REYATAZ 300 MG KEMÉNY KAPSZULA

A REYATAZ kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1 fertőzött felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2 pont).

A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás.

Előzetes kezelésben részesült felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania.

Adagolás

Felnőttek

A REYATAZ kapszula javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1 pont). (Lásd még 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között).

Gyermekgyógyászati betegek (6– < 18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek)

Az atazanavir kapszula adagolása gyermekgyógyászati betegeknél a testtömeg figyelembevételével történik, amint azt az 1. táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. A REYATAZ kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni.

1. táblázat: Adagolás gyermekgyógyászati betegek számára (6 – < 18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek) REYATAZ kapszula és ritonavir adása esetén

   testtömeg (kg) REYATAZ, napi egyszeri adag ritonavir napi egyszeri adag^a

   15 – < 35 200 mg 100 mg

   legalább 35 300 mg 100 mg

   a Ritonavir kapszula, tabletta vagy belsőleges oldat.

   Gyermekgyógyászati betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek): A legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára rendelkezésre áll a

   REYATAZ belsőleges por (lásd a REYATAZ belsőleges por alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt a REYATAZ belsőleges porról a REYATAZ kapszulára történő átállítás.

   A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a REYATAZ belsőleges por alkalmazási előírását).

   Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

   Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ és ritonavir

   kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Májkárosodás

   A REYATAZ és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A REYATAZ és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a REYATAZ és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

   A ritonavirnak a javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) a hatásfokozó nélküli REYATAZ adagolása az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél 400 mg-os dózisban, a közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél pedig 300 mg-ra lecsökkentett dózisban naponta egyszer, étkezés közben (lásd 5.2 pont) fenntartható. A hatásfokozó nélküli REYATAZ súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható.

   Terhesség és szülés utáni időszak

   A terhesség 2. és 3. trimeszterében:

   A REYATAZ 300 mg és a 100 mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő

   atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a

   gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek reakciói változóak, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható.

   Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H²-receptor antagonisták).

   • Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H²-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor a REYATAZ adagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).

   • Nem ajánlott a REYATAZ + ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H²-receptor antagonistát is kapnak.

     (Lásd 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). Szülés utáni időszak:

     A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés

     utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés

     utáni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését.

   • Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont).

   Gyermekgyógyászati betegek (3 hónaposnál fiatalabb)

   A biztonságossági aggályok miatt a REYATAZ nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb

   gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára. Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A REYATAZ súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A REYATAZ ritonavirral közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt

(lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformjának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5 pontot) a lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont).

Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás elvesztésének és esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, enkorafenib, ivoszidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd

4.5 pont).

Együttes alkalmazás grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont).

Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

REYATAZ együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel).

Egyéb betegségekben is szenvedő betegek

Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). A REYATAZ kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont).

Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.

Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg REYATAZ kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni a REYATAZ és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont)

Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a ritonavirral együttesen alkalmazott REYATAZ kisebb mértékben okoz dyslipidaemiát, mint a ritonavirral együttesen alkalmazott lopinavir, a kezelésben még

nem részesült betegeknél (138. vizsgálat) ugyanúgy, mint a kezelésben részesült betegeknél (045. vizsgálat) (lásd 5.1 pont).

Hyperbilirubinaemia

A REYATAZ-t szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, REYATAZ-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. REYATAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.

Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. A REYATAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között

A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített REYATAZ, ami optimális

farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít.

A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített REYATAZ rezsimből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között:

• nincs korábbi virológiai sikertelenség,

• az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés,

• az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó vírustörzsek.

A ritonavir nélkül adott REYATAZ alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén.

A ritonavir nélkül adott REYATAZ nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából.

Cholelithiasis

REYATAZ-t kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Krónikus vesebetegség

A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan

HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).

Nephrolithiasis

REYATAZ-t kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.

A REYATAZ-t kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A REYATAZ adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki.

Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél a REYATAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor a REYATAZ adása nem kezdhető újra.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A REYATAZ atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A REYATAZ és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Amennyiben a REYATAZ és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind a REYATAZ adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.

Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A REYATAZ együttes alkalmazása a CYP3A4

indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges REYATAZ-t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. A REYATAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az

előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.

A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont).

A REYATAZ/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).

A REYATAZ és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és REYATAZ együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától.

A REYATAZ és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot.

Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a REYATAZ együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Biztonságosság

A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia).

