REVATIO 0,8 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - REVATIO 0,8 MG/ML
A Revatio oldatos injekció olyan pulmonalis arteriás hypertoniás felnőtt (18 éves vagy annál idősebb) betegek kezelésére szolgál, akik jelenleg oralis Revatio-kezelésben részesülnek és átmenetileg nem képesek per os szedni a Revatio-t, de klinikai és hemodinamikai állapotuk stabil.
A Revatio (per os) a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III. stádiumba sorolt pulmonalis arteriás hypertoniás felnőtt betegek kezelésére javallt, a fizikai állóképesség növelése érdekében. Hatásosnak bizonyult primer pulmonalis hypertoniában és kötőszöveti betegséggel társult pulmonalis hypertoniában.
A kezelést kizárólag a pulmonalis arteriás hypertonia kezelésében gyakorlott szakorvos indíthatja és ellenőrizheti. A Revatio-kezelés ellenére bekövetkező klinikai kép rosszabbodása esetén alternatív kezelési lehetőségeket kell fontolóra venni.
A Revatio oldatos injekciót a per os alkalmazható Revatio helyettesítésére kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik már kaptak per os Revatio-t, és átmenetileg nem képesek per os szedni a Revatio-t.
Napi háromszor 12,5 ml-es (10 mg) dózisnál nagyobb dózisok biztonságossága és hatásossága nem bizonyított.
Adagolás
Felnőttek
Az ajánlott adag naponta háromszor 10 mg (12,5 ml), intravénás bólusz injekció formájában adva (lásd 6.6 pont).
A Revatio oldatos injekció 10 mg-os adagja a szildenafilnak és N-dezmetil metabolitjának várhatóan olyan expozícióját és farmakológiai hatásait biztosítja, mint ami a 20 mg-os per os dóziséhoz hasonló.
Alkalmazás más gyógyszereket is szedő betegeknél
Általában, bármilyen adagmódosítás csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelését követően hajtható végre. A dózis napi kétszer 10 mg-ra történő csökkentését kell fontolóra venni olyan betegeknél, akik CYP3A4-inhibitorokkal, például eritromicinnel vagy szakvinavirral egyidőben
szednek szildenafilt. Erősebb CYP3A4-inhibitorokkal, így a klaritromicinnel, telitromicinnel vagy nefazodonnal való együttes alkalmazáskor a napi adagot javasolt egyszer 10 mg-ra csökkenteni. A szildenafil együttes alkalmazását a leginkább potens CYP3A4-inhibitorokkal lásd a 4.3 pontban. A szildenafil dózisának módosítására lehet szükség CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazáskor (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
Idős korban az adag módosítása nem szükséges. A 6 perces járástávolságban lemért klinikai hatásosság idősebb betegeknél kisebb lehet.
Vesekárosodás
Károsodott vesefunkciójú betegek esetében, ideértve a súlyos vesekárosodást is (kreatinin-clearance
<30 ml/min), az adag kezdeti módosítása nem szükséges. Egy körültekintő előny-kockázat mérlegelést követően az adag csökkentését napi kétszer 10 mg-ra csak akkor kell fontolóra venni, ha a kezelés nem jól tolerált.
Májkárosodás
Májkárosodás esetén az adag kezdeti módosítása (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges. Egy körültekintő előny-kockázat mérlegelést követően az adag csökkentését napi kétszer 10 mg-ra csak akkor kell fontolóra venni, ha a kezelés nem jól tolerált.
A Revatio ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C stádium) (lásd 4.3 pont).
Gyermekgyógyászati betegek
A Revatio oldatos injekció nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Az engedélyezett javallatokon kívül a szildenafil nem alkalmazható újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertoniában szenvedő újszülötteknél, mert a kockázatok meghaladják az előnyöket (lásd 5.1 pont).
A kezelés megszakítása
Korlátozott számú adat arra utal, hogy az oralis Revatio-kezelés hirtelen megszakítása nem társul a pulmonalis arteriás hypertonia rebound rosszabbodásával. Azonban a gyógyszermegvonáskor fellépő hirtelen klinikai állapotrosszabbodás lehetséges kockázatának elkerülésére az adagok fokozatos csökkentését meg kell fontolni. A gyógyszermegvonási időszakban fokozott ellenőrzés javasolt.
Az alkalmazás módja
A Revatio oldatos injekciót intravénásan, bólusz injekció formájában kell beadni. A beadásra vonatkozó útmutatót lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vérnyomáscsökkentő hatásuk miatt nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel (pl. amil-nitrit) vagy bármilyen gyógyszerformájú nitrátkészítménnyel történő együttadása ellenjavallt (lásd 5.1 pont).
PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomaticus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont).
Kombinációja a legerősebb CYP3A4-gátlószerekkel (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (lásd 4.5. pont) ellenjavallt.
Azoknál a betegeknél, akik féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).
A szildenafil biztonságosságát még nem tanulmányozták a következő betegalcsoportokban, ezért alkalmazása ellenjavallt:
-
súlyos májkárosodás,
-
a közelmúltban bekövetkezett stroke vagy myocardialis infarctus,
-
a terápia kezdetén fennálló súlyos hypotensio (vérnyomás < 90/50 Hgmm) esetén.
Klinikailag vagy hemodinamikailag instabil betegeknél a szildenafil intravénás alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása ezért ezeknél a betegeknél nem ajánlott.
A Revatio hatásosságát súlyos pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére (IV. funkcionális stádium) még nem állapították meg. A klinikai kép romlásakor a betegség súlyos stádiumának kezelésére javasolt terápia (pl. epoprosztenol) alkalmazása megfontolandó (lásd 4.2 pont).
A szildenafil előny/kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I. stádiumú pulmonalis arteriás hypertonia kezelésében nem állapították meg.
A szildenafilt a pulmonalis hypertonia primer (idiopathiás) formájában, illetve kötőszöveti betegségekkel vagy veleszületett szívbetegséggel társult pulmonalis arteriás hypertoniával kapcsolatos formáiban vizsgálták (lásd 5.1 pont). A szildenafil alkalmazása a pulmonalis arteriás hypertonia egyéb formáiban nem javasolt.
Retinitis pigmentosa
A szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegekben, akiknél a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa áll fenn (ezen betegek kisebb hányadában a retinalis foszfodieszteráz működési zavarának genetikai okai vannak), ezért alkalmazása nem javallt.
Értágító hatás
Az orvosnak a szildenafil felírásakor alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén, pl. alacsony vérnyomás, folyadékhiány, súlyos bal kamrai kiáramlási obstrukció, a vérnyomás autonom szabályozásának zavara (lásd 4.4 pont), a szildenafil enyhe-közepes értágító hatása hátrányosan befolyásolja-e a betegeket.
