RINVOQ 30 MG RETARD TABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Janus-kináz- (JAK-) gátlók. ATC-kód: L04AF03 Hatásmechanizmus

Az upadacitinib egy szelektív, reverzibilis Janus-kináz- (JAK-) gátló. A JAK-ok intracelluláris enzimek, amelyek a citokinek és a növekedési faktorok sokféle sejtfolyamatot – többek között a gyulladásos választ, a haematopoesist és az immunológiai folyamatokat – befolyásoló jelátvitelében vesznek részt. A JAK enzimcsaládnak négy tagja van: JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2, amelyek párban működnek, foszforilálják és aktiválják a STAT fehérjéket (Signal Transducers and Activators of Transcription, a transzkripció szignáltranszdukciójáért és aktiválásáért felelős fehérjék). Ez a foszforiláció modulálja a génexpressziót és a sejtműködést. A JAK1 a gyulladásos citokinek jelátvitelében, a JAK2 a vörösvértestek érésében, míg a JAK3 által közvetített jelátvitel az immunológiai folyamatokban és a lymphocyták működésében játszik szerepet.

Humánsejt-tesztekben az upadacitinib elsősorban a JAK1 vagy a JAK1/3-jelátvitelt gátolja, funkcionális szelektivitással a JAK2-párokon keresztüli jelátvitelt végző citokinreceptorokkal szemben. Az atópiás dermatitist proinflammatorikus citokinek (beleértve a következőket: IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 és IFN-γ) vezérlik, amelyek jelátvitele a JAK1-útvonalon keresztül történik. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása számos mediátor jeltovábbítását csökkenti, amelyek az atópiás dermatitis olyan klinikai jeleit és tüneteit okozzák, mint például az ekzemás bőrelváltozások és a viszketés (pruritus). A JAK1-útvonalon keresztüli jelátvitelben részt vevő proinflammatorikus citokinek szerepet játszanak az alopecia areata patológiájában is, bár a patofiziológia még nem teljesen ismert. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása modulálja a JAK mediálta gyulladást, ami az alopecia areatában szenvedő betegeknél lehetővé teszi a haj/szőrzet újranövekedését. A JAK1-útvonalon keresztüli jelátvitelben részt vevő proinflammatorikus citokinek szerepet játszanak a vitiligo patogenezisében is, bár a patofiziológia még nem teljesen ismert. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása blokkolja a JAK-dependens citokinek és kemokinek (pl. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) jelátvitelét, ezáltal helyreállítja a melanocyták normális működését, elősegíti a betegség stabilizálódását, valamint lehetővé teszi a repigmentációt. A proinflammatorikus citokinek (elsősorban az IL-6, IL-7, IL-15 és IFN-γ) jelátvitele a JAK1-útvonalon keresztül történik, ezek a gyulladásos bélbetegségek patológiájában játszanak szerepet. A JAK1 upadacitinibbel történő gátlása modulálja a JAK-dependens citokinek jelátvitelét, amely a gyulladás, illetve a gyulladásos bélbetegségek jeleinek és tüneteinek hátterében áll.

Farmakodinámiás hatások

Az IL-6 által indukált STAT3- és az IL-7 által indukált STAT5-foszforiláció gátlása

Az upadacitinib azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformája dózis- és koncentrációfüggő módon gátolta az IL-6 (JAK1/JAK2) által indukált STAT3- és az IL-7 (JAK1/JAK3) által indukált STAT5-foszforilációt egészséges önkéntesek teljes vérében. A maximális gátló hatást a beadás után 1 órával figyelték meg, majd az adagolási intervallum végére visszatért a kiindulási szint közelébe.