Hatásosság

Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó

vírustörzsek esetén. Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz

malabszorbcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni.

Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért a REYATAZ-t ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át alkalmazott midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont).

A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyéb kölcsönhatások

Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje (lásd 4.4 pont).

Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban).

Az atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes

alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek:

1. táblázat: Interakciók a REYATAZ és egyéb gyógyszerek között

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   HEPATITIS C ELLENES SZEREK
   Napi egyszeri 200 mg grazoprevir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	Atazanavir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanavir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%)	A grazoprevir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja és a hozzá köthető lehetségesALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása elbasvir/grazoprevir tartalmú készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   	A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Napi egyszeri 50 mg elbasvir (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	Atazanavir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%)Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
   400 mg szofoszbuvir /100 mg velpataszvir /100 mg voxilaprevir, egyszeri adag* (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	Szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Szofoszbuvir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%)Velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%)Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)*A farmakokinetikai kölcsönhatáshiányának határértékei 70-143%Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták.Várt:↔ Atazanavir↔ RitonavirA REYATAZ/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás.	A REYATAZ és voxilaprevir tartalmú készítmények együttes alkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. A REYATAZ együttes alkalmazása voxilaprevirt tartalmazó terápiával nem javasolt.
   Napi egyszeri 300 mg glecaprevir/120 mg pibrentaszvir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)*Az atazanavir és ritonavir hatását a glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették.	A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, azALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd4.3 pont).

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK
   Tikagrelor	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A REYATAZ és a tikagrelor egyidejű alkalmazása nem ajánlott a tikagrelor trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges fokozódása miatt.
   Klopidogrel	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A klopidogrellel való egyidejű alkalmazás nem ajánlott a klopidogrel trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges csökkenése miatt.
   Prazugrel	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A prazugrel és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.
   ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Proteáz-gátlók: a REYATAZ és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták,de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt.
   Napi egyszeri 100 mg ritonavir(napi egyszeri 300 mg atazanavir)A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.	Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)**Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n = 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n = 28).Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	A napi egyszeri 100 mg ritonavir fokozza az atazanavir farmakokinetikáját.
   Indinavir	Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiát okozhat.	REYATAZ és indinavir együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)
   Napi kétszeri 150 mg lamivudin+ napi kétszeri 300 mgzidovudin(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg a lamivudin és a zidovudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	Ezen adatok alapján és mivel a ritonavirnek várhatóan nincs jelentős hatása az NRTI-k farmakokinetikájára, ezen gyógyszerek és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója.
   Abakavir	Az abakavir és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   200 mg didanozin (puffert tartalmazó tabletták) /40 mg sztavudin, mindkettő egyszeri adag(400 mg atazanavir, egyszeri adag)	Atazanavir, egyidejű alkalmazása ddI+d4T-vel (éhgyomorra) Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra)Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%)Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban.Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	A didanozint éhgyomorra kell bevenni, 2 órával az étkezés közben bevett REYATAZ után. A sztavudin és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna a sztavudin expozíciója.
   400 mg egyszeri adag didanozin (bélben oldódó kapszulák)(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Didanozin (étkezés közben) Didanozin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozin Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozin Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Napi egyszeri 300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.	Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) ** Számos klinikai vizsgálatból származó adat összesített analízise során a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációt 300 mgtenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen adva (n = 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációval (n = 33).A REYATAZ- és ritonavir-kezelés hatásosságáttenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8és 5.1 pont). Az atazanavir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.	Amikortenofovir-dizoproxil-fumaráttal alkalmazzák egyidejűleg, javasolt, hogy a 300 mg REYATAZ-t100 mg ritonavirral és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal adják (mindet egyszeri dózisban, étkezés közben).
   Napi egyszeri 300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.	Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC: ↑37% (↑30% ↑45%)Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmax: ↑34% (↑20% ↑51%)Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmin: ↑29% (↑21% ↑36%)	A betegek szoros megfigyelése szükséges atenofovir-dizoproxil-fumaráttal összefüggésbe hozható mellékhatások miatt, beleértve a vesebetegségeket is.
   Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)
   Napi egyszeri 600 mg efavirenz (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Atazanavir (délután): mindegyik étkezésközben advaAtazanavir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax: ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin: ↓42% (↓51% ↓31%)*	Az efavirenz és REYATAZ együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   Napi egyszeri 600 mg efavirenz (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 200 mg ritonavir)	Atazanavir (délután): mindegyik étkezésközben advaAtazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/** Atazanavir Cmax: ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Atazanavir Cmin: ↔12% (↓16% ↑49%)*/***Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója.**Korábbi adatok összehasonlításaalapján.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Naponta kétszer 200 mgnevirapin(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.	Nevirapin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapin Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapin Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanavir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanavir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanavir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%)**Nevirapin adása nélkül REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshezviszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója.	A nevirapin és REYATAZ együttes alkalmazása nem javasolt (lásd4.4 pont).
   Integráz inhibitorok
   Naponta kétszer 400 mg raltegravir (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC: ↑41% Raltegravir Cmax: ↑24% Raltegravir C12hr: ↑77%A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.	A raltegravir dózisának módosítása nem szükséges.
   ANTIBIOTIKUMOK
   Napi kétszeri 500 mgklaritromicin(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Klaritromicin AUC: ↑94% (↑75% ↑116%) Klaritromicin Cmax: ↑50% (↑32% ↑71%) Klaritromicin Cmin: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klaritromicin14-OH klaritromicin AUC: ↓70% (↓74%↓66%)14-OH klaritromicin Cmax: ↓72% (↓76%↓67%)14-OH klaritromicin Cmin: ↓62% (↓66%↓58%)Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%)A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti.A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	Az adag csökkentésére vonatkozóan nem adható ajánlás; ezért a REYATAZ és klaritromicin együttes alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges.
   GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
   Napi egyszeri 200 mgketokonazol(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg az atazanavirkoncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	Ketokonazolt és itrakonazolt körültekintően kell alkalmazni ritonavirrel kombinált REYATAZ-zal. Nagy dózisú ketokonazol és itrakonazol(> 200 mg/naponta) alkalmazása
   Itrakonazol	Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol, egy erős inhibitor, valamint a CYP3A4-enzim szubsztrátja is.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   	Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált REYATAZ várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.	nem javasolt.
   Naponta kétszer 200 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir)Legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek.	Vorikonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%)Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%)A legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható.	Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a terápiás előny/kockázat arány értékelése igazolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont).Amikor vorikonazol-kezelés szükséges, meg kell határozni a beteg CYP2C19 genotípusát, ha kivitelezhető.Ezért abban az esetben, ha a kombináció elkerülhetetlen, a CYP2C19 státusznak megfelelően az alábbi ajánlások érvényesek:Ha a genotípus meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését.
   Naponta kétszer 50 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir)Funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek.	Vorikonazol AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Vorikonazol Cmax: ↑438% (↑355% ↑539%)Vorikonazol Cmin: ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanavir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%)A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható.
   Napi egyszeri 200 mgflukonazol(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	A ritonavirrel kombinált REYATAZ és flukonazol együttes alkalmazása nem módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit.	A flukonazol és a REYATAZ együttes alkalmazásakor adagolás módosítás nem szükséges.