Cardiovascularis kockázati tényezők
Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek a szildenafil bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba kerülése óta eltelt időszakban, férfiaknál erectilis dysfunctióban alkalmazva. A betegek többségénél, de nem mindegyiknél meglévő cardiovascularis kockázati tényező állt fenn. Számos esemény szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevétele után, a szexuális aktivitástól függetlenül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő.
Priapismus
A szildenafil a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, a corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak óvatossággal alkalmazandó.
A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti (lásd 4.8 pont).
Vasoocclusiv krízis sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél
A szildenafil nem alkalmazható sarlósejtes anaemiához társuló pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél. Egy klinikai vizsgálatban gyakrabban jelentettek hospitalizációt igénylő vasoocclusiv krízist a Revatio-t kapó betegeknél, mint a placebót kapóknál. Ez a vizsgálat idő előtti lezárásához vezetett.
Látással kapcsolatos események
Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. Egy ritka állapotnak, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Minden hirtelen fellépő látászavar esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell mérlegelni(lásd
4.3 pont).
Alfa-blokkolók
A szildenafilnak alfa-blokkolót szedő betegek körében történő alkalmazása fokozott körültekintéssel javasolt, mivel együttadásuk arra hajlamos betegekben tünetekkel járó orthostaticus hypotensiohoz vezethet (lásd 4.5 pont). Az orthostaticus hypotensio kialakulás lehetőségének csökkentése érdekében a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegnek hemodinamikailag stabilnak kell lennie. A kezelőorvosnak tanácsot kell adnia a betegeknek arra vonatkozóan, hogy mit tegyenek orthostaticus hypotensio tünetei esetén.
Véralvadási zavarok
Humán thrombocytákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregatio gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezért ezeknek a betegeknek szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után adható.
K-vitamin-antagonisták
Pulmonalis arteriás hypertóniában szenvedő betegeknél a szildenafil-kezelés kezdetekor fokozottan fennállhat a vérzés kockázata a már K-vitamin-antagonista kezelésben részesülőknél, különösképpen a kötőszöveti betegség következtében kialakult pulmonalis arteriás hypertóniában szenvedő betegeknél.
Veno-occlusiv betegség
A pulmonalis veno-occlusiv betegséggel társult pulmonalis hypertonia szildenafil kezeléséről nincs adat. Azonban ezen betegeknél értágítók (főleg prosztaciklin) alkalmazásakor életveszélyes pulmonalis oedema eseteit jelentették. Következésképpen pulmonalis hypertoniás betegek
szildenafil-kezelésekor a pulmonalis oedema jeleinek előfordulásakor társult veno-occlusiv betegségre gondolni kell.
A szildenafil alkalmazása bozentánnal
A szildenafil hatásosságát nem igazolták egyértelműen olyan betegek esetén, akik már bozentán terápiát kapnak (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Egyidejű alkalmazás más PDE5-inhibitorral
Pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegeknél a szildenafil hatásosságát és biztonságosságát más PDE5-inhibitorokkal – beleértve a Viagra-t is - együtt alkalmazva nem vizsgálták, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges felnőtt férfiakon, a szildenafil per os gyógyszerformájával végezték, ha nem, úgy az külön jelezésre kerül. Ezek az eredmények vonatkoznak más populációkra és alkalmazási módokra is.
Más gyógyszerek hatása az intravénásan alkalmazott szildenafilra
Egy farmakokinetikai modell előrejelzése alapján a CYP3A4-inhibitorokkal való gyógyszerkölcsönhatások várhatóan kisebb mértékben fordulnak elő, mint ahogy azt a szildenafil per os alkalmazását követően megfigyelték. Az interakciók mértéke a szildenafil intravénásan történő alkalmazásával várhatóan csökken, mivel a per os szildenafil interakcióit, vagy legalábbis ezek egy részét a first-pass metabolizmus hatásai okozzák.
Más gyógyszerek hatása a per os szildenafilra
In vitro vizsgálatok
A szildenafil metabolizmusa elsősorban a citokróm P450 (CYP) izoenzimek, a 3A4 (fő út) és a 2C9 (mellék út) közvetítésével történik. Ennek megfelelően, ezen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, induktoraik pedig fokozhatják a szildenafil clearance-ét. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd 4.2 és 4.3 pont.
In vivo vizsgálatok
A per os szildenafil és az intravénásan alkalmazott epoprosztenol egyidőben történő alkalmazását vizsgálták (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A szildenafil hatásosságát és biztonságosságát a pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére használt egyéb gyógyszerekkel (pl. ambriszentán, iloproszt) egyidőben történő alkalmazásakor kontrollos klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Ezért egyidejű alkalmazásuk esetén óvatosság ajánlott.
A szildenafil biztonságosságát és hatásosságát egyéb PDE5-gátlókkal egyidőben történő alkalmazása esetén pulmonalis arteriás hypertoniás betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).
A pulmonalis arteriás hypertoniában végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4 szubsztrátok vagy az egyidejűleg adott CYP3A4 szubsztrát és béta-blokkoló kombinációk csökkentik a szildenafil eliminációját és/vagy fokozzák orális biohasznosulását. Ezek voltak az egyedüli tényezők, amelyek statisztikailag szignifikáns hatást gyakoroltak a per os szildenafil farmakokinetikai tulajdonságaira a pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek esetén. A szildenafil-expozíció a CYP3A4 szubsztrátot vagy CYP3A4 szubsztrát és béta-blokkoló kombinációt kapó betegeknél 43%-kal ill. 66%-kal volt magasabb, mint az ilyen típusú gyógyszereket nem szedőknél. A per os szildenafil-expozíció ötször magasabb volt a napi háromszor 80 mg-os, mint a napi háromszor
20 mg-os dózis esetén. Ez a koncentráció-tartomány lefedi a per os szildenafil-expozícióban megfigyelt növekedést, amit specifikusan a CYP3A4-gátlókkal (kivéve a legerősebb CYP3A4- gátlókkal, így a ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral) végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során észleltek.
A CYP3A4 induktorai, úgy tűnik, számottevő hatást gyakorolnak a per os szildenafil farmakokinetikájára pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél, amit a CYP3A4 induktor bozentánnal végzett in vivo gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat igazolt.
Egészséges önkéntesekben – a 6 napig, naponta kétszer 125 mg adagban alkalmazott bozentán (a CYP3A4, CYP2C9 közepesen erős enziminduktora és esetleg a CYP2C19-é is) és napi háromszor 80 mg adagban adott szildenafil együttes alkalmazása (dinamikus egyensúlyi állapotban), a szildenafil AUC-jének 63%-os csökkenését eredményezte.
