REVOLADE 25 MG FILMTABLETTA

A Revolade primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A Revolade 6 hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan 1 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A Revolade felnőttkori thrombocytopenia kezelésére javallott olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben (HCV) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Revolade felnőtteknél a súlyos, szerzett aplasticus anaemia (SAA) kezelésére javallott a korábbi immunszuppresszív kezelésre refrakter vagy a jelentős mértékben előkezelt és haemopoetikus őssejt transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Az eltrombopag-kezelést a haematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett kell elkezdeni és végezni.

Adagolás

Az eltrombopag adagolását egyedileg kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag-kezelés célja nem a vérlemezkeszám normalizálása kell, hogy legyen.

A por belsőleges szuszpenzióhoz magasabb eltrombopag-expozíciót okozhat, mint a tabletta gyógyszerforma (lásd 5.2 pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmények közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2 hétig hetente monitorozni kell.

Immun (primer) thrombocytopenia

A ≥ 50 000/mikroliteres vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon. Az eltrombopag nem alkalmazható a vérlemezkeszám normalizálására. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1-2 héten belül emelkedett, és a kezelés befejezése után 1-2 héten belül csökkent.

Felnőttek, valamint 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők

Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 50 mg. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett dózissal, napi egyszeri 25 mg-mal kell kezdeni (lásd 5.2 pont).

1–5 éves gyermekek

Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg.

Monitorozás és dózisbeállítás

Az eltrombopag-kezelés megkezdése után a dózist úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám

≥ 50 000/mikroliter legyen, ami a vérzés kockázatának csökkentéséhez szükséges érték. A napi dózis a 75 mg-ot nem haladhatja meg.

Az eltrombopag-kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell a haematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1. táblázatban leírtak szerint. Az eltrombopag-kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥ 50 000/mikroliter legalább 4 hétig). Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.

1. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása ITP-s betegeknél

   Vérlemezkeszám	Dózismódosítás vagy válasz
   < 50 000/mikroliter legalább 2 hetes kezelés után	A napi dózist 25 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 75 mg-ig*.
   ≥ 50 000/mikroliter - ≤ 150 000/mikroliter	Az eltrombopagnak és/vagy az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereknek azt a legkisebb dózisát kell alkalmazni, amellyel fenntartható a vérzés elkerüléséhez vagy csökkentéséhez szükségesvérlemezkeszám.
   > 150 000/mikroliter - ≤ 250 000/mikroliter	25 mg-mal csökkenteni kell a napi dózist. A dóziscsökkentés, valamint a további dózismódosítások hatásának a megítéléséhez 2 hetetkell várni♦.
   > 250 000/mikroliter	Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell ellenőrizni.Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/mikroliter, 25 mg-mal csökkentett napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést.
   * A minden másnap 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25 mg-ra kell emelni.

   • A naponta egyszer 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5 mg-os dózis, vagy másik megoldásként a másnaponkénti 25 mg-os dózis adását.

   Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP-re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisát úgy kell módosítani, ahogy az klinikailag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag-kezelés alatt.

   Legalább 2 hetet szükséges várni, hogy megítélhető legyen a dózismódosítás hatása a beteg vérlemezke-válaszára, mielőtt újabb dózismódosítás jöhet szóba.

   A standard eltrombopag-dózismódosítás – növelés vagy csökkentés – naponta egyszer 25 mg.

   A kezelés leállítása

   Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszeri 75 mg eltrombopag

   4 hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet.

   A betegek állapotát rendszeresen értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással szembeni értékelésre is. A kezelés felfüggesztése után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4 pont).

   Krónikus hepatitis C-hez (HCV) társuló thrombocytopenia

   Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását hivatkozásként figyelembe kell venni, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve.

   Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1 héten belül emelkedett. Az eltrombopag-kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során a kezelés célja, hogy fenntartható legyen a vérzéses szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában

   50 000-75 000/mikroliter. A 75 000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legkisebb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon.

   Bevezető adagolási rend

   Az eltrombopag kezdő dózisa napi egyszer 25 mg kell legyen. Nincs szükség dózismódosításra kelet-/délkelet-ázsiai származású HCV-betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

   Monitorozás és dózisbeállítás

   Az eltrombopag napi dózisát szükség szerint kéthetente, 25 mg-mal kell emelni, az antivirális terápia megkezdéséhez kellő vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2. táblázat).

