alacsonyabb LDL-C-szintet értek el és azoknál, akiknél magasabb volt az LDL-C-szintje.

   A Repatha szignifikánsan csökkentette a szív- és érrendszeri események kockázatát, mely összetett végpont a definíció szerint az első szív- és érrendszeri halál bekövetkeztéig, myocardialis infarctusig, stroke-ig, koszorúér revascularisatióig vagy instabil angina miatti hospitalizációig eltelt idő összességét jelenti (lásd 10. táblázat). Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos összetett végpontok Kaplan–Meier-görbéje körülbelül az 5. hónapnál szétválik (lásd 1. ábra, a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események [MACE] három éves Kaplan–Meier-görbéje). A MACE összességének (szív- és érrendszeri halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata szignifikánsan, 20%-kal csökkent. A kezelés hatásossága hasonló volt valamennyi alcsoport esetében (ideértve a kort, a betegség típusát, a kiindulási LDL-C-szintet, a kiindulási sztatin intenzitást, az ezetimib alkalmazását és a diabetest) és a myocardialis infarctus, a stroke és a koszorúér revascularisatio kockázatának csökkenését eredményezte. Nem mutatkozott szignifikáns különbség a szív- és érrendszeri vagy az összmortalitásban, egyébként a vizsgálatot nem az ilyen különbség felismerésére tervezték.

9. táblázat: Az evolokumab hatása a jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekre

   	Placebo (N = 13 780)n (%)	Evolokumab (N = 13 784)n (%)	Relatív hazárda (95%-os CI)	p-értékb
   MACE+ (koszorúér revascularisatio vagy instabil angina miatti hospitalizáció összetett végpontja)	1563 (11,34)	1344 (9,75)	0,85 (0,79; 0,92)	< 0,0001
   MACE (cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke összetett végpontja)	1013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73; 0,88)	< 0,0001
   Szív- és érrendszeri halálozás	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88; 1,25)	0,62
   Összmortalitás	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91; 1,19)	0,54
   Myocardialis infarctus (halálos/nem halálos)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65; 0,82)	< 0,0001c
   Stroke (halálos/nem halálos)d	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0101c
   Koszorúér revascularisatio	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71; 0,86)	< 0,0001c
   Instabil angina miatti hospitalizációe	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82; 1,18)	0,89

   a Interaktív hangválaszrendszer (IVRS) útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált Cox

   modell alapján.

   b IVRS útján gyűjtött randomizációs stratifikációs tényezők által stratifikált 2-oldalas log-rank teszt.

   c Névleges szignifikancia.

   d A kezelés stroke-ra vonatkozó hatása az ischaemias stroke kockázatának csökkentésére vonatkozik; nem volt hatás a haemorrhagias vagy meghatározatlan típusú stroke-ra.

   ^e Az instabil angina miatti hospitalizációig eltelő idő értékelése ad hoc módon történt.

   Relatív hazárd, 0,80 (95%-os CI, 0,73; 0,88)

   p<0,0001

   9,9

   Placebo

   6,8

   Repatha

   7,9

   5,5

   3,7

   3,1

   Kockázatnak kitett betegek

   Hónapok

   Kumulatív incidencia (%)

   1. ábra Egy jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményig eltelt idő (a szív- és érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus vagy a stroke összessége); 3 éves Kaplan-Meier

      11
      10
      9
      8
      7
      6
      5
      4
      3
      2
      1
      0

      0

      6

      12

      18

      24

      30

      36

      Placebo	13780	13447	13140	12257	7923	3785	717
      Repatha	13784	13499	13240	12422	8066	3837	713

      GRH0542HU v1

      A FOURIER-OLE (1. és 2. vizsgálat) két nyílt, egykaros, multicentrikus, kiterjesztett vizsgálatból állt, amelyek célja a Repatha hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelése volt a FOURIER-vizsgálatot befejező, diagnosztizált szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél. A bevont betegek körülbelül 5 éven át kaptak Repatha-t kéthetente 140 mg vagy havonta egyszer 420 mg dózisban, és folytatták a mérsékelt (22,2%) vagy nagy intenzitású (74,8%) sztatin-háttérterápiát. Az 5031 beteg közül, akik az 1. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t kaptak, a FOURIER vizsgálatban 2499 beteg kapott Repatha-t és 2532 beteg kapott placebót. Az