Felnőtt, pulmonalis arteriás hypertoniában (továbbiakban: PAH) szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból – köztük egy, a bozentán stabil (napi kétszer 62,5–125 mg-os) dózisa mellett alkalmazott napi háromszori 20 mg orális szildenafil hatásosságát és biztonságosságát értékelő
12 hetes vizsgálatból – származó, a szildenafilra vonatkozó adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy az egészséges önkénteseknél megfigyeltekhez hasonlóan a bozentánnal történő együttadáskor csökkent a szildenafil expozíciója (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A szildenafil hatásosságát szorosan kell ellenőrizni olyan betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4 induktor-szereket szednek, mint karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, orbáncfű és rifampicin.
A HIV-proteázgátló ritonavir, amely nagyon erős P450 gátlószer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg naponta kétszer) történő együttadása per os szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil plazma AUC értékének 1000%-os (11-szeres) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb.
200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő alkalmazásakor tapasztalható kb.
5 ng/ml-rel. Ez összhangban van a ritonavirnek a P450 szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján a szildenafil együttadása ritonavirral ellenjavallt pulmonalis arteriás betegek esetében (lásd 4.3 pont).
A HIV-proteáz gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása per os szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nem volt hatással a szakvinavir farmakokinetikájára. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd 4.2 pont.
Ha egyszeri 100 mg-os szildenafil adagot alkalmaztak eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-gátló (5 napon keresztül tartó, naponta kétszer 500 mg-os) dinamikus egyensúlyi állapotban való adásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd 4.2 pont. Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin
(500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil és keringő metabolitjának AUC, Cmax, tmax értékeire, az eliminációs sebességi állandóra vagy a szildenafil és fő keringő metabolitjának következményes felezési idejére. Nincs szükség az adagolás módosítására. Egészséges önkéntesekben a citokróm P450 gátló és a nem specifikus CYP3A4-gátló cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil koncentráció 56%-os növekedését okozta. Nincs szükség az adagolás módosítására.
A legerősebb CYP3A4-gátlószerek esetében, mint a ketokonazol és az itrakonazol, a ritonavirhoz hasonló hatás várható (lásd 4.3. pont). CYP3A4-gátlók, mint a klaritromicin, telitromicin és nefazodon hatása várhatóan a ritonavir és a CYP3A4-gátlószerek, mint a szakvinavir/eritromicin hatása között van; az expozíció hétszeres növekedése feltételezett. Tehát a CYP3A4-gátlók alkalmazásakor javasolt az adagot módosítani (lásd 4.2. pont).
A per os szildenafilt kapó pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek kapcsán végzett populációs farmakokinetikai elemzés szerint a béta-blokkolók együttadása CYP3A4 szubsztrátokkal a szildenafil expozíciójának további emelkedését okozhatja, összehasonlítva a CYP3A4 szubsztrátok egyedüli alkalmazásával.
A grépfrútlé, mivel gyenge inhibitora a bélfalban zajló CYP3A4 metabolizmusnak, mérsékelten megemelheti a per os szildenafil plazmaszintjét. Nincs szükség az adagolás módosítására, de a szildenafil és a grépfrútlé egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Antacidumok (magnézium-hidroxid/alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil orális biohasznosulását.
Orális fogamzásgátlókkal való együttadása (30 µg etinilösztradiol és 150 µg levonorgesztrel) a szildenafil orális farmakokinetikáját nem befolyásolta.
A nikorandil egy káliumcsatorna-aktiváló és egy nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal (lásd 4.3 pont).
A per os szildenafil hatása más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatok
A szildenafil kis mértékben gátolja a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50>150 μM).
Nincs adat a szildenafil és a nem specifikus foszfodieszterázgátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról.
In vivo vizsgálatok
Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) per os szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor.
A per os adott szildenafilnak nincs jelentős hatása az atorvasztatin expozíciójára (AUC 11%-os növekedése), ami azt sugallja, hogy a szildenafilnak nincs klinikailag releváns hatása a CYP3A4-re.
Szildenafil (100 mg egyszeri per os adag) és acenokumarol között nem figyeltek meg interakciót.
A per os szildenafil (50 mg) nem fokozta az acetilszalicilsav (150 mg) által okozott vérzési idő megnyúlást.
Legfeljebb 80 mg/dl átlagos véralkoholszint mellett egészséges önkéntesekben a per os szildenafil (50 mg) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását.
Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a per os adott szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotban (80 mg naponta háromszor) a bozentán AUC értékét 50%-kal növelte (125 mg naponta kétszer). Napi kétszer 62,5–125 mg dózisú bozentán-háttérterápián lévő felnőtt PAH-betegekkel végzett vizsgálatból származó adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy amikor a bozentánt dinamikus egyensúlyi állapotú (naponta háromszor 20 mg) szildenafillal egyidejűleg alkalmazták, a bozentán AUC-értéke kisebb mértékben nőtt (20% (95%-os CI: 9,8 – 30,8)), mint amikor egészséges önkénteseknél naponta háromszor 80 mg szildenafillal alkalmazták együtt (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Egy specifikus interakciós vizsgálatban, mely során magasvérnyomás-begetségben szenvedő betegeknek szildenafilt (100 mg) adtak per os amlodipinnel együtt, további 8 Hgmm-es átlagos systolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Az ennek megfelelő átlagos diastolés vérnyomáscsökkenés 7 Hgmm volt fekvő helyzetben. Ez az elért további vérnyomáscsökkenés hasonló nagyságrendű volt, mint az egészséges önkéntesekben észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták.
Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-vizsgálatban alfa-blokkoló doxazoszint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak per os egyidejűleg benignus prostata hyperplasiában (BPH) szenvedő, doxazoszin terápiára beállított betegeknek. Ezekben a vizsgálati populációkban a fekvő helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás további 7/7 Hgmm,
9/5 Hgmm ill. 8/4 Hgmm-os átlagos csökkenését, az álló helyzetben mért vérnyomás további
6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm ill. 4/5 Hgmm-os átlagos csökkenését figyelték meg. Amikor doxazoszin terápiára beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazoszint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensio előfordulását nem gyakran jelentették. Ezek a jelentések beszámoltak szédülésről, szédülékenységről, syncopéről azonban nem. A szildenafilnak alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő alkalmazásakor arra hajlamos betegben symptomaticus hypotensio jelentkezhet (lásd 4.4 pont).
A szildenafilnak (100 mg egyszeri per os adagja) nem volt hatása a szakvinavir -CYP3A4 szubsztrát/inhibítor, HIV-proteáz gátló - dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára.
A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összhangban (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Riociguát
A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5 inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5 inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A per os szildenafilnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása az orális fogamzásgátlók plazmaszintjére (30 µg etinilösztradiol és 150 µg levonorgesztrel).
Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartán-nal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők és fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a Revatio terhes nőkre gyakorolt hatásáról, ezért a Revatio nem javasolt fogamzóképes korú nőknek, hacsak nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert.