   Az antivirális kezelés során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy a vérlemezkeszám csökkenése miatt, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél, a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen (lásd 2. táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az általában 50 000–70 000/mikroliter körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet is. A napi dózis csökkentése 25 mg-mal megfontolandó, ha a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket. Javasolt 2 hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen.

   A naponta egyszeri 100 mg-os dózist nem szabad túllépni.

2. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása HCV-s betegeknél antivirális terápia mellett

   Vérlemezkeszám	Dózismódosítás vagy válasz
   < 50 000/mikroliter legalább 2 hetes kezelés után	A napi dózist 25 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 100 mg-ig.
   ≥ 50 000/mikroliter - ≤ 100 000/mikroliter	Az eltrombopag legkisebb szükséges dózisát kell alkalmazni, hogy a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen.
   > 100 000/mikroliter - ≤ 150 000/mikroliter	A napi dózist 25 mg-mal kell csökkenteni. Várni kell 2 hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követődózismódosításnak a hatását értékelni lehessen♦.
   > 150 000/mikroliter	Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell ellenőrizni.Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/mikroliter,25 mg-mal csökkentett napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést*.
   * A naponta egyszer 25 mg-ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett 25 mg-os dózissal történő újrakezdés.

   • Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni.

   A kezelés leállítása

   Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100 mg eltrombopag 2 hétig történő

   alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.

   Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül, indokolt eseteket kivéve. Túlzott vérlemezkeszám-válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását.

   Súlyos aplasticus anaemia

   Kezdő adagolási rend

   Az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 50 mg-mal kell indítani. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg-os, csökkentett dózissal kell kezdeni (lásd 5.2 pont). A kezelés nem kezdhető el abban az esetben, ha a betegnél 7-es kromoszóma cytogenetikai rendellenesség áll fenn.

   Monitorozás és dózismódosítás

   A haematológiai válasz függvényében dózistitrálás szükséges, általában legfeljebb 150 mg-ig, amely az eltrombopag-kezelés megkezdését követően legfeljebb 16 hetet vehet igénybe (lásd 5.1 pont). Az eltrombopag dózisát 50 mg-onként kell módosítani minden második héten, szükség szerint addig, hogy a ≥ 50 000/mikroliteres vérlemezkeszám célérték elérésre kerüljön. A naponta egyszer 25 mg-ot szedő betegeknél, a dózis 50 mg-onkénti emelése előtt a dózist napi 50 mg-ra kell növelni. Ne lépje túl a napi 150 mg-os dózist. Az eltrombopag-kezelés alatt mindvégig rendszeresen ellenőrizni kell a klinikai haematologiai állapotot és a májfunkciós eredményeket, és az eltrombopag adagolási rendjét a

3. táblázatban ismertetett módon, a vérlemezkeszám alapján kell módosítani.

1. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása súlyos aplasticus anaemiában

   Vérlemezkeszám	Dózismódosítás vagy válasz
   < 50 000/mikroliter legalább 2 hetes kezelés után	A napi dózist 50 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 150 mg-ig.Naponta 25 mg-ot szedő betegeknél emelje a dózistnapi 50 mg-ra, mielőtt elkezdené az 50 mg-onkénti dózisnövelést.
   ≥ 50 000/mikroliter - ≤ 150 000/mikroliter	Az eltrombopag legkisebb szükséges dózisát kellalkalmazni, amely a vérlemezkeszám fenntartásához szükséges.
   > 150 000/mikroliter - ≤ 250 000/mikroliter	A napi dózist 50 mg-mal kell csökkenteni. Várni kell 2 hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követődózismódosításnak a hatását értékelni lehessen
   > 250 000/mikroliter	Az eltrombopag adását le kell állítani legalább egy hétre.Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/mikroliter,50 mg-mal kisebb napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést.

   A dózis csökkentése három sejtvonalban (fehérvérsejt, vörösvértest és vérlemezke) terápiás választ adóknál

   Azoknál a betegeknél – beleértve a transzfúzióra nem szoruló betegeket is – akik legalább 8 héten át tartó három sejtvonalban választ mutatnak, az eltrombopag dózisa 50%-kal csökkenthető.

   Ha a vérkép csökkentett dózis mellett 8 hét után is stabil marad, az eltrombopag-kezelést abba kell hagyni, és a vérképet rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a vérlemezkeszám 30 000/mikroliter alá, a hemoglobinszint 9 g/dl alá csökken, illetve az abszolút neutrofilszám (ANC) 0,5 × 10⁹/l alá csökken, az eltrombopag-kezelés a korábbi hatásos dózissal újrakezdhető.