Lymphocyták

Rheumatoid arthritises betegeknél az upadacitinib-kezeléshez az átlagos ALC kismértékű, átmeneti, a kezelés kezdetétől a 36. hétig tartó emelkedése társult, amely a tovább folytatott kezelés alatt fokozatosan visszatért a kiindulási szintre vagy annak közelébe.

hsCRP (nagy szenzitivitású méréssel meghatározott C-reaktív protein)

Rheumatoid arthritises betegeknél az upadacitinib-kezelés hatására a hsCRP átlagos szintje a kiindulási értékhez viszonyítva már a kezelés 1. hetében csökkent volt, ami a további kezelés során végig fennmaradt.

Vakcinavizsgálatok

Az upadacitinib humorális válaszra gyakorolt hatását adjuvált, rekombináns glikoprotein E herpes zoster vakcina beadását követően értékelték 93, rheumatoid arthritisben szenvedő, tartósan 15 mg upadacitinibbel kezelt betegnél. A betegek 98%-a egyidejű metotrexát-kezelést is kapott. A betegek 49%-át a vizsgálat kezdetekor per os kortikoszteroiddal kezelték. Az elsődleges végpont a kielégítő humorális választ mutató betegek aránya volt, ami a definíció szerint az anti-glikoprotein E-titerszint

≥4-szeres növekedése a kiinduláshoz képest a 16. héten (4 héttel a 2. oltást követően). A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek vakcinációja kielégítő humorális választ igazolt 79/90 betegnél (88% [95%-os CI: 81,0; 94,5]) a 16. héten.

Az upadacitinib humorális válaszra gyakorolt hatását, inaktivált pneumococcus poliszacharid konjugált vakcina (13-valens, adszorbeált) beadását követően értékelték 111, rheumatoid arthritisben szenvedő, tartósan 15 mg (n = 87) vagy 30 mg (n = 24) upadacitinibbel kezelt betegnél. A betegek 97%-a (n = 108) egyidejű metotrexát-kezelést is kapott. Az elsődleges végpont a kielégítő humorális választ mutató betegek aránya volt, ami a definíció szerint ≥2-szeres antitestkoncentráció-növekedés a kiinduláshoz képest a 4. héten, a 12 pneumococcus-antigénből (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, és 23F) legalább 6 esetében. A 4. heti eredmények kielégítő humorális választ igazoltak a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek 67,5%-ánál (95% CI: 57,4; 77,5), illetve a 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek 56,5%-ánál (95% CI: 36,3; 76,8).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritis

A napi egyszeri 15 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát öt III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél értékelték, akiket az ACR/EULAR 2010 besorolási kritériumok alapján diagnosztizáltak (lásd 5. táblázat). A vizsgálatokban legalább 18 éves betegek vehettek részt. A beválasztáskor feltétel volt legalább 6 nyomásérzékeny ízület és 6 duzzadt ízület jelenléte, valamint a hsCRP emelkedett szintjével bizonyított szisztémás gyulladás. Négy vizsgálathoz hosszú távú, akár

5 évig tartó kiterjesztés, egy vizsgálathoz (SELECT-COMPARE) pedig akár 10 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott.

Ezen klinikai vizsgálatok mindegyikében az elsődleges elemzésbe beletartozott az összes randomizált alany, aki legalább 1 dózist kapott az upadacitinibből vagy a placebóból, és az adathiányt kezelési sikertelenségnek tekintették a kategorikus végpontokban (non-responder imputation, NRI).

A III. fázisú vizsgálatokban a napi egyszeri 15 mg upadacitinib hatásossága általánosságban hasonló volt a napi egyszeri 30 mg upadacitinib esetében megfigyelthez.