Terhesség
A szildenafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, embrionális/magzati fejlődés tekintetében. Állatkísérletek során toxicitást igazoltak a születés utáni fejlődésre vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
Adatok hiányában a Revatio terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha elengedhetetlenül szükséges.
Szoptatás
Nem állnak rendelkezésre megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálatok adatai szoptató nők esetében. Egyetlen szoptató nőtől származó adatok szerint a szildenafil és aktív metabolitja, az N-dezmetil- szildenafil nagyon alacsony mértékben kiválasztódik az anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok nemkívánatos eseményekről a szoptatott csecsemőknél, de az elfogyasztott mennyiség alapján nem várhatók nemkívánatos események. A felírónak gondosan fel kell mérnie az anya klinikai szildenafilszükségletét, valamint a szoptatott csecsemőre vonatkozó esetleges nemkívánatos hatásokat.
Termékenység
A hagyományos vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a Revatio nem jelent különleges vesztélyt az emberre termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Revatio közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Mivel a szildenafil-vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tisztában kell lennie azzal, hogy hogyan befolyásolhatja képességeit a Revatio.
A Revatio intravénásan történő alkalmazásakor előforduló mellékhatások hasonlóak a Revatio per os alkalmazásával járókhoz. Mivel a Revatio intravénás alkalmazásával kapcsolatos adatok korlátozottak, és a farmakokinetikai modellek alapján a 20 mg per os és a 10 mg intravénás gyógyszerformák alkalmazásakor hasonló plazma-expozíció várható, az intravénás Revatio biztonságossági adatai az orális Revatio adataival támaszthatók alá.
Intravénás alkalmazás
A Revatio oldatos injekció 10 mg-os adagja a szildenafilnak és N-dezmetil metabolitjának várhatóan olyan expozícióját és egyesített farmakológiai hatásait biztosítja, mint ami a 20 mg-os per os dóziséhoz hasonló.
Az A1481262 vizsgálat olyan egycentrumú, nyílt vizsgálat volt, amelyben az egyszeri dózisú (10 mg), intravénás bólusz injekció formájában adott szildenafil biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikájátolyan pulmonalis arteriás hypertoniás (PAH) betegeknél vizsgálták, akik korábban már szedték a szildenafilt, és az állapotuk a naponta háromszor, per os adott Revatio 20 mg filmtablettával stabilizálódott.
Összesen 10 pulmonalis arterialis hypertoniás beteg került bevonásra és ugyanennyien fejezték be a vizsgálatot. A systolés és diastolés vérnyomásban bekövetkezett átlagos posturális változás csak kismértékű (< 10 Hgmm) volt, és két óra elteltével visszatért a kiindulási értékre. Ezeket a változásokat nem kísérték hypotensiós tünetek. A pulzusszámban bekövetkezett átlagos változások nem voltak klinikailag jelentősek. Két beteg összesen három mellékhatást tapasztalt (kipirulás, flatulencia és hőhullám). Egy súlyos mellékhatás fordult elő egy súlyos ischemiás cardiomiopathiában szenvedő betegnél, akinél kamrafibrillációt észleltek, ami a vizsgálati gyógyszer alkalmazását követő hatodik napon a beteg halálához vezetett. Megállapították, hogy ez nem volt összefüggésben a vizsgálati gyógyszerrel.
Szájon át történő alkalmazás
A pivotális, placebokontrollos, pulmonalis arteriás hypertoniában Revatio-val végzett vizsgálatban összesen 207 beteget randomizáltak és kezeltek napi háromszor 20 mg, 40 mg vagy 80 mg dózisú per os Revatio-val, míg 70 beteget randomizáltak placebóra. A kezelés időtartama 12 hét volt. A kezelés felfüggesztésének teljes gyakorisága a napi háromszor 20 mg szildenafillal kezelt betegeknél 2,9%, a napi háromszor 40 mg-mal kezelt betegeknél 3,0%, a napi háromszor 80 mg-mal kezelt betegeknél 8,5% volt a placebo esetében tapasztalt 2,9%-hoz képest. A pivotális vizsgálatban kezelt 277 beteg közül 259 a vizsgálat egy hosszú távú kiterjesztésében is résztvett. Napi háromszor 80 mg-ig terjedő dózist (a napi háromszor 20 mg-os ajánlott dózis négyszeresét) alkalmaztak, és 3 év után a vizsgálatban kezelt 187 beteg 87%-a kapott napi háromszor 80 mg Revatio-t.
Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a Revatio-t intravénás epoprosztenol mellett kiegészítésként adták pulmonalis arteriás hypertoniára, összesen 134 beteget kezeltek per os Revatio-val (előre rögzített titrálás szerint, napi háromszor 20 mg-ról kezdve, majd a tolerabilitás függvényében napi háromszor 40 mg-ra illetve 80 mg-ra emelve) és epoprosztenollal, illetve 131 beteget placebóval és epoprosztenollal. A kezelés időtartama 16 hét volt. A szildenafillal/epoprosztenollal kezelt betegeknél a nemkívánatos hatások miatti kezelés felfüggesztésének teljes gyakorisága 5,2% volt, szemben a placebóval/epoprosztenollal kezelt betegeknél megfigyelt 10,7%-kal. Újonnan jelentett nemkívánatos hatások, melyek gyakrabban
fordultak elő a szildenafil/epoprosztenol csoportban, ocularis hyperaemia, homályos látás, orrdugulás, éjszakai izzadás, hátfájás és szájszárazság voltak. Az ismert mellékhatásokat, mint a fejfájás, kipirulás, végtagfájdalom és oedema nagyobb gyakorisággal jegyezték fel a szildenafillal/epoprosztenollal kezelt, mint a placebóval/epoprosztenollal kezelt betegeknél. Az eredeti vizsgálatot befejező betegek közül 242 vett részt a viszgálat hosszú távú kiterjesztésében. Napi háromszor 80 mg-ig terjedő dózist alkalmaztak, és 3 év után a vizsgálatban kezelt 133 beteg 68%-a kapott napi háromszor 80 mg Revatio-t.
A két placebokontrollos, per os Revatio-val végzett vizsgálatban a nemkívánatos események általában enyhe-közepes súlyosságúak voltak. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások, melyek Revatio-kezelésnél előfordultak (legalább 10%-ban) a placebóhoz képest a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, hasmenés és a végtagfájdalom voltak.