   • a legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek esetében mind a vorikonazol (klinikai jelek), mind az atazanavir (virológiai válasz) esetében ajánlott a hatásosság megszűnésének gondos klinikai nyomon követése.

   • a funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegeknél a vorikonazollal összefüggő nemkívánatos események gondos klinikai és laboratóriumi nyomon követése ajánlott.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
   Rifabutin 150 mg heti kétszer (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Rifabutin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Rifabutin Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%)** Rifabutin Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%)**25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑990% (↑714% ↑1361%)**25-O-dezacetil-rifabutin Cmax: ↑677% (↑513% ↑883%)**25-O-dezacetil-rifabutin Cmin: ↑1045% (↑715% ↑1510%)****Napi egyszeri 150 mg rifabutinmonoterápiával összehasonlítva. Azössz-rifabutin és 25-O-dezacetil-rifabutinAUC: ↑119% (↑78% ↑169%).Az előző vizsgálatokban az atanazavir farmakokinetikai adatai nem változtak meg a rifabutin hatására.	REYATAZ-zal történő együttes adása esetén a rifabutin ajánlott dózisa hetente 3-szor 150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő–szerda–péntek). Arifabutin-expozíció várható megnövekedése következtében a rifabutinhoz kapcsolódó mellékhatások, pl. a neutropenia és uveitis miatt fokozott ellenőrzés szükséges. A rifabutin dózis további heti 2-szer 150 mg-ra történő csökkentése javasolt a beállítási napokon azoknál a betegeknél, akik nem tolerálták a heti 3-szor 150 mg-os dózist.Figyelembe kell venni, hogy a rifabutin heti 2-szer 150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges a REYATAZ adagolás módosítása.
   Rifampicin	A rifampicin egy erős CYP3A4-induktor, és kimutatták, hogy az atazanavirAUC-értékének 72%-os csökkenését okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló kísérletek során – a ritonavirrel kombinált REYATAZ vagy más proteáz-gátlók dózisainak emelésekor – nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.	A REYATAZ rifampicinnel történőegyüttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   ANTIPSYCHOTICUMOK
   Kvetiapin	Mivel a REYATAZ gátolja a CYP3A4-t, a kvetiapin koncentrációja várhatóan emelkedik.	A kvetiapin és a REYATAZ együttadása ellenjavallt, mivel a REYATAZ a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3 pont).
   Lurazidon	A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén várhatóan megemeli a lurazidon plazmaszintjét.	A lurazidon és a REYATAZ együttadása ellenjavallt, mivel ez a lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti(lásd 4.3 pont).