      1599 beteg közül, akik a 2. vizsgálatban legalább egy dózis Repatha-t kaptak, a FOURIER vizsgálatban 854 beteg kapott Repatha-t és 745 beteg kapott placebót. Az 1. és a 2. vizsgálat befejezésekor a FOURIER vizsgálatban Repatha-kezelésre randomizált betegeknél a teljes Repatha-expozíció maximum 8,4 év (medián 85,4 hónap), illetve 8,0 év (medián 80,2 hónap) volt, a placebo-kezelésre randomizált betegeknél pedig a teljes Repatha-expozíció maximum 5,25 év (medián

      60,0 hónap), illetve 4,9 év (medián 55,1 hónap) volt.

      Az 1. és 2. vizsgálatban együttesen a betegek 72,4%-a (n = 4802) érte el a kiindulás utáni legalacsonyabb LDL-C- < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) értéket, a betegek 87,0%-a (n = 5765) érte el az LDL-C- < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) értéket, és a betegek 11,9%-ánál (n = 792) az összes kiindulás utáni LDL-C érték ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) volt. A kiindulás utáni alacsony LDL-C-t (< 25 mg/dl vagy

      < 40 mg/dl) elérő betegek közül a kezelés során jelentkező nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 80,0% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 82,7% azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az

      LDL-C ≥ 40 mg/dl értékű betegeknél 85,0% volt. A kezelés során jelentkező súlyos nemkívánatos események teljes, alanyonkénti incidenciája 37,7% volt azoknál a betegeknél, akik LDL-C- < 25 mg/dl szintet értek el, és 40,0% azoknál a betegeknél, akik LDL-C < 40 mg/dl szintet értek el, míg ez az arány az LDL-C ≥ 40 mg/dl szintet elért betegeknél 41,5% volt.

      Az LDL-C átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest stabil volt az OLE vizsgálat időtartama alatt, és az 1. vizsgálat esetében 53,4% és 59,1%, a 2. vizsgálat esetében pedig 62,5% és 67,2% között mozgott, függetlenül attól, hogy a beteg a FOURIER vizsgálatban eredetileg melyik randomizált kezelési csoportba tartozott. Ez abban mutatkozott meg, hogy a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus és a stroke, mint meghatározott feltáró cardiovascularis végpontok betegre vonatkoztatott incidenciája számszerűen alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik mind a FOURIER, mind a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak, mint azoknál a betegeknél, akik a FOURIER vizsgálatban placebót, majd a FOURIER-OLE vizsgálatban Repatha-t kaptak.

      Összességében ezekben a vizsgálatokban nem azonosítottak új biztonságossági eseményeket. Az LDL-C-re gyakorolt hatás az akut coronaria-szindrómák (ACS) akut fázisában

      Az EVOPACS egy egyetlen országra kiterjedő, multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálat volt, amit 308 evolokumabbal kezelt ACS-betegen végeztek, akiknél az iniciációt kórházban végezték a megjelenéstől számított 24–72 órán belül.

      Ha a szűrés előtt a betegek nem kaptak sztatin-kezelést, vagy kaptak ugyan sztatin-kezelést, de nem 40 mg atorvasztatint, akkor azt leállították, és 40 mg atorvasztatint kezdtek adni naponta egyszer. A randomizációt vizsgálati központonként és aszerint stratifikálták, hogy volt-e stabil sztatin-kezelés a vizsgálatba való bevonást megelőző ≥ 4 hétben. A legtöbb alany (241 [78%]) nem kapott stabil sztatin-kezelést a szűrést megelőző ≥ 4 hétben, és a legtöbben (235 [76%]) nem szedtek sztatint a kiinduláskor. A 4. hétre 281 (97%) alany részesült nagy intenzitású sztatin-kezelésben. A havi egyszeri 420 mg evolokumab a placebóhoz képest szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette az LDL-C szintjét a kiindulástól a 8. hétig. A számított LDL-C kiinduláshoz viszonyított átlagos (SD) csökkenése a 8. héten 77,1% (15,8%) volt az evolokumab-csoportban és 35,4% (26,6%) a placebocsoportban, miközben a legkisebb négyzetek (LS) átlagos különbsége (95%-os CI) 40,7% (36,2%; 45,2%) volt. A kiindulási LDL-C-érték 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) volt az