A szildenafil különböző dózisainak hatását értékelő vizsgálatban a szildenafil napi háromszor 20 mg (ajánlott dózis) és a szildenafil napi háromszor 80 mg-os (az ajánlott dózis négyszerese) dózisainak biztonsági adatai összhangban voltak a szildenafil korábbi felnőttek körében végzett
PAH-vizsgálatokban megállapított biztonsági profiljával.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Azok a nemkívánatos hatások, amelyek a Revatio-t szedők >1%-ánál fordultak elő és gyakoribbak voltak (>1% különbség) Revatio-kezelés mellett a pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek körében, napi háromszor 20, 40 vagy 80 mg-os per os adaggal végzett pivotális vizsgálatban, illetve két placebo-kontrollos vizsgálat kombinált Revatio adataiban, az 1. táblázatban szervrendszerek és gyakorisági csoportok szerint felsorolva találhatók (nagyon gyakori [≥1/10], gyakori [≥1/100, <1/10], nem gyakori [≥1/1000, <1/100] és nem ismert [a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg]). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A forgalomba hozatal utáni jelentések dőlt betűvel szerepelnek.
-
táblázat: A szildenafil PAH-betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálataiban, illetve a forgalomba hozatal után feltárt mellékhatások felnőtteknél
MedDRA (14.0 verzió) szervrendszerikategória Nemkívánatos hatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori cellulitis, influenza, bronchitis, sinusitis, rhinitis, gastroenteritis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori folyadék-visszatartás Pszichiátriai kórképek Gyakori álmatlanság, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori migrén, tremor, paraesthesia, égő érzés, hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori retina vérzés, látásromlás, homályos látás, photophobia, diplopia, chromatopsia, cyanopsia, szem irritáció, ocularis hyperaemia Nem gyakori csökkent látásélesség, diplopia, szokatlan érzés a szemben MedDRA (14.0 verzió) szervrendszerikategória Nemkívánatos hatás Nem ismert nem-arteritiszes elülső ischaemiás opticus neuropatia (NAION)*, retinális érelzáródás*, látótérkiesés * A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo Nem ismert hirtelen hallásvesztés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori kipirulás Nem ismert hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori epistaxis, köhögés, orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, dyspepsia Gyakori gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, haspuffadás, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hajhullás, erythema, éjszakai izzadás Gyakori kiütés Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori végtagfájdalom Gyakori Myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori pénisz haemorrhagia, haematospermia, gynaecomastia Nem ismert priapismus, fokozott erectio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori láz *Ezeket a nemkívánatos eseményeket/mellékhatásokat olyan férfi betegeknél jelentették, akik erectilis dysfunctiójuk kezelésére szildenafilt szedtek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Önkénteseken végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri, per os adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. 200 mg-os egyszeri per os adagok mellett a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás és látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett.
Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a szer kiürülését, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.
Farmakológiai tulajdonságok - REVATIO 0,8 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, az erectilis dysfunctio kezelésére használt szerek, ATC kód: G04BE03
Hatásmechanizmus
A szildenafil erős és szelektív inhibitora a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az, a cGMP lebontásáért felelős. Ez az enzim a penis corpus cavernosumon kívül a tüdő érrendszerében is jelen van. Ezért a szildenafil a pulmonalis erek simaizomsejtjeiben emeli a cGMP-szintet, ami azok relaxációjához vezet. A pulmonalis arteriás hypertoniás betegeknél ez a pulmonalis erek vasodilatatiojához, és kisebb mértékben a szisztémás erek vasodilatatiójához vezet.
Farmakodinámiás hatások
In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik a PDE5-höz. Jóval erősebben kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodieszterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelendő, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz.
A szildenafil a szisztémás vérnyomás enyhe és átmeneti csökkenését idézi elő, ami az esetek többségében klinikai hatásban nem nyilvánul meg. Napi háromszor 80 mg tartós, per os adagolását követően szisztémás hypertoniában szenvedő betegeknél a mért systolés és diastolés vérnyomásban bekövetkezett átlagos csökkenés 9,4 Hgmm, illetve 9,1 Hgmm volt a kiindulási értékhez képest.
Naponta háromszor 80 mg tartós, per os adagolását követően pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a vérnyomás kisebb mértékű csökkenését figyelték meg (mind a systolés, mind a diastolés vérnyomás csökkenése 2 Hgmm volt). A javasolt naponta háromszor 20 mg-os per os adagnál sem a systolés, sem a diastolés vérnyomásértékekben nem volt észlelhető csökkenés.
Egészséges önkénteseknél a 100 mg-ig emelt, egyszeri per os dózisú szildenafil nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az EKG-ra. Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél napi háromszor 80 mg tartós adagolását követően nem számoltak be klinikailag jelentős EKG-elváltozásról.
Súlyos koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) szenvedő 14 beteg esetén (akiknél legalább egy coronaria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisa hemodinamikai hatásának vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés és diastolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonalis systolés vérnyomás
9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a sztenotizált koszorúerekben a vérátáramlást.
A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszttel; 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegekben (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az intravénásan alkalmazott szildenafil hatásossága felnőttkorú, pulmonalis arteriás hypertoniás (PAH) betegeknél
A Revatio oldatos injekció 10 mg-os adagja a szildenafilnak és N-dezmetil metabolitjának várhatóan olyan expozícióját és egyesített farmakológiai hatásait biztosítja, mint ami a 20 mg-os per os dóziséhoz hasonló. Ez csak farmakokinetikai adatokon alapszik (lásd 5.2 pont Farmakokinetikai tulajdonságok). A Revatio ismételt intravénás alkalmazását követően kialakult alacsonyabb aktív
N-dezmetil metabolit-expozíció következményeit nem dokumentálták. Nem folytattak olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek bizonyítják, hogy ezeknek a gyógyszerformáknak a hatásossága hasonló.
Az A1481262 vizsgálat olyan egycentrumú, nyílt vizsgálat volt, amelyben az egyszeri dózisú (10 mg), intravénás bólusz inkekció formájában adott szildenafil biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját olyan pulmonalis arteriás hypertoniás (PAH) betegeknél vizsgálták , akik korábban már szedték a szildenafilt , és az állapotuk a naponta háromszor, per os adott Revatio 20 mg filmtablettával stabilizálódott.
Összesen 10 pulmonalis arterialis hypertoniás beteg került bevonásra, és ugyanennyien fejezték be a vizsgálatot. A Revatio mellett nyolc beteg szedett a bozentánt, egy beteg a bozentán mellett treprosztinilt is. Az adag bevétele után ülő és álló helyzetben vérnyomást és szívfrekvenciát mértek a 30., a 60., a 120,, a 180., és a 360. percben. Az ülő helyzetben mért vérnyomás esetén a kiindulási értéktől való átlagos eltérés az első óra elteltével volt a legnagyobb, -9,1 Hgmm (SD±12,5) a systolés érték és -3,0 Hgmm (SD±4,9) a diastolés értékek esetén. A systolés és diastolés vérnyomásban bekövetkezett átlagos posturalis változás csak kismértékű (< 10 Hgmm) volt, és két óra elteltével visszatért a kiindulási értékre.