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   SAVCSÖKKENTŐK
   H2-receptor antagonisták
   Tenofovir nélkül
   Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napiegyszeri 300/100 mg-os adagnál.		Tenofovirt nem szedő betegeknél 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációjánakH2-receptor antagonistákkal történő együttes adásakor az adag ne lépje túl a napi kétszeri 20 mg famotidinnek megfelelő adagot.Amennyiben egy H2-receptor antagonista magasabb dózisára van szükség (pl. napi kétszeri 40 mg famotidin vagy ezzel ekvivalens), akkor a REYATAZ/ritonavir adagjának 300/100 mg-ról 400/100 mg-ra történő emelése megfontolható.
   Napi kétszeri 20 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%)
   Napi kétszeri 40 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%)
   Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egy megemelt,napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál.
   Napi kétszeri 40 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin: ↓14% (↓32% ↑8%)
   Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)
   Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napiegyszeri 300/100 mg-os adagnál.		A tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő betegeknél, ha a REYATAZ-t/ritonavirt mind tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, mind pedig egy H2-receptor antagonistával adják egyidejűleg, a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A naponta kétszer 40 mg famotidinnel ekvivalens dózist nem szabad túllépni.
   Napi kétszeri 20 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanavir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanavir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%)*
   Napi kétszeri 40 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanavir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanavir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%)*
   Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy megemelt,napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál.
   Napi kétszeri 20 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanavir Cmax: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin: ↑24% (↑10% ↑39%)*
   Napi kétszeri 40 mg famotidin	Atazanavir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15)*
   	*Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint 300 mg-os tenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva,tenofovir-dizoproxil-fumarát nélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható.A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-ja megemelkedik.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Protonpumpa-gátlók
   Napi egyszeri 40 mg omeprazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Atazanavir (délelőtt): 2 órával azomeprazol utánAtazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%)	A protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt.Amennyiben a kombináció elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A protonpumpa-gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot (lásd 4.4 pont).
   Napi egyszeri 20 mg omeprazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Atazanavir (délelőtt): 1 órával azomeprazol utánAtazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanavir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanavir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%)**Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva.Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor a REYATAZ és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja azatazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja.
   Savkötők
   Savkötők és puffert tartalmazógyógyszerek	Az atazanavir csökkent plazmakoncentrációja a megemelkedett gyomor pH következménye lehet, ha savkötőket, beleértve a puffert tartalmazó gyógyszereket, adnak a REYATAZ mellett.	A REYATAZ-t a savkötők vagy a puffert tartalmazó gyógyszerek alkalmazása előtt 2 órával vagy utána 1 órával kell bevenni.
   ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA
   Alfuzozin	Megemelkedhet az alfuzozin koncentrációja, ami hypotoniához vezethet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim REYATAZ és/vagy ritonavir által történő gátlása.	Az alfuzozin és a REYATAZ együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Direkt hatású orális antikoagulánsok
   Apixabán Rivaroxabán	Az apixabán és a rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és a P-gp REYATAZ/ritonavir által történő gátlása.A ritonavir erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor.A REYATAZ CYP3A4-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.	Az apixabán vagy a rivaroxabán együttadása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt.
   Dabigatrán	A dabigatrán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása.A ritonavir erős P-gp-inhibitor.A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.	A dabigatrán együttadása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt.
   Edoxabán	Az edoxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp REYATAZ/ritonavir által történő gátlása.A ritonavir erős P-gp-inhibitor.A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.	Körültekintően kell eljárni, amikor a REYATAZ-t edoxabánnal alkalmazzák.Kérjük, a megfelelő dózis ajánlásokért olvassa el az edoxabán alkalmazási előírásának 4.2 és4.5 pontját az edoxabánP-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan.
   K-vitamin-antagonisták
   Warfarin	A REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás növeli vagy csökkenti a warfarin-koncentrációkat	A REYATAZ-kezelés ideje alatt a Nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) gondos monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén.
   ANTIEPILEPTIKUMOK
   Karbamazepin	A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén megemelheti a karbamazepin plazmaszintjét.A karbamazepin indukáló hatása következtében a REYATAZ-expozíció csökkenése nem zárható ki.	A karbamazepin és a REYATAZ együttes alkalmazása (ritonavirral vagy anélkül) ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont).A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Fenitoin, fenobarbitál	A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 indukciója következtében csökkentheti a fenitoin és/vagy fenobarbitál plazmaszintjét.A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása következtében a REYATAZ-expozíció csökkenése nem zárható ki.	A fenitoin és fenobarbitál valamint a REYATAZ együttes alkalmazása (ritonavirral vagy anélkül) ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont).A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni.