      evolokumab-csoportban és 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) a placebocsoportban. Az LDL-C-szintek vizsgálatban megfigyelt csökkenése megegyezett olyan korábbi vizsgálatok eredményeivel, amelyekben az evolokumabot stabil lipidszintcsökkentő terápia mellé adták. Ezt igazolják az ebben a vizsgálatban a 8. héten a kezelésben részesülők körében mért LDL-C-szintek (amelyek a nagy intenzitású sztatin-kezelés dinamikus egyensúlyi állapotot létrehozó hatását tükrözik mindkét kezelési karon) 0,79 mmol/l-es értéke (30,5 mg/dl) az evolokumab plusz atorvasztatin-csoportban és

      2,06 mmol/l-es értéke (79,7 mg/dl) a placebo plusz atorvasztatin csoportban.

      Ebben a betegpopulációban az evolokumab hatásai megegyeztek az evolokumab klinikai fejlesztési programja keretében korábban folytatott vizsgálatokban megfigyeltekkel, és nem merültek fel újabb biztonságossági aggályok.

      A szív- és érrendszeri kockázat csökkentése olyan, szív- és érrendszeri események szempontjából

      magas kockázatú felnőtteknél, akiknél korábban nem fordult elő myocardialis infarctus vagy stroke

      A VESALIUS-CV egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, szív- és érrendszeri kimenetelt értékelő evolokumabbal végzett vizsgálat volt, amelyben 12 257, olyan fokozott szív- és érrendszeri kockázattal rendelkező felnőtt beteget (6129 evolokumab-csoport, 6128 placebocsoport) vizsgáltak, akiknél korábban nem fordult elő myocardialis infarctus vagy stroke.

      Beválasztásra olyan betegek kerültek, akiknek igazolt atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegsége (ASCVD) volt, beleértve a koszorúér-, cerebrovascularis vagy perifériás artériás betegséget, vagy ha a kiinduláskor nem állt fenn ismert és igazolt ASCVD, akkor diabetes mellitus fennállása volt szükséges.

      A beválasztás feltételeként a betegeknek a stabil lipidszintcsökkentő háttérterápia mellett ≥ 2,3 mmol/l

      (≥ 90 mg/dl) LDL-C-szint, vagy ≥ 3,1 mmol/l (≥ 120 mg/dl) nem HDL-C-szint, vagy ≥ 1,56 µmol/l (≥ 80 mg/dl) ApoB-szint értékekkel kellett rendelkezniük. A betegeket 1:1 arányban randomizálták subcutan injekcióban alkalmazott evolokumab-kezelésre (140 mg kéthetente), vagy kéthetente

      alkalmazott placebokezelésre. A medián utánkövetési idő 55,1 hónap volt. Összességében a betegek 97,8%-a fejezte be a vizsgálatot.

      A kiinduláskor az átlagéletkor (SD) 65,4 (6,9) év volt; a betegek 56,0%-a legalább 65 éves volt, és 42,5%-a volt nő. A korábban diagnosztizált szív- és érrendszeri betegségek tekintetében a betegek 45,1%-ának jelentős koszorúér-betegsége, 9,9%-ának jelentős atheroscleroticus cerebrovascularis betegsége, 17,4%-ának jelentős perifériás artériás betegsége volt, míg 58,1%-a diabetes mellitusban szenvedett (1,4% 1-es típusú, 56,8% 2-es típusú), 32,1%-ánál magas kockázatú diabetes mellitus állt fenn atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségre utaló bizonyíték nélkül.