Az orálisan alkalmazott szildenafil hatásossága felnőttkorú, pulmonalis arteriás hypertoniás (PAH) betegeknél
Egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatba 278 primer pulmonalis arteriás hypertoniás
beteget, PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben szenvedő beteget, valamint veleszületett szívfejlődési zavar műtéti megoldása után kialakuló pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő beteget vontak be. A betegeket random módon a négy kezelési csoport egyikébe osztották: placebo, 20 mg szildenafil, 40 mg szildenafil vagy 80 mg szildenafil naponta háromszor. A 278 randomizált beteg közül 277 kapott legalább egy dózist a vizsgált szerből. A vizsgálati populációban 68 férfi (25%) és 209 nő (75%) volt, átlagéletkoruk 49 év volt (18-81 év), és a vizsgálat megkezdésekor a 6-perces séta-teszt során megtett járástávolságok két szélsőértéke 100 m és 450 m volt (átlag: 344 m). A vizsgálatba bevontakból 175 betegnél (63%) primer pulmonalis hypertoniát, 84-nél (30%) kötőszöveti betegséggel társult pulmonalis arteriás hypertoniát (PAH), 18-nál (7%) pedig veleszületett szívfejlődési zavar műtéti megoldásával társult pulmonalis hypertoniát diagnosztizáltak. A legtöbb beteg a WHO funkcionális beosztása szerinti II. stádiumban (107/277, 39%) vagy III. stádiumban (160/277, 58%) volt, a közepes kezdeti, 6-perces séta-teszt járástávolságuk 378 ill. 326 m volt; kevesebb beteg volt I. stádiumban (1/277, 0,4%) vagy IV. stádiumban (9/277, 3%) az alapvizitkor. Azokat a betegeket, akiknek bal kamrai ejekciós frakciójuk <45%, vagy bal kamra megrövidülési frakciója <0,2 volt, nem vizsgálták.
A betegek a bázisterápia mellé, ami antikoaguláns, digoxin, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok vagy oxigén kombinációjából állhatott, szildenafilt (vagy placebót) kaptak. A prosztaciklin, prosztaciklin-analógok és endotelin-receptor antagonisták alkalmazása nem volt megengedett, valamint az arginin pótlás sem, mint kiegészítő kezelés. Az előzőleg eredménytelen bozentán-kezelést kapott betegeket kizárták a vizsgálatból.
Az elsődleges hatékonysági végpont a 6-perces járástávolságban a vizsgálat megkezdéséhez képest a
12. hétre bekövetkezett változás volt. A 6-perces járástávolságban mindhárom szildenafil-dóziscsoport esetén statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg a placebóhoz képest. A placebóra korrigált járástávolság növekedés 45 méter (p <0,0001), 46 méter (p <0,0001) és 50 méter (p <0,0001) volt a 20 mg-os, a 40 mg-os, illetve a 80 mg-os szildenafil-dózisok esetén. A szildenafil-dózisok között nem tapasztaltak jelentős hatékonyságbeli különbséget. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat
megkezdésekor mért 6-perces járástávolsága < 325 m volt, a hatásosság növekedését figyelték meg magasabb dózisoknál (a placebóra korrigált járástávolság növekedés 20 mg-os dózisnál 58 méter, 40 mg-os dózisnál 65 méter, 80 mg-os dózisnál 87 méter volt).
A WHO funkcionális beosztása alapján elemezve a 20 mg-os adagot kapó csoportban a 6-perces járástávolság statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg . A II. stádiumban 49 méteres
(p < 0,0007), a III. stádiumban 45 méteres (p < 0,0031), placebóra korrigált növekedést figyeltek meg.
A járástávolság növekedése a kezelés 4. hetében nyilvánvalóvá vált, és ez a hatás a kezelés 8. és
12. hetében is fennmaradt. Az eredmények általában megegyezőek voltak az aetiologia (elsődleges és kötőszöveti betegséggel társult PAH), WHO funkcionális beosztás, nem, rassz, földrajzi elhelyezkedés, közepes PAP és PVRI szerint meghatározott alcsoportokban.
A szildenafilt kapó betegeknél minden dózis esetén az átlagos pulmonalis arteriás nyomás (mean pulmonary arterial pressure – mPAP) és pulmonalis vascularis rezisztencia (pulmonary vascular resistance – PVR) statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték a placebo kezelést kapó betegekhez képest. A placebóra korrigált kezelési hatás az mPAP tekintetében napi háromszor 20 mg-os szildenafil-dózis esetén –2,7 Hgmm (p = 0,04), napi háromszor 40 mg dózis
esetén -3,0 Hgmm (p = 0,01), napi háromszor 80 mg dózis esetén -5,1 mm Hg (p < 0,0001) volt. A placebóra korrigált kezelési hatás a PVR tekintetében napi háromszor 20 mg-os szildenafil-dózis esetén -178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), napi háromszor 40 mg dózis esetén -195 dyne.sec/cm5
(p = 0,0017), napi háromszor 80 mg dózis esetén -320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001) volt.A PVR-ben észlelt százalékos csökkenés a 20 mg, 40 mg, 80 mg szildenafillal való kezelés 12. hetében arányosan nagyobb volt (11,2%, 12,9%, 23,3%), mint a szisztémás vascularis rezisztencia (SVR) esetén észlelt csökkenés (7,2%, 5,9%, 14,4%). A szildenafil mortalitásra gyakorolt hatása nem ismert.
A 12. héten a placebóhoz képest (7%) a betegek nagyobb arányánál javult legalább eggyel a WHO funkcionális beosztása szerinti stádium minden szildenafil-dóziscsoportban (20 mg szildenafilt kapó betegek esetén 28%, 40 mg-ot kapók esetén 36%, 80 mg-ot kapók esetén 42%). A megfelelő
esélyhányadosok 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) és 5,75 (p < 0,0001) voltak.
Hosszú távú túlélési adatok a korábban nem kezelt populációban
A pivotális, oralis alkalmazással végzett vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszú távú, nyílt, meghosszabbított vizsgálatban történő részvételre. A 3. évben a betegek 87%-a kapott napi háromszor 80 mg-os dózist. Összesen 207 beteget kezeltek Revatio-val a pivotális vizsgálatban, és a hosszú távú túlélési státuszukat legalább a 3. évig értékelték. Ebben a populációban a
Kaplan-Meier-féle becslés az 1 éves túlélés esetén 96%, a 2 éves túlélés esetén 91%, a 3 éves túlélés esetén 82% volt. A WHO funkcionális beosztása szerint a vizsgálat megkezdésekor II. stádiumba sorolt betegek 1 éves túlélése 99%, 2 éves túlélése 91%, 3 éves túlélése 84% volt, és a vizsgálat megkezdésekor a WHO funkcionális beosztása szerinti III. stádiumba sorolt betegek 1 éves túlélése 94%, 2 éves túlélése 90%, 3 éves túlélése 81% volt.