   A kezelés abbahagyása

   Ha 16 hetes eltrombopag-kezelés után nem következik be haematológiai válasz, a kezelést abba kell hagyni. Új cytogenetikai rendellenességek észlelésekor értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása (lásd 4.4 és 4.8 pont). Túlzott vérlemezkeszám válaszok (amint a

   3. táblázat mutatja) vagy a májfunkciós vizsgálati eredmények jelentős eltérései szintén szükségessé teszik az eltrombopag-kezelés abbahagyását (lásd 4.8 pont).

   Különleges betegcsoportok

   Vesekárosodás

   Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos megfigyelése mellett, pl. a szérum-kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél (Child–Pugh pontszám ≥ 5), kivéve ha a várható előny nagyobb mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4 pont).

   Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő adag naponta egyszer 25 mg kell, hogy legyen. Májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 3 hétig megfigyelés alatt kell tartani.

   Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV-ben és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh pontszám ≤ 6) szenvedő betegeknél. A krónikus HCV-s, valamint az olyan SAA-s betegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd

   5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 2 hétig megfigyelés alatt kell tartani.

   Az eltrombopaggal kezelt, előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegek esetében fokozott a nemkívánt események kockázata, beleértve a hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE-k), úgy az invazív beavatkozások előkészítése során, mint antivirális terápiában részesülő, HCV-s betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

   Idősek

   65 éves és idősebb ITP-s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85 évesnél idősebbek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65 éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2 pont).

   HCV-s és SAA-s, 75 évesnél idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

   Kelet-/délkelet-ázsiai betegek

   Kelet-/délkelet-ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél – a májkárosodásban szenvedőket is beleértve – az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2 pont).

   A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan ellenőrizni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni.

   Gyermekek és serdülők

   A Revolade nem javasolt 1 éves kor alatti, ITP-s gyermekek számára, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

   Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát (18 év alatti) gyermekek és serdülők esetében, krónikus HCV-vel összefüggő thrombocytopeniában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát SAA-ban szenvedő (18 év alatti) gyermekek és

   serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és

   5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A tablettát polivalens kationokat (pl. vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) tartalmazó készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy ásványianyag-pótló készítmények előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Az eltrombopaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel

A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális

szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.

A hepatotoxicitás kockázata

Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont).

Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában kéthetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1-et és OATP1B1-et, amely indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós értékeket 3-5 napon belül megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha a GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3-szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3-szorosára, vagy a normálérték felső határának 5-szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz-szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:

• progresszív, vagy

• 4 hétig vagy tovább fennáll, vagy

• a direkt bilirubin szintjének emelkedésével jár együtt, vagy

• a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepaticus dekompenzáció bizonyítékai is fennállnak.

Óvatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP-s és SAA-s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor kisebb kezdő dózis és szoros monitorozás szükséges (lásd 4.2 pont).

Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

Hepaticus dekompenzáció krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn.

A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepaticus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy

≥ 10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánatos események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányát tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeket gondosan monitorozni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepaticus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül.

Thromboticus/thromboemboliás szövődmények

Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6-nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szeres mértékű volt a TEE kockázata a magasabb albmuniszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszeres volt a TEE-k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható A betegeket gondosan monitorozni kell a TEE-re utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2 hétig napi egyszeri 75 mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143 felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145 beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A

6 eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény > 200 000/mikroliter vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó dózisától számított 30 napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.

ITP-s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboembolára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, az öröklött (pl.

V. vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII-hiány, antifoszfolipid szindróma) kockázati tényezők, előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll.

Egy SAA-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nem azonosítottak TEE esetet, azonban ezeknek az eseményeknek a kockázata nem zárható ki ebben a betegcsoportban, mivel a vizsgált betegszám alacsony volt. Mivel a SAA-s betegek számára a gyógyszer az engedélyezett legnagyobb dózisban javasolt (150 mg/nap), valamint a reakció természetéből is adódóan, ebben a betegcsoportban TEE bekövetkezhet.

Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh pontszám ≥ 5) ITP-s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Vérzés az eltrombopag-kezelés leállítása után

Az eltrombopag-kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopag-kezelés leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2 hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag-kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag-kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytaaggregáció-gátló szerek adásának leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag leállítása után a vérlemezkeszámot 4 hétig hetente monitorozni kell.

HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeket gondosan monitorozni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata

Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin-receptor- (TPO-R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.

Az eltrombopag-kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák észlelése érdekében. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag-kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő-biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.

Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója

Elméleti megfontolások alapján a TPO-R-agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO-R-agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezkeék termelődéséhez vezetnek. A TPO-R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.

TPO-R-agonistákkal MDS-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.

Az ITP, illetve az SAA diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése.

A Revolade hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. A Revolade a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.

SAA-s betegek cytogenetikai rendellenességei és MDS/AML-be való progressziója

Ismert, hogy SAA-s betegeknél előfordulnak cytogenetikai rendellenességek. Nem ismert, hogy az eltrombopag fokozza-e a cytogenetikai rendellenességek kockázatát SAA-s betegeknél. Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett

II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt.

A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (figyelembe véve az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokat) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál a

7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). Mind a 7 betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban.

Az SAA-ban végzett eltrombopag-kezelés klinikai vizsgálataiban a betegek 4%-ánál (5/133) diagnosztizáltak MDS-t. Az eltrombopag-kezelés megkezdésétől a diagnózisig eltelt időtartam medián értéke 3 hónap volt.

Azoknál az SAA-s betegeknél, akik refrakterek a korábbi immunszuppresszív terápiára, vagy jelentős immunszuppresszív előkezelésben részesültek, ajánlott csontvelő aspirációval cytogenetikai vizsgálatot végezni az eltrombopag-kezelés megkezdésekor, majd a kezelés 3. és 6. hónapjában. Új cytogenetikai rendellenesség észlelése esetén értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása.

Szemészeti elváltozások

Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálóknál szürkehályogot okozott (lásd 5.3 pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%-ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%-ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retinabevérzéseket, többségében 1-es vagy 2-es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az

eltrombopag-csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti vizsgálata.

QT/QTc-megnyúlás

Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150 mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc-menyúlásról számoltak be ITP-s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc-megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.

Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése

Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy ha az ajánlott dózistartományban adott eltrombopag-kezeléssel nem sikerül a vérlemezkeszámban kialakuló választ fenntartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.

Gyermekek és serdülők

Az ITP-vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek és serdülők

esetében is.

Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás

Az eltrombopag erőteljesen színezett, így bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Revolade-et szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubint illetve a kreatinint mérő laborvizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre

HMG CoA-reduktáz-gátlók

Napi egyszeri 75 mg eltrombopag az OATP1B1- és BCRP-szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10 mg dózisával együtt adva 5 napon át 39 egészséges felnőttnek, 103%-kal növelte a plazma rozuvasztatin C^max-értékét (90%-os CI: 82%, 126%) és 55%-kal az AUC^0-∞-értékét (90%-os konfidencia intervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monotorozni kell a beteget a sztatinok mellékhatásainak észlelése érdekében (lásd 5.2 pont).

OATP1B1- és BCRP-szubsztrátok

Eltrombopag és OATP1B1- (pl. metotrexát), valamint BCRP- (pl. topotekán és metotrexát) szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2 pont).

Citokróm P450-szubsztrátok

Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100 µM-ig) in vitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenák tesztszubsztrátok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 7 napon át, naponta egyszeri 75 mg eltrombopag, 24 egészséges férfi önkéntesnek adva, nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofén) vagy a 3A4 (midazolám) tesztszubtrátok metabolizmusát embernél. Az eltrombopag és a CYP450-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2 pont).

HCV-proteáz-gátlók

Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 750 mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazmaexpozícióját.

Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 800 mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC(0-^τ)-értékét, azonban a Cmax-ot 20%-kal növelte, míg a Cmin-t 32%-kal csökkentette. A Cmin csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A

HCV-szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt.

Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra

Ciklosporin

200 mg és 600 mg ciklosporin (BCRP-inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. A 200 mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%-kal csökkentette az eltrombopag C^max- és 18%-kal az AUC^0-∞-értékét. A 600 mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%-kal csökkentette az eltrombopag C^max- és 24%-kal az AUC^0-∞-értékét. A kezelés során az eltrombopag dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd

4.2 pont). Ha az eltrombopagot ciklosporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2-3 héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése.