      A kiinduláskor fennálló további, kiválasztott kockázatot növelő tényezők közé tartozott a koszorúér-, cerebrovascularis vagy perifériás artériás betegség mellett fennálló bármilyen típusú diabetes mellitus vagy metabolikus szindróma (30,2%), valamint az LDL-C-szint ≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), a nem HDL-C-szint ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl), illetve az ApoB-szint ≥ 2,3 µmol/l (≥ 120 mg/dl) értéke (50,8%). A kiinduláskor a betegek többsége (72,2%) nagy intenzitású lipidszintcsökkentő terápiát kapott, 67,9%-ukat nagy intenzitású sztatinnal kezelték. Bármilyen sztatin alkalmazásáról a betegek 86,8%-ánál számoltak be, ezetimibet pedig a betegek 19,9%-ánál alkalmaztak. A betegek többsége kapott még legalább egy szív- és érrendszerre ható gyógyszert, mint például vérlemezke-aggregációt gátló szert (66,8%), antikoagulánst (11,6%), béta-blokkolót (55,1%), angiotenzinkonvertálóenzim-(ACE) gátlót, angiotenzinreceptor-neprilizin-inhibitort (ARNi) vagy angiotenzinreceptor-gátlót (74,9%), SGLT2-gátlót (9,7%), vagy GLP-1-receptor-agonistát (5,6%). A medián (Q1, Q3) LDL-C-szint a kiinduláskor 3,2 (2,7; 3,9) mmol/l (122,0 [104,0; 149,0] mg/dl) volt.

      Az evolokumab szignifikánsan csökkentette a hármas összetett végpont (a szív- és érrendszeri halálozásig, a myocardialis infarctusig vagy az ischaemiás stroke-ig eltelt idő, amelyik először bekövetkezett) kockázatát. A hármas összetett végpontra és a további szív- és érrendszeri végpontra vonatkozó eredményeket a 11. táblázat mutatja be. A hármas összetett végpont kumulatív incidenciájának Kaplan–Meier-becsléseit a 2. ábra szemlélteti. A hármas összetett végpont kockázatának csökkenése következetesen megfigyelhető volt a nem, az életkor, a bevonás előtt végzett revascularisatio, a diabetes státusz szerinti alcsoportokban, valamint a kiinduláskor diabetes mellitusban szenvedő, de atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő betegek körében is.

10. táblázat: Az evolokumab‑kezelés hatásai placebóhoz viszonyítva, olyan szív- és érrendszeri események szempontjából magas kockázatú betegeknél, akiknél korábban nem fordult elő myocardialis infarctus vagy stroke

    	Placebo (N = 6128)n (%)	Evolokumab (N = 6129)n (%)	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
    Hármas összetett végpont
    A szív- és érrendszeri halálozásig, a myocardialis infarctusig vagy az ischaemiás stroke-ig eltelt idő (amelyik először bekövetkezett )	503 (8,21)	374 (6,10)	0,73 (0,64;0,84)	< 0,001a

    Egyéb szív- és érrendszeri végpontok
    A CHD miatti halálozásig, a myocardialis infarctusig, az ischaemiás stroke-ig vagy bármely ischaemia miatt végzett artériás revascularisatioig eltelt idő (amelyikelőször bekövetkezett )	907(14,80)	747 (12,19)	0,81 (0,73;0,89)	< 0,001a
    A CHD miatti halálozásig, a myocardialis infarctusig vagy az ischaemiás stroke-ig eltelt idő(amelyik először bekövetkezett )	443 (7,23)	336 (5,48)	0,75 (0,65;0,86)	< 0,001a
    A myocardialis infarctusig, az ischaemiás stroke-ig vagy bármely ischaemia miatt végzett artériás revascularisatioig eltelt idő (amelyik először bekövetkezett )	834(13,61)	674 (11,00)	0,79 (0,72;0,88)	< 0,001a
    A CHD miatti halálozásig, a myocardialis infarctusig vagy bármely ischaemia miatt végzett artériás revascularisatioig eltelt idő (amelyikelőször bekövetkezett )	819(13,36)	664 (10,83)	0,79 (0,72;0,88)	< 0,001a
    A CHD miatti halálozásig vagy a myocardialis infarctusig eltelt idő	313 (5,11)	232 (3,79)	0,73 (0,62;0,87)	< 0,001a
    A myocardialis infarctusig eltelt idő	229 (3,74)	149 (2,43)	0,64 (0,52;0,79)	< 0,001a
    Bármilyen ischaemia miatt végzettartériás revascularisatióig eltelt idő	699(11,41)	561 (9,15)	0,79 (0,70;0,88)	< 0,001a
    A CHD miatti halálozásig eltelt idő	117 (1,91)	105 (1,71)	0,89 (0,68;1,16)	0,39
    A szív- és érrendszeri halálozásig eltelt idő	195 (3,18)	156 (2,55)	0,79 (0,64;0,98)	0,031
    A bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt idő	539 (8,80)	434 (7,08)	0,80 (0,70;0,91)	< 0,001
    Az ischaemiás stroke bekövetkezéséigeltelt idő	144 (2,35)	115 (1,88)	0,79 (0,62;1,01)	0,062