   Lamotrigin	A lamotrigin és a REYATAZ/ritonavir együttes alkalmazása az UGT1A4 indukciója következtében csökkentheti a lamotrigin plazmakoncentrációját.	A lamotrigin és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell.
   DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK
   Daganatellenes szerek
   Apalutamid	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim apalutamid által történő indukciója, valamint a CYP3A4 enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A REYATAZ-zal (ritonavirral vagy anélkül) történő együttes alkalmazása ellenjavallt az atazanavir és a ritonavir plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események, köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti.
   Enkorafenib	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	Az enkorafenib és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például aQT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Ivozidenib	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	Az ivozidenib és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például aQT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont).
   Irinotekán	Az atazanavir gátolja az UGT-t és zavarhatja az irinotekán metabolizmusát, amely az irinotekán toxicitásának fokozódását eredményezheti.	Amennyiben a REYATAZ-t irinotekánnal együttesen alkalmazzák, a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az irinotekán okozta nemkívánatos eseményeket.
   Immunoszupresszív szerek
   Ciklosporin, Takrolimusz Szirolimusz	Ezen immunszupresszív szerek koncentrációja a CYP3A4-enzim gátlása miatt megemelkedhet a REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás során.	A plazmaszintek stabilizálódásáig ezen gyógyszerek terápiás koncentrációjának gyakoribb ellenőrzése szükséges.
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Antiarrhythmiás szerek
   Amiodaron, Szisztémás lidokain, Kinidin	Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja megemelkedhet a REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás során. Az amiodaron vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa aCYP3A-enzim gátlása. A kinidin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és a REYATAZ potenciális CYP3A-enzim gátló hatása miatt ellenjavallt.	Fokozott óvatosság szükséges és a terápiás koncentráció ellenőrzése ajánlott, amennyiben lehetséges. Kinidinnel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd4.3 pont).
   Kalcium-csatorna blokkolók
   Bepridil	A REYATAZ-t nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk.	Bepridillel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Napi egyszeri 180 mg diltiazem(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%)Dezacetil-diltiazem AUC: ↑165% (↑145%↑187%)Dezacetil-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144%↑203%)Dezacetil-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102%↑142%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták.A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatásmechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	A kezelés kezdetén a diltiazem adagjának 50%-os csökkentése javasolt, ezt követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG monitorozása mellett.
   Verapamil	A REYATAZ a CYP3A4-enzim gátlása következtében megemelheti a verapamil szérumkoncentrációját.	Fokozott óvatosság szükséges, ha a verapamilt REYATAZ-zal együttesen alkalmazzák.
   KORTIKOSZTEROIDOK
   Dexametazon és más kortikoszteroidok (minden alkalmazási mód)	A dexametazonnal vagy más,CYP3A-enzim induktor kortikoszteroiddal történő együttes alkalmazás következtében a REYATAZ terápiás hatása megszűnhet és az atazanavirral és/vagy ritonavirrel szemben rezisztencia alakulhat ki.Megfontolandó az alternatívkortikoszteroidok alkalmazása.A kölcsönhatás mechanizmusa aCYP3A4-enzim dexametazon által történő indukciója és a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A CYP3A-enzimen metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód) való együttes alkalmazás, különösen hosszú távú alkalmazás esetén, növelheti a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót.Mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeit a szisztémás kortikoszteroidhatások kockázatával szemben.A bőrön alkalmazott,CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   50 μg intranazálisflutikazon-propionát naponta négyszer, hét napon át(napi kétszeri 100 mg ritonavir kapszula)ésInhalációs/nazáliskortikoszteroidok	A flutikazon-propionát vérszintje jelentősen megemelkedett, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%). Nagyobb hatás várható a flutikazon-propionát belélegzésekor. Ritonavir és inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát kezelésben részesülő betegeknél, szisztémás kortikoszteroid hatásokat jelentettek, beleértve aCushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is, és ez más, a P450 3A által metabolizált kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében is előfordulhat. A magas szisztémás flutikazon-expozíciónak a ritonavir plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem ismertek. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.A REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül) és más inhalációs/nazális kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása várhatóan ugyanilyen hatásokat vált ki.	A ritonavirrel kombinált REYATAZ és ezen, CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát (lásd 4.4. pont).A lokális és a szisztémás hatások fokozott ellenőrzése mellett a glükokortikoid adagjának csökkentése, vagy egy olyan glükokortikoidra történő áttérés lehet szükséges, amely nem a CYP3A4 szubsztrátja (pl. beklometazon). Ezen felül a glükokortikoid kezelés megszüntetését az adagok fokozatos csökkentésével hosszabb idő alatt lehet végrehajtani.Az inhalációs/nazális kortikoszteroidok és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti az inhalációs/nazális kortikoszteroidok plazmakoncentrációját. Óvatosan kell alkalmazni. Fontolja meg alternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, különösen hosszú távú használat esetén.
   ERECTILIS DYSFUNCTIO
   PDE5-inhibitorok