Polivalens kationok (kelátképzés)

Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75 mg-os eltrombopag dózis és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524 mg alumínium-hidroxid és 1425 mg magnézium-karbonát) együttes adásakor 70%-kal csökkent a plazma-eltrombopag-AUC^0-∞-értéke (90%-os CI: 64%, 76%), és

70%-kal a C^max-értéke (90%-os CI: 62%, 76%). Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, mint például az antacidokat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Lopinavir/ritonavir

Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy vizsgálat, melybe 40 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy egyszeri 100 mg-os eltrombopag-dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100 mg) az eltrombopag plazma AUC^0-∞-értékének 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos az eltrombopag dózisát helyesen tudja meghatározni.

CYP1A2- és CYP2C8-gátlók és -induktorok

Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy jelentős mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakocentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (pl. fluvoxamin) vagy csökkenteni (pl. rifampicin).

HCV-proteáz-gátlók

Egy gyógyszer–gyógyszer farmakokinetikai interakciós vizsgálat eredményei alapján a 8 óránként ismételten adagolt 800 mg boceprevir vagy 8 óránként ismételten adagolt 750 mg telaprevir 200 mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazmaexpozícióját.

ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerek

Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti-D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP-re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatás élelmiszerekkel

Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (pl. tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC^0-∞-t és C^max-ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2 órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4 órával azután történő adása, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [< 50 mg kalcium] történő együttadása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 pont).

Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett tabletta gyógyszerformában adott, egyetlen 50 mg-os eltrombopag-dózis az átlagos plazma-eltrombopag-AUC^0-∞-t 59%-kal, és az átlagos C^max-ot 65%-kal csökkentette.

Egyszeri 25 mg-os dózisú eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír- és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC^0-∞ 75%-kal, és az átlagos C^max 79%-kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri 25 mg-os dózisú eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása 2 órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC^0-∞ 20%-kal és az átlagos C^max 14%-kal csökkent).

Kalória- és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (< 50 mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Terhesség

Az eltrombopag terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű

adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embereknél a lehetséges kockázat mértéke nem ismert.

A Revolade nem javasolt terhesség alatt.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Revolade nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az eltrombopag ill. metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az állatokkal

végzett kísérletek arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont); ezért a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Revolade alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A humán alkalmazáskor észlelhetővel hasonló expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást. Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás-profilját (például szédülés, éberség csökkenése).

A biztonságossági profil összefoglalása

Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél

A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (N = 360) származó adatok mellett, a Revolade biztonságosságát felnőtt betegeknél (N = 763) az összesített, kettős vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403 beteg kapott Revolade-et, 179 pedig placebót (lásd 5.1 pont). A betegek legfeljebb 8 évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és hátfájás voltak.

A Revolade biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) két vizsgálatban igazolták (N = 171) (lásd 5.1 pont). A PETIT2 (TRA115450) egy két részes, kettős vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták Revolade (n = 63) vagy placebo (n = 29) készítménnyel történő 13 hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában. A PETIT (TRA108062) egy

három részes, többszakaszos, nyílt és kettős vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták Revolade (n = 44) vagy placebo- (n = 21) készítménnyel történő 7 hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1 éves vagy annál idősebb, ITP-s gyermekek és serdülők körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és gyakoribb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj-garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.

Thrombocytopenia HCV-fertőzéssel felnőtt betegeknél

Az ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, a Revolade hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV-fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV-vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE 1 vizsgálat 2. részében (Revolade-kezelés n = 450, placebokezelés n = 232) és az ENABLE 2 (Revolade-kezelés

n = 506, placebokezelés n = 252) vizsgálat során kettős vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős vak populáció, Revolade n = 955 és placebo n = 484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, viszketés, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak.

Súlyos aplasticus anaemia felnőtt betegeknél

A Revolade biztonságosságát SAA-s felnőtteknél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (N = 43), amelyben 11 beteget (26%) kezeltek 6 hónapnál, és 7 beteget (16%) egy évnél tovább (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, szédülés, köhögés, száj-garat fájdalom, orrfolyás, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom, emelkedett transzamináz-szint, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomgörcsök, fáradtság, illetve láz voltak.