    CHD = koszorúér-betegség

    aStatisztikailag jelentős

    Hónapok

    Esemény bekövetkezésének kumulatív valószínűsége

    1. ábra. Jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményig (MACE) (szív- és érrendszeri halálozás, myocardialis infarctus vagy ischaemiás stroke) eltelt idő; 5,5 éves Kaplan–Meier-becslés

    0,12
    0,10
    0,08
    0,06
    0,04
    0,02
    0,00
    1	6128	6024	5921	5832	5726	5586	5483	5368	4176	3134	1496	659
    2	6129	6044	5948	5871	5796	5699	5623	5522	4301	3235	1560	699
    	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66

    Kockázatnak kitett betegek:

    1: Placebo

    2: Repatha

    GRH2889HU v2

    A lipidpanel sorozatos értékelését véletlenszerűen kiválasztott vizsgálóhelyekről származó és betegekből álló alcsoportban (n = 2014) végezték. Az LDL-C-szint kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásában az evolokumab és a placebo közötti különbség a 48. hétre 55,3% (95%-os CI: 51,9%, 58,8%), a 96. hétre pedig 50,9% (95%-os CI: 47,1%, 54,7%) volt. A 48. hétre

    elért LDL-C-szint értékek mediánja (Q1; Q3) az evolokumab-csoportban 1,2 (0,7; 1,9) mmol/l [44,5

    (26,0; 73,0) mg/dl], a placebocsoportban pedig 2,8 (2,2; 3,7) mmol/l [109,0 (86,0; 144,0) mg/dl] volt.

Felszívódás és eloszlás

Az evolokumab 140 mg-os vagy 420 mg-os egyszeri adagjának beadását követően egészséges felnőtteknél a szérumban mérhető medián csúcskoncentráció 3-4 napon belül érhető el. A 140 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a C^max átlaga (SD) 13,0 (10,4) μg/ml-nek, az AUC^last átlaga (SD) pedig 96,5 (78,7) nap × μg/ml-nek adódott. A 420 mg-os adag egyszeri, subcutan alkalmazása után a C^max átlaga (SD) 46,0 (17,2) μg/ml-nek, az AUC^last átlaga (SD) pedig

842 (333) nap × μg/ml-nek adódott. A három subcutan 140 mg-os adag és az egyetlen subcutan 420 mg-os adag biológiailag egyenértékűnek bizonyult. A farmakokinetikai modellekben a készítmény abszolút biohasznosulása 72% volt.

Egyetlen 420 mg-os evolokumab-dózis intravénás alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető eloszlási térfogat átlagos (SD) becsült értéke 3,3 (0,5) l, mely az evolokumab korlátozott szöveti eloszlására utal.

Biotranszformáció

Az evolokumab – mivel natív immunglobulin – kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez.

Elimináció

Az evolokumab becsült tényleges felezési ideje 11‒17 nap.