   Szildenafil, tadalafil, vardenafil	A szildenafil, tadalafil és vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik szerepet. REYATAZ-zal együtt adva a PDE5-inhibitor koncentrációja megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a vérnyomásesést, a látászavarokat és a priapizmust is. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.	A betegeket figyelmeztetni kell ezekre a lehetséges mellékhatásokra, amennyiben erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitort alkalmaznak REYATAZ alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont).A szildenafil és a REYATAZ együttes adására vonatkozó további információkat lásd a PULMONALIS ARTÉRIÁSHYPERTONIA-ra vonatkozó részben, ebben a táblázatban.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK
   Elagolix	A kölcsönhatás mechanizmusa azelagolix-expozíció várható növekedése az atazanavir és/vagy a ritonavir által okozott CYP3A4-gátlás következtében.	A naponta kétszer 200 mg elagolix és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül) 1 hónapnál hosszabb ideig történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott olyan nemkívánatos események kialakulásának lehetséges kockázata miatt, mint a csontvesztés és amájtranszaminázszint-emelkedés. A naponta egyszer 150 mg elagolix és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásának időtartama ne legyenhosszabb, mint 6 hónap.
   KINÁZ-INHIBITOROK
   Fosztamatinib	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A fosztamatinib és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját. A beteget monitorozni kell az R406 expozíció okozta toxikus hatások tekintetében, amelyek olyan dózissal összefüggő nemkívánatos események kialakulásához vezetnek, mint a hepatotoxicitás és a neutropenia. Szükség lehet a fosztamatinib dózisának csökkentésére.
   GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK
   Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)	REYATAZ közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel történő együttadásakor az atazanavir plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).	REYATAZ és közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények együttes alkalmazása ellenjavallt.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Etinil-ösztradiol 25 μg + norgesztimát(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Etinil-ösztradiol AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Etinil-ösztradiol Cmax: ↓16% (↓26% ↓5%)Etinil-ösztradiol Cmin: ↓37% (↓45% ↓29%)Norgesztimát AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgesztimát Cmax: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgesztimát Cmin: ↑102% (↑77% ↑131%)Bár az etinil-ösztradiol koncentrációja az atazanavir monoterápiás alkalmazása miatt megemelkedett, mivel az atazanavir gátolja mind az UGT-t, mind a CYP3A4-t, az atazanavir/ritonavir végső hatása a ritonavir indukciós hatásának következtében az etinil-ösztradiol-szint csökkenése.A progesztin-expozíció növekedése az ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulin rezisztencia, dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), ami valószínűleg hatással van a compliance-re.	Ha egy orális fogamzásgátlót és a ritonavirrel kombinált REYATAZ-t együttesen alkalmazzák, javasolt, hogy az orális fogamzásgátló legalább 30 μg etinil-ösztradiolt tartalmazzon, és a beteget figyelmeztessék ennek a fogamzásgátló adagolási rendnek a szigorú betartására. Egyéb, nem norgesztimátot tartalmazó progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a ritonavirrel kombinált REYATAZ együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő.Fogamzásgátlásra egyéb,megbízható módszer javasolt.
   35 μg etinil-ösztradiol +noretindron(400 mg atazanavir, naponta egyszer)	Etinil-ösztradiol AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Etinil-ösztradiol Cmax: ↑15% (↓1% ↑32%)Etinil-ösztradiol Cmin: ↑91% (↑57%↑133%)Noretindron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%)A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja a compliance-t.
   LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK
   HMG-CoA reduktáz gátlók
   Szimvasztatin Lovasztatin	A szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 függő, REYATAZ-zal együtt alkalmazva koncentrációjuk megemelkedhet.	A REYATAZ és a szimvasztatin vagy a lovasztatin együttes adása ellenjavallt a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Atorvasztatin	A myopathia kockázata – beleértve a rhabdomyolysist is – megemelkedhet atorvasztatinnal történő alkalmazás során is, amelynek metabolizmusában szintén a CYP3A4 játszik szerepet.	A REYATAZ atorvasztatinnal történő együttadása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazása elengedhetetlenül szükséges, az atorvasztatint a lehető legkisebb adagban kell alkalmazni, a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Pravasztatin Fluvasztatin	Noha vizsgálatokat nem végeztek, fennálla lehetősége annak, hogyproteáz-inhibitorokkal történő együttes adás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik.	Körültekintés szükséges.
   Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek
   Lomitapid	A lomitapid metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 függő, REYATAZ-zal és ritonavirrel együtt alkalmazva koncentrációja megemelkedhet.	A lomitapid REYATAZ-zal és ritonavirrel történő együttadása ellenjavallt a jelentősen emelkedett transzamináz-szintek és a hepatotoxicitás lehetséges kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
   Szalmeterol	A REYATAZ-zal történő együttes adás a szalmeterol koncentráció emelkedését és a szalmeterollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A REYATAZ és a szalmeterol együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   ÓPIÁTOK
   Buprenorfin, naponta egyszer, stabil fenntartó adag(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	Buprenorfin AUC: ↑67% Buprenorfin Cmax: ↑37% Buprenorfin Cmin: ↑69%Norbuprenorfin AUC: ↑105% Norbuprenorfin Cmax: ↑61% Norbuprenorfin Cmin: ↑101%A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4és az UGT1A1-enzimek gátlása.Az atazanavir koncentrációit (amikor ritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben.	REYATAZ mellé adott ritonavirral történő együttes alkalmazás a szedáció és a kognitív hatások miatt klinikai megfigyelést igényel.Szükséges lehet a buprenorfin adagjának csökkentése.
   Metadon, stabil fenntartó adag(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Tekintettel arra, hogy az alacsony dózisú ritonavir alkalmazásával (naponta kétszer 100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nem várható kölcsönhatás, ha a metadontREYATAZ-zal együtt alkalmazzák.	Adagolás módosítás nem szükséges, ha a metadont REYATAZ-zal együtt alkalmazzák.