Súlyos aplasticus anaemia gyermekeknél és serdülőknél

A Revolade biztonságosságát relabáló/refrakter (A kohorsz; n = 14) vagy még nem kezelt (B kohorsz; n = 37) SAA-s gyermekeknél és serdülőknél nyílt elrendezésű, nem kontrollos, intraindividuális dóziseszkalációs vizsgálatban értékelték (összesen N = 51) (a vizsgálat részleteit lásd még az

1. pontban). A következő, különös figyelmet igénylő nemkívánatos eseményekről számoltak be: akut vesekárosodás 29 betegnél (56,9%), hepatotoxicitás 39 betegnél (76,5%), thromboemboliás események 2 betegnél (3,9%), valamint klonális evolúció vagy citogenetikai rendellenesség 1 betegnél (2,0%). Összességében az SAA-s gyermekeknél és serdülőknél eltrombopag alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága konzisztens volt az SAA-s felnőtt betegeknél megfigyelttel.

   A mellékhatások felsorolása

   Az ITP-s felnőttekkel végzett (N = 763), az ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (N = 171), valamint a HCV- (N = 1520), a felnőttekkel végzett SAA-vizsgálat (N = 43), a gyermekekkel és serdülőkkel végzett SAA-vizsgálat (N = 51) során, továbbá a forgalomba hozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra (4., 5. és 6. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákban a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMS III): nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

   1. táblázat Mellékhatások az ITP vizsgálati csoportban

      Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
      Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Nasopharyngitis♦, felső légúti fertőzés♦
      	Gyakori	Pharyngitis, influenza, oralis herpes, pneumonia,sinusitis, tonsillitis, légúti fertőzések, gingivitis
      	Nem gyakori	Bőrfertőzés
      Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	Nem gyakori	Rectosigmoidealis carcinoma
      Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia, eosinophilia, leukocytosis, thrombocytopenia, csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám
      	Nem gyakori	Anisocytosis, haemolyticus anaemia, myelocytosis, emelkedett stab neutrophilszám, myelocyták jelenléte, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett hemoglobinszint
      Immunrendszeribetegségek és tünetek	Nemgyakori	Túlérzékenység
      Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypokalaemia, étvágycsökkenés, a húgysavszint emelkedése a vérben
      	Nem gyakori	Anorexia, köszvény, hypocalcaemia
      Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Alvászavar, depressio
      	Nem gyakori	Apátia, hangulatváltozás, könnyezés

      Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság, migrén
      	Nem gyakori	Tremor, egyensúlyzavar, dysaesthesia, hemiparesis, aurával járó migrén, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, beszédzavar, toxikus neuropathia, vascularis fejfájás
      Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Száraz szem, homályos látás, fájdalom a szemben,csökkent látásélesség
      	Nem gyakori	Szemlencse homály, astigmatismus, cataracta corticalis, fokozott könnyezés, retina vérzés, retina pigment epitheliopathia, látásromlás, kóros látásélességivizsgálati eredmények, blepharitis, keratoconjunctivitis sicca
      A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	Fülfájás, vertigo
      Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Tachycardia, akut myocardialis infarctus, cardiovascularis betegségek, cyanosis, sinustachycardia, QT-megnyúlás az EKG-n
      Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Mélyvénás thrombosis, haematoma, hőhullámok
      	Nem gyakori	Embolia, felületes thrombophlebitis, kipirulás
      Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés♦
      	Gyakori	Oropharyngealis fájdalom♦, rhinorrhoea♦
      	Nem gyakori	Tüdőembolia, pulmonalis infarctus, kellemetlen érzés az orrban, oropharyngealis hólyagképződés, sinus betegség, alvási apnoe szindróma
      Emésztőrendszeribetegségek és tünetek	Nagyongyakori	Hányinger, hasmenés
      	Gyakori	Szájnyálkahártya-fekély, fogfájás♦, hányás, hasi fájdalom*, a szájnyálkahártya vérzése, flatulentia*-nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél
      	Nem gyakori	Szájszárazság, a nyelv fájdalma, a has nyomásérzékenysége, a széklet elszíneződése, ételmérgezés, gyakori székletürítés, haematemesis,oralis diszkomfortérzés
      Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint†
      	Gyakori	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint†, hyperbilirubinaemia, kóros májfunkció
      	Nemgyakori	Cholestasis, hepaticus laesio, hepatitis, gyógyszerokozta májkárosodás
      A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Gyakori	Bőrkiütés, alopecia, hyperhydrosis, generalizált pruritus,petechiák
      	Nem gyakori	Urticaria, dermatosis, hideg verejték, erythema, melanosis, pigmentációs zavarok, a bőr elszíneződése, bőrhámlás