A nagy dózisú sztatinnal kezelt, primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipideamiában szenvedő betegeknél a szisztémás evolokumab-expozíció valamelyest kisebb volt, mint a kicsi vagy közepes dózisú sztatinnal kezelt betegeknél (az AUC^last aránya 0,74 [90%-os CI: 0,29; 1,9]). A clearance körülbelül 20%-os növekedése részben a sztatinok PCSK9-koncentrációt növelő hatásának köszönhető, mely nem befolyásolta hátrányosan az evolokumab lipidekre gyakorolt farmakodinámiás hatását. A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak érzékelhető különbséget az evolokumab szérumkoncentrációiban az egyidejűleg sztatinokkal kezelt (nem familiáris és familiáris) hypercholesterinaemiás betegeknél.

Linearitás/nem-linearitás

Egyetlen 420 mg-os adag intravénás alkalmazása után a szisztémás clearance becsült átlaga (SD) 12 (2) ml/óra. A klinikai vizsgálatokban 12 héten át tartó, ismételt subcutan adagolás esetén az expozíció adaggal arányos növekedését figyelték meg a 140 mg-os vagy nagyobb adagok

alkalmazásakor. Körülbelül 2-3-szoros akkumulációt figyeltek meg a mélyponti szérumkoncentrációk alapján a kéthetente 140 mg-os (C^min [SD]: 7,21 [6,6]) és a havonta 420 mg-os (C^min (SD): 11,2 [10,8]) adag alkalmazásakor. A mélyponti szérumkoncentrációk 12 hetes adagolás után érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Nem volt megfigyelhető időfüggő változás a szérumkoncentrációk értékében egy 124 hetes

időszakban.

Vesekárosodás

Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az evolokumabbal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok nem mutattak ki különbséget az evolokumab farmakokinetikájában az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges veseműködésű betegek között.

Egy 18 beteget, köztük egészséges veseműködésű (becsült glomeruláris filtrációs ráta

[eGFR] ≥ 90 ml/perc/1,73 m², n = 6), súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15–

29 ml/perc/1,73 m², n = 6), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő és hemodialízisben részesülő (n = 6) betegeket is magába foglaló klinikai vizsgálatban a C^max alapján értékelt nem kötött evolokumab-expozíció egyszeri 140 mg-os szubkután adag beadása után 30%-kal csökkent a súlyos vesekárosodásban szenvedő, és 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. Az AUC^last alapján meghatározott expozíció mintegy 24%-kal csökkent a súlyos vesekárosodban szenvedő, és mintegy 45%-kal az ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél. A PK eltéréseinek pontos mechanizmusa nem ismert, ugyanakkor a testtömegbeli eltérések nem magyarázzák ezeket az eltéréseket. Bizonyos tényezőket, például a kis mintaméretet és az egyének közötti nagy variabilitást figyelembe kell venni az eredmények értelmezésekor. Az evolokumab farmakodinámiája és biztonságossága a súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges veseműködésű betegek eredményeihez, és az LDL-C csökkenésében sem voltak klinikailag jelentős eltérések. Ezért nincs szükség dózismódosításra a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő és hemodialízisben részesülő betegeknél.

Májkárosodás

Nincs szükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child‒Pugh A stádium). Egyetlen, 140 mg-os, subcutan evolokumab-adagot vizsgáltak 8 enyhe és 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél, illetve 8 egészséges önkéntesnél. Az

evolokumab-expozíció körülbelül 40-50%-kal kisebb volt, mint az egészséges személyeknél. Mindazonáltal a kiindulási PCSK9-szintek, valamint a PCSK9 semlegesítésének foka és időbeli lefolyása hasonló volt az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges önkénteseknél. Ez hasonló mértékű és időbeli lefolyású abszolút LDL-C-csökkenést eredményezett. Az evolokumabot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child‒Pugh C stádium) nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).