   Gyógyszer terápiás területszerint	Kölcsönhatás	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA
   PDE5-inhibitorok
   Szildenafil	A REYATAZ-zal történő együttes adása a PDE5-inhibitor koncentráció emelkedését és a PDE5-inhibitorral összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.	A szildenafil esetében nem határozták meg azt a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére való biztonságos és hatásos dózist, amely a REYATAZ együttes adása esetén alkalmazható. A szildenafil ellenjavallt, ha a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (lásd 4.3 pont).
   SZEDATÍVUMOK
   Benzodiazepinek
   Midazolám Triazolám	A midazolámot és a triazolámot a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. A REYATAZ-zal történő együttes alkalmazásuk nagymértékben megemelheti ezen benzodiazepinek koncentrációját. A REYATAZ és benzodiazepinek együttes alkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más CYP3A4-inhibitorok esetén megfigyelt adatok alapján a midazolám jelentősen magasabb plazmakoncentrációja várható, ha a midazolámot orálisan alkalmazzák. Egyéb proteáz-inhibitorokkal történő parenterális midazolám együttes adagolásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám plazmaszintje akár3-4-szeresére emelkedhet.	A REYATAZ egyidejű alkalmazása triazolámmal vagy oralisan alkalmazott midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.3 pont), de óvatosan kell eljárni a REYATAZ és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor is.Amennyiben a REYATAZ-t parenterális midazolámmal együtt alkalmazzák, azt intenzív osztályon vagy hasonló kórházi részlegben kell végezni, amely légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció esetén szoros klinikai megfigyelést és megfelelő orvosi ellátást biztosít. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges.