      A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Hátfájás
      	Gyakori	Myalgia, izomgörcs, musculoskeletalis fájdalmak, csontfájdalom
      	Nemgyakori	Izomgyengeség
      Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Proteinuria, a kreatininszint emelkedése a vérben, thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel‡
      	Nem gyakori	Veseelégtelenség, leukocyturia, lupus nephritis, éjszakai vizelés, a karbamidszint emelkedése a vérben, a protein/kreatinin arány emelkedése a vizeletben
      A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek	Gyakori	Menorrhagia
      Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	Láz*, mellkasi fájdalom, asthenia*Nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél
      	Nem gyakori	Forróságérzés, vérzés az érfalszúrás helyén, idegesség, sebgyulladás, rossz közérzet, idegentestérzés
      Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz-szint
      	Nem gyakori	Emelkedett szérum albuminszint, emelkedett összproteinszint, csökkent szérum albuminszint,emelkedett vizelet pH
      Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori	Napégés
      † A glutamát-piruvát-transzamináz-szint és a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedéseelőfordulhat egyszerre, habár kisebb gyakorisággal.‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján.

      • A gyermek- és serdülőkorú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak).

   2. táblázat Mellékhatások a HCV vizsgálati csoportban (antivirális interferonnal és ribavirin-kezeléssel kombinációban)

      Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
      Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Húgyúti fertőzés, felsől égúti fertőzés, bronchitis,nasopharyngitis, influenza, oralis herpes
      	Nem gyakori	Gastroenteritis, pharyngitis
      Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Gyakori	A máj malignus daganata
      Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyongyakori	Anaemia
      	Gyakori	Lymphopenia
      	Nem gyakori	Haemolyticus anaemia
      Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Csökkent étvágy
      	Gyakori	Hyperglykaemia, kóros testtömegcsökkenés
      Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Depressio, szorongás, alvászavar
      	Nem gyakori	Zavartság, agitáció

      Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
      	Gyakori	Szédülés, figyelemzavar, ízérzékelési zavar, hepaticus encephalopathia, levertség, memóriazavar, paraesthesia
      Szembetegségek ésszemészeti tünetek	Gyakori	Szürkehályog, retinális exszudáció, száraz szem,ocularis icterus, retina vérzés
      A fül és az egyensúlyérzékelőszerv betegségei és tünetei	Gyakori	Vertigo
      Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Palpitatiók
      Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Köhögés
      	Gyakori	Dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, terhelésrejelentkező dyspnoe, produktív köhögés
      Emésztőrendszeri betegségekés tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger, hasmenés
      	Gyakori	Hányás, ascites, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, székrekedés, puffadás, fogfájás, stomatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi diszkomfortérzés, oesophagusvarixok
      	Nem gyakori	Oesophagus varix vérzés, gastritis, stomatitis aphthosa
      Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Hyperbilirubinaemia, sárgaság, gyógyszer okozta májkárosodás
      	Nemgyakori	Vena portae thrombosis, májelégtelenség
      A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Pruritus
      	Gyakori	Bőrkiütés, bőrszárazság, ekcéma, viszkető bőrkiütés, erythema, hyperhidrosis, generalizált pruritus, alopecia
      	Nemgyakori	Bőrelváltozás, bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio,éjszakai izzadás
      A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Myalgia
      	Gyakori	Arthralgia, izomgörcs, hátfájás, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom
      Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Thromboticus microangiopathia akut veseelégtelenséggel†, dysuria
      Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés,asthenia, hidegrázás
      	Gyakori	Ingerlékenység, fájdalom, rossz közérzet, az injekcióbeadási helyén fellépő reakció, nem szíveredetűmellkasi fájdalom, oedema, perifériás oedema
      	Nem gyakori	Az injekció beadási helyén fellépő pruritus, mellkasidiszkomfortérzés

      Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömegcsökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent neutrofilszám, megemelkedett INR („international normalised ratio”, nemzetközi normalizált arány), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, vércukorszint-emelkedés, csökkent albuminszint a vérben
      	Nem gyakori	QT-megnyúlás az EKG-n
      † Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján.