Az orálisan adott szildenafil hatásossága felnőttkorú, pulmonalis arteriás hypertoniás (PAH) betegeknél (epoprosztenollal kombinációban alkalmazva):
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 267 betegen, akiknek állapotát
intravénás epoprosztenollal stabilizálták. A PAH betegek között szerepeltek olyanok, akik primer pulmonalis arteriás hypertoniában (212/267, 79%) illetve PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben (55/267, 21%) szenvedtek. A legtöbb beteg a vizsgálat kezdetekor a WHO funkcionális beosztása szerinti II. (68/267, 26%) vagy III. (175/267, 66%) stádiumban volt; néhány beteg I. (3/267, 1%) vagy
IV. (16/267, 6%) stádiumban; néhány beteg esetében (5/267, 2%) a WHO funkcionális beosztása szerinti stádium ismeretlen volt. Amikor intravénás epoprosztenollal való kombinációt alkalmaztak, a betegeket placebóra vagy szildenafilra randomizálták (előre rögzített titrálás szerint napi háromszor 20 mg-mal kezdve, majd a tolerabilitás függvényében napi háromszor 40 mg-ra illetve 80 mg-ra emelve).
Az elsődleges hatásossági végpont a 6-perces sétatávolságban a 16 hétre bekövetkezett változás volt a kiindulási értékhez képest. A 6-perces sétatávolságra vonatkozóan a szildenafilnak statisztikailag szignifikáns előnye volt a placebóval szemben. Átlagosan 26 m-es placebóra korrigált sétatávolság növekedést figyeltek meg a szildenafil-kezelés javára (95%-os CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Azon betegeknél, akiknél a kiindulási sétatávolság ≥325 méter volt, a terápiás hatás 38,4 méter volt a szildenafil javára, azon betegeknél pedig, akiknél a kiindulási sétatávolság <325 méter volt, a terápiás hatás 2,3 méter volt a szildenafil javára. Primer PAH-ban szenvedő betegeknél a terápiás hatás
31,1 méter volt, szemben a PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben szenvedő betegeknél megfigyelt 7,7 méterrel. Ezen randomizációs alcsoportok közti eredménykülönbség véletlenül is jelentkezhetett, figyelembe véve a minta korlátozott méretét.
A szildenafillal kezelt betegeknél az átlagos pulmonalis arteriás nyomás statisztikailag jelentős csökkenését értek el, a placebóval kezeltekkel szemben. A szildenafil kezelés javára
átlagosan -3,9 Hgmm-es- placebóra korrigált terápiás hatást figyeltek meg (95%-os CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Az egyik másodlagos végpont a klinikai állapotrosszabbodásig eltelt idő volt, melyet a randomizációtól egy klinikai állapotrosszabbodást jelző esemény (halál, tüdőtranszplantáció, bozentán-kezelés megkezdése vagy az epoprosztenol-kezelés módosítását igénylő klinikai állapotrosszabbodás) első jelentkezéséig eltelt időként határoztak meg. A szildenafil-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan meghoszabbította a PAH klinikai roszabbodásáig eltelt időt (p=0,0074). A placebo csoportban 23 vizsgálati alanynál (17,6%), a szildenafil csoportban 8 vizsgálati alanynál (6,0%) jelentkezett klinikai állapotrosszabbodást jelző esemény.
Hosszú távú túlélési adatok az epoprosztenol háttérvizsgálatban
Az epoprosztenolt kiegészítő terápiáként alkalmazó vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszú távú, nyílt vizsgálatba való belépésre. A harmadik évben a betegek 68%-a kapott napi háromszor 80 mg-os dózist. Az eredeti vizsgálatban összesen 134 beteget kezeltek Revatio-val, és a hosszú távú túlélési státuszukat legalább 3 éven keresztül értékelték. Ebben a populációban a
Kaplan-Meier féle becslés 1 év túlélés esetén 92%, 2 év túlélés esetén 81%, 3 év túlélés esetén 74% volt.
Hatásosság és biztonságosság PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél (bozentánnal kombinált alkalmazáskor)
Randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 103 olyan, PAH-ban (a WHO funkcionális beosztása szerint II-es és III-as stádiumú) szenvedő klinikailag stabil állapotú beteggel, akik legalább három hónapja bozentán-kezelést kaptak. A PAH-betegek között voltak primer
PAH-ban, valamint PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben szenvedők is. A betegeket placebóra vagy szildenafilra (naponta háromszor 20 mg) randomizálták, bozentán-kezeléssel (naponta kétszer 62,5–125 mg) kombinálva. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a 6 perces járástávolságban elért változás volt. Az eredmények azt mutatják, hogy a 6 perces járástávolságot tekintve a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított átlagos változásban nincs lényeges különbség a 20 mg szildenafil és a placebo között: 13,62 m (95%-os CI: -3,89 – 31,12) vs. 14,08 m (95%-os CI: -1,78 – 29,95), a fenti sorrendben).
Különbséget figyeltek meg a 6 perces járástávolság tekintetében a primer PAH-ban szenvedő betegek és a PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben szenvedő betegek között. A primer PAH-ban szenvedő 67 betegnél a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos változás 26,39 m (95%-os CI: 10,70 – 42,08; szildenafil-csoport), illetve 11,84 m (95%-os CI: -8,83 – 32,52; placebo-csoport) volt. A PAH-hoz társuló kötőszöveti betegségben szenvedő 36 beteg esetében azonban a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos változás -18,32 m (95%-os CI: -65,66 – 29,02; szildenafil-csoport) és 17,50 m (95%
CI: -9,41 – 44,41) placebocsoport) volt.
Összességében a nemkívánatos események általában hasonlóak voltak a két kezelési csoportban (szildenafil és bozentán együtt vs. szildenafil önmagában), és összhangban voltak a monoterápiában alkalmazott szildenafil ismert biztonságossági profiljával (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A mortalitásra gyakorolt hatás PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél
A szildenafil különböző dózisainak a PAH-ban szenvedő felnőttek mortalitására gyakorolt hatását kutató vizsgálatot azt követően végezték el, hogy a gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a szildenafilt nagy dózisban – a testtömeg alapján – naponta a háromszor szedő gyermekgyógyászati betegek esetében fokozott halálozási kockázatot figyeltek meg az alacsonyabb dózist szedőkhöz képest.
A vizsgálat egy randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálat volt, amelyet 385, PAH-ban szenvedő felnőtt bevonásával végeztek. A betegeket random módon, 1:1:1 arányban az alábbi
3 adagolási csoportba osztották (napi háromszor 5 mg (az ajánlott dózis negyede), napi háromszor 20 mg (ajánlott dózis) és 80 mg (az ajánlott dózis négyszerese)). Összességében a betegek többsége (83,4%) még nem kapott korábban PAH-kezelést. A legtöbb betegnél (71,7%) a PAH etiológiája idiopathiás volt. A leggyakoribb WHO funkcionális beosztás a III. stádium volt (a betegek 57,7%-a). Mindhárom kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt a PAH-kezelés és a PAH etiológiája, valamint a WHO funkcionális osztályok kategóriái tekintetében.