   A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont)

   Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:

   • hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, protonpumpa-inhibitorokkal és buprenorfinnal, és ellenjavallt karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitállal.

   • hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt ritonavir nélkül vagy 2 órával a famotidin után, vagy 12 órával előtte kell adni. A famotidin egyszeri adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 40 mg-ot.

   • hogy mérlegelni kell,

     • hogy az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott REYATAZ-zal hatással lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.

     • hogy a vorikonazol és a ritonavir nélkül adott REYATAZ egyidejű alkalmazása

       befolyásolhatja az atazanavir koncentrációkat.

     • hogy a flutikazon és a ritonavir nélkül adott REYATAZ egyidejű alkalmazása az önmagában adott flutikazonhoz képest növelheti a flutikazon-koncentrációt.

     • hogy, ha egy szájon át szedhető fogamzásgátlót és a ritonavir nélkül adott REYATAZ-t egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30 μg-nál több etinilösztradiolt.

     • hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának módosítása.

   Gyermekek és serdülők

   Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

A terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 2000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolta a malformatív toxicitás fokozódását. Állatkísérletek szintén nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Szükség esetén a REYATAZ alkalmazása megfontolható a terhesség alatt.

A REYATAZ/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg.

A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami

nem tartalmazott REYATAZ-t) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott 20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg REYATAZ/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet.

Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült

fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról.

Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az

5.2 pontban.

Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált REYATAZ fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó.

Szoptatás

Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése

érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a REYATAZ-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél

szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A REYATAZ biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg

REYATAZ-t (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták.

A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg REYATAZ-zal kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg REYATAZ-zal és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és REYATAZ kombinált kezelése során.

Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások – amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók a REYATAZ és egy vagy több NRTI kezelésével – a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan

HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A REYATAZ mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

nem gyakori: túlérzékenység

nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés,

anorexia, étvágyfokozódás

Pszichiátriai kórképek: nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás, insomnia,

alvászavarok, különös álmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás;

nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia

Szembetegségek és szemészeti tünetek: gyakori: sclera icterus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

nem gyakori: torsade de pointes^a

ritka: QTc-intervallum megnyúlása^a, ödéma, palpitáció

Érbetegségek és tünetek: nem gyakori: hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek:

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

nem gyakori: dyspnoe

gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia;

nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: sárgaság;

nem gyakori: hepatitis, cholelithiasis^a, cholestasis^a; ritka: hepatosplenomegalia, cholecystitis^a

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei:

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

gyakori: kiütés;

nem gyakori: erythema multiforme^a,b, toxikus bőrkiütések^a,b, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütések (DRESS-szindróma)^a,b, angioödéma^a, urticaria, alopecia, pruritus;

ritka: Stevens-Johnson szindróma^a,b, vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vazodilatáció

nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom; ritka: myopathia

nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea, pollakisuria, interstitialis nephritis, krónikus vesebetegség^a; ritka: vesetáji fájdalom

nem gyakori: gynekomastia

gyakori: fáradtság;

nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia;

ritka: járászavarok

a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban REYATAZ-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321).

b A további részleteket lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részben.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.

A REYATAZ alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései

Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont).

További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%).

A REYATAZ-zal kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú

összbilirubin-szint emelkedés.

Gyermekek és serdülők

Az AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, a REYATAZ-zal végzett kezelés átlagos időtartama 115 hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés a REYATAZ-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese,

3-4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő.

Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb

gyermekgyógyászati betegeknél a REYATAZ belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. A REYATAZ belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső

határának ≥ 2,6-szerese, 3.–4. fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.–4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek

A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt a REYATAZ-zal illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A REYATAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A REYATAZ túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. A REYATAZ túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.