   3. táblázat Mellékhatások az SAA vizsgálati populációban

      Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
      Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Neutropenia, lépinfarctus
      Anyagcsere és táplálkozásibetegségek és tünetek	Gyakori	Vastúlterhelés, étvágycsökkenés, hypoglykaemia,étvágyfokozódás
      Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Szorongás, depressio
      Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
      	Gyakori	Ájulás
      Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Szemszárazság, szürkehályog, a szemfehérje besárgulása, homályos látás, látáskárosodás, üvegtesti homályok
      Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek	Nagyongyakori	Köhögés, oropharyngealis fájdalom, rhinorrhoea
      	Gyakori	Orrvérzés
      Emésztőrendszeri betegségekés tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom
      	Gyakori	Szájnyálkahártya felhólyagosodása, szájüregi fájdalom, hányás, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, ínyvérzés, puffadás, dysphagia, elszíneződött széklet, a nyelv duzzanata,gastrointestinalis motilitási zavar, flatulencia
      Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Emelkedett transzaminázszintek
      	Gyakori	Emelkedett bilirubinszint a vérben (hyperbilirubinaemia), sárgaság
      	Nem ismert	Gyógyszer okozta májkárosodás
      A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Gyakori	Petechia, bőrkiütés, pruritus, urticaria, bőrlaesio, maculosus bőrkiütés
      	Nem ismert	Bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio
      A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia, végtagfájdalom, izomgörcsök
      	Gyakori	Hátfájás, myalgia, csontfájdalom
      Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	Chromaturia
      Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság, láz, hidegrázás
      	Gyakori	Asthenia, perifériás oedema, általános rossz közérzet
      Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben

      Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

      Thromboticus/thromboemboliás események (TEE-k)

      Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP-s betegek (n = 446) közül 17 betegnél összesen 19 thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n = 6), a tüdőembolia (n = 6), az akut myocardialis infarctus (n = 2), az agyi infarctus (n = 2), az embolia (n = 1) (lásd 4.4 pont).

      Egy placebokontrollos vizsgálatban (n = 288, biztonságossági populáció), 2 heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6-nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145 beteg közül 2-nél (1%) tapasztaltak 3 thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6 beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény,

      > 200 000/mikroliter vérlemezkeszámnál.

      A ≥ 200 000/mikroliter vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4 pont).

      Thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%) fordult elő TEE, és a placebocsoportba tartozó

      484 beteg közül 6-nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban) (lásd 4.4 pont). Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE-k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

      Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)

      A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeket gondosan monitorozni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont).

      Hepatotoxicitás

      A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4 pont).

      Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1–2. fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket károsodott májműködésre utaló, klinikailag jelentős tünetek. A 3, krónikus ITP-s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban 1 betegnek a placebocsoportban, és 1 betegnek az eltrombopag-csoportban volt 4-es fokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának ≥3-szorosát elérő GPT-szintről számoltak be az eltrombopag-csoport 4,7%-ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt.

      Két kontrollos, HCV-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%-ánál. Az eltrombopagot peginterferonnal/ribavirinnel kombinációban alkalmazó betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik. Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrompopaggal kezelt csoport 76%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%-ánál.

      Az egykaros, II. fázisú, monoterápiás, refrakter SAA-vizsgálatban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szint-növekedésről és a normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó össz-(indirekt) bilirubinszint-növekedésről számoltak be a betegek 5%-ánál. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó összbilirubinszint-növekedés a betegek 14%-ánál fordult elő.

      Thrombocytopenia a kezelés leállítása után

      A 3 kontrollos ITP-vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag-csoport 8%-ánál és a placebocsoport

      8%-ánál (lásd 4.4 pont).

      Retikulinfelszaporodás a csontvelőben

      A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő-rendellenességet vagy a

      csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP-s betegnél az eltrombopag-kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4 pont).

      Cytogenetikai rendellenességek

      Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt.

      A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokkal) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). Mind a 7 betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban.

      Haematológiai malignitások

      Az egykaros, nyílt elrendezésű, SAA-s betegekkel végzett vizsgálatban három (7%) betegnél diagnosztizáltak MDS-t az eltrombopag-kezelés után. A folyamatban lévő két vizsgálatban (ELT116826 és ELT116643) MDS-t vagy AML-t 28 beteg közül 1 (4%), illetve 62 beteg közül 1 (2%) esetében diagnosztizáltak a vizsgálatok megadott sorrendjében.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation-tartalmú készítmény, pl. kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények per os adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást.

Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag-kezelést az adagolási és alkalmazási

előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000 mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, átmeneti bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2–18. napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6-szorosa volt az GOT, az ULN 3,9-szerese volt az GPT, és az ULN 2,4-szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672 000/mikroliter volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929 000/mikroliter volt. A mellékhatások kezelés után következmények nélkül megszűntek.

Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.