Testtömeg

A testtömeg jelentős kovariáns volt a populációs farmakokinetikai elemzésben: befolyásolta az evolokumab mélyponti koncentrációit, ugyanakkor nem volt hatással az LDL-C-szint csökkenésére. A kéthetente egyszer 140 mg Repatha subcutan alkalmazása után a 12. heti mélyponti koncentráció 147%-kal magasabb volt a 69 kg-os, illetve 70%-kal alacsonyabb volt a 93 kg-os betegeknél, mint a tipikus 81 kg-os betegeknél. A testtömeg kisebb hatását figyelték meg a havonta egyszer 420 mg adagolású evolokumab subcutan alkalmazásakor.

Egyéb különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai elemzések alapján nincs szükség az adag módosítására az életkor, a rassz vagy a nem függvényében. A testtömeg anélkül befolyásolta az evolokumab farmakokinetikáját, hogy jelentős hatást gyakorolt volna az LDL-C-szint csökkenésére. Ezért nincs szükség az adag testtömeg szerinti módosítására.

A Repatha farmakokinetikájának kiértékelése során egy 103 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők alkotta csoportot vizsgáltak (HAUSER-RCT). A Repatha 420 mg-os adagjának havi egyszeri subcutan beadását követően az átlagos (SD) mélyponti szérumkoncentráció 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml és 25,8 (19,2) µg/ml volt rendre a 12. heti, 22. heti és 24. heti időpontokban. A Repatha farmakokinetikájának kiértékelése során egy 12 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők alkotta csoportot vizsgáltak (HAUSER-OLE). A Repatha 420 mg-os adagjának havi egyszeri subcutan beadását követően az átlagos (SD) mélyponti szérumkoncentráció 20,3 (14,6) µg/ml és 17,6 (28,6) µg/ml volt a

1. heti és 80. heti időpontokban.

prolin

tömény ecetsav poliszorbát 80

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

3 év.

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

3 év.

Repatha 420 mg oldatos injekció patronban

2 év.

A hűtőszekrényből kivéve a Repatha az eredeti csomagolásban, szobahőmérsékleten (legfeljebb

25 °C-on) tárolható, és 1 hónapon belül fel kell használni.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

Repatha 420 mg oldatos injekció patronban

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Egy milliliter oldat egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, 27 G-s, rozsdamentes acél

injekciós tűvel ellátott, előretöltött fecskendőben.

Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz természetes gumit (latexszármazékot) tartalmaz (lásd

4.4 pont).

Egy darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás.

Repatha 140 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Egy milliliter oldat egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, 27 G-s, rozsdamentes acél

injekciós tűvel ellátott, előretöltött injekciós tollban.

Egy, kettő vagy három darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, vagy 6 darab

előretöltött injekciós tollat tartalmazó (3, egyenként 2 darabos csomag) gyűjtőcsomagolás.

Repatha 420 mg oldatos injekció patronban

3,5 milliliter oldat egyszer használatos, a készítménnyel közvetlenül érintkező rugalmas membránnal és dugattyúval, valamint egy gyanta kupakkal ellátott, ciklikus poliolefinből készült patronban. Az előretöltött patron egy teleszkópos csavaros eszközzel van összeszerelve. A patron-szerelvény egy adagoló eszközzel van összecsomagolva. Az adagoló eszközben lévő folyadékút rozsdamentes acélból és nem-DEHP polivinil-klorid rozsdamentes acélból készült, és rozsdamentes acél, 29 G-s tűvel van ellátva. Az adagolóeszköz ezüst-oxid-cink elemet tartalmaz és magába foglal egy akrilát ragasztóval ellátott, poliészter szalagból készült öntapadó tapaszt. Az adagoló eszköz kizárólag a csomagolásban található 3,5 ml-es előretöltött patron-szerelvénnyel együtt alkalmazható.

Egy patront/automata mini-adagolót tartalmazó csomagolás, vagy 3 darabos (3 × 1) gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Alkalmazás előtt meg kell nézni a Repatha oldatot. Nem szabad beadni az oldatot, ha az részecskéket tartalmaz, zavaros vagy elszíneződött. Az injekció beadásának helyén jelentkező panaszok elkerülése érdekében meg kell várni, hogy a gyógyszer az injekciózás előtt elérje a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C). A teljes tartalmat be kell adni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.