A mortalitási ráta 26,4% (n = 34) a naponta háromszor 5 mg dózissal kezeltek esetében, 19,5% (n = 25) a naponta háromszor 20 mg-os dózist szedők esetében, és 14,8% (n = 19) a naponta háromszor 80 mg-os dózis esetében.
Gyermekek és serdülők
Perzisztáló pulmonalis hypertonia újszülötteknél
59 újszülött részvételével randomizált, kettős vak, kétkaros, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatot végeztek; az újszülöttek perzisztens pulmonalis hypertoniával (PPHN) vagy hypoxiás légzéselégtelenséggel (HRF) és PPHN kockázatával rendelkeztek > 15 és < 60 közötti oxigenizációs index (OI) mellett. Az elsődleges célkitűzés az iv. szildenafil hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt inhalációs nitrogén-monoxid (iNO) mellett alkalmazva, az önmagában alkalmazott iNO-val összehasonlítva.
Az együttes elsődleges végpontok a kezelési sikertelenség aránya, ami a PPHN-t célzó további kezelés szükségességét, az extrakorporális membránoxigenizáció (ECMO) szükségességét vagy a vizsgálat alatti halált jelentette; valamint az iNO-kezelésen lévő időtartam voltak az iv. vizsgálati készítmény megkezdését követően azoknál a betegeknél, akiknél nem volt sikertelen a kezelés. A kezelési sikertelenség aránya statisztikailag nem különbözött a két kezelési csoport között (27,6% az
iNO + iv. szildenafil-, illetve 20,0% az iNO + placebocsoportban). A nem sikertelenül kezelt betegeknél az iNO-kezelés átlagos időtartama az iv. vizsgálati készítmény adásának megkezdésétől kezdve azonos volt a két kezelési csoportban, körülbelül 4,1 nap volt.
Kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket és súlyos nemkívánatos eseményeket az
iNO + iv. szildenafil-csoportban 22 (75,9%) és 7 (24.1%), illetve az iNO + placebocsoportban 19 (63,3%) és 2 (6,7%) alanynál jelentettek. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő
nemkívánatos események a hypotensio (8 [27,6%] alanynál), hypokalaemia (7 [24,1%] alanynál),
anaemia és gyógyszermegvonási szindróma (egyenként 4 [13,8%] alanynál) és bradycardia (3 [10,3%] alanynál) voltak az iNO + iv. szildenafil-csoportban, illetve pneumothorax (4 [13,3%] alanynál), anaemia, oedema, hyperbilirubinaemia, emelkedett C-reaktív protein és hypotensio (egyenként
3 [10,0%] alanynál) voltak az iNO + placebocsoportban (lásd 4.2 pont).
Felszívódás
A szildenafil abszolút oralis biohasznosulásának átlagértéke 41% (25-63%). Az A148262 vizsgálatban a Cmax 248 ng/ml, a clearance 30,3 l/h, az AUC (0-8) pedig 330 ng•h/ml volt. Az N-dezmetil metabolit esetén a Cmax 30,8 ng/ml-es, az AUC (0-8) 147 ng•h/ml-es értékeit mérték.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos eloszlási térfogata (Vss) 105 liter, amely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban, 3x20 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 113 ng/ml. A szildenafilnak és vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának mintegy 96%-a kötődik plazmafehérjékhez. A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációjától.
Biotranszformáció
A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4- (fő út), kisebb mértékben a CYP2C9 (mellék út) izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodieszteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz, a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig annak kb. 50%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja napi 3 x20 mg-os per os dózisban történő adagolás esetén a szildenafilénak mintegy 72%-a (ami azt jelenti, hogy ez a felelős a szildenafil farmakológiai hatásának 36%-áért). A hatékonyságra gyakorolt következményes hatása ismeretlen. Egészséges önkénteseknél az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja az intravénás adagolás után jelentősen kisebb volt, mint az oralis adagolás után. Az N-dezmetil metabolit steady-state plazmakoncentrációja intravénásan történő alkalmazás után 16%, míg az orális alkalmazást követően 61% volt.
Elimináció
A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok alakjában, elsősorban a széklettel (az orálisan alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az orálisan alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül.
Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban
Idősek
Idős (65 éves vagy idősebb), egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekben mértekéhez képest. A plazmafehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt.
Vesekárosodás
Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkénteseken végzett vizsgálatok során az egyszeri, 50 mg-os adagban, orálisan alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzői nem módosultak. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance
<30 ml/perc) szenvedő önkénteseknél csökkent a szildenafil clearance értéke, mely a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest átlagosan 100%-kal és 88%-kal nagyobb koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC), ill. Cmax értéket eredményezett. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek súlyos veseelégtelenségben, összehasonlítva normális vesefunkciójú önkéntesekkel.
Májkárosodás
Enyhe-, ill. középsúlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil clearance csökkenését észlelték, ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest nőtt (85%-kal) a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. a Cmax értéke (47%-kal). Továbbá az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen növekedtek, 154%-kal ill. 87%-kal cirrhosisos betegeknél összehasonlítva egészséges májműködésű egyénekkel. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.
Populációs farmakokinetikai tulajdonságok
Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a vizsgált, naponta háromszor 20-80 mg-os, per os dózistartományban az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk 20-50%-kal magasabbak voltak, mint az egészséges önkéntesek esetén. A Cmin kétszerese volt az egészséges önkénteseknél mért értéknek. Mindkét eredmény arra utal, hogy pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek esetében alacsonyabb a szildenafil clearance és/vagy magasabb az orális biohasznosulás, mint egészséges önkénteseknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - REVATIO 0,8 MG/ML
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel vagy intravénás oldószerekkel keverhető.
Kiszerelésenként egy darab 20 ml-es, tiszta, klórbutil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárt, I-es típusú injekciós üveg.
Ez a gyógyszer nem igényel hígítást, illetve feloldást felhasználás előtt.
Egy 20 ml-es injekciós üveg 10 mg szildenafilt tartalmaz (citrát formájában). Az ajánlott 10 mg-os adaghoz 12,5 ml oldatot szükséges alkalmazni intravénás bólusz injekció formájában.
Kémiai és fizikai kompatibilitás az alábbi oldószerekkel bizonyított: 5%-os glükóz oldat
9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldat Ringer-laktát oldat
5%-os glükóz és 0,45%-os nátrium-klorid oldat 5%-os glükóz és Ringer-laktát oldat
5%-os glükóz és 20 mEq kálium-klorid oldat
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.