1. táblázat A klinikai vizsgálatok összefoglalása

   Vizsgálat neve	Populáció (n)	Kezelési karok	Főbb hatásossági mutatók
   SELECT-EARLY	MTX-naiva (947)
   		Monoterápia

   • Upadacitinib 15 mg

   • Upadacitinib 30 mg

   • MTX

   • Elsődleges végpont: klinikai remisszió (DAS28-CRP) a 24. héten

   • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP)

   • ACR50

   • Radiológiai progresszió (mTSS)

   • Fizikális funkció (HAQ-DI)

   • SF-36 pontszám

   Vizsgálat neve	Populáció (n)	Kezelési karok	Főbb hatásossági mutatók
   SELECT-MONOTHERAPY	MTX-IRb (648)	Monoterápia	14. héten
   SELECT-NEXT	csDMARD-IRc (661)	csDMARDbázisterápia mellett	12. héten
   SELECT-COMPARE	MTX-IRd (1629)
   		MTX bázisterápia mellett

   • Upadacitinib 15 mg

   • Upadacitinib 30 mg

   • MTX

   • Elsődleges végpont: kis betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

   • Klinikai remisszió (DAS28-CRP)

   • ACR20

   • Fizikális funkció (HAQ-DI)

   • SF-36 pontszám

   • Reggeli ízületi merevség

   • Upadacitinib 15 mg

   • Upadacitinib 30 mg

   • Placebo

   • Elsődleges végpont: kis betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

   • Klinikai remisszió (DAS28-CRP)

   • ACR20

   • Fizikális funkció (HAQ-DI)

   • SF-36 pontszám

   • Kis betegségaktivitás (CDAI)

   • Reggeli ízületi merevség

   • FACIT-F

   • Upadacitinib 15 mg

   • Placebo

   • Adalimumab 40 mg

   • Elsődleges végpont: klinikai remisszió (DAS28-CRP) a 12. héten

   • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP)

   • ACR20

   • Kis betegségaktivitás (DAS28-CRP) vs. adalimumab

   • Radiológiai progresszió (mTSS)

   • Fizikális funkció (HAQ-DI)

   • SF-36 pontszám

   • Kis betegségaktivitás (CDAI)

   • Reggeli ízületi merevség

   • FACIT-F

   Vizsgálat neve	Populáció (n)	Kezelési karok	Főbb hatásossági mutatók
   SELECT-BEYOND	bDMARD-IRe (499)	csDMARDbázisterápia mellett	12. héten
   Rövidítések: ACR20 (vagy 50) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy ≥50%) javulás; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer; CRP = C-reaktív protein, DAS28 = betegségaktivitási pontszám 28 ízület vizsgálata alapján; mTSS = módosított teljes Sharp-pontszám, csDMARD = hagyományos szintetikus betegségmódosító antireumatikus gyógyszer,HAQ-DI = egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index; SF-36 pontszám - rövid egészségfelmérés fizikális komponenseinek összefoglalása [Short Form (36) Health Survey]; CDAI: klinikai betegségaktivitási index, FACIT-F: a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszáma.IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló, MTX = metotrexát, n = randomizált betegek számaa A betegek korábban még nem kaptak metotrexátot, vagy legfeljebb 3, heti metotrexát-dózist kaptak.b A betegek nem reagáltak megfelelően a metotrexátra.c Olyan betegek, akik nem reagáltak megfelelően a csDMARD-okra; beválaszthatók voltak az olyan betegek (a betegek összlétszámának 20%-áig), akik korábban legfeljebb egyetlen bDMARD-ot kaptak, amennyiben vagy korlátozott volt az expozíció (<3 hónap), vagy intolerancia miatt abba kellett hagyniuk a bDMARD kezelést.d Olyan betegek, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexátra; beválaszthatók voltak az olyan betegek, (a betegek összlétszámának 20%-áig) akik korábban legfeljebb egyetlen bDMARD-ot kaptak (kivéve az adalimumabot), amennyiben vagy korlátozott volt az expozíció (<3 hónap), vagy intolerancia miatt abba kellett hagyniuk a bDMARD kezelést.e Olyan betegek, akik legalább egy bDMARD-ra nem reagáltak megfelelően, vagy a kezelést nem tolerálták.

   • Upadacitinib 15 mg

   • Upadacitinib 30 mg

   • Placebo

   • Elsődleges végpont: kis betegségaktivitás (DAS28-CRP) a

   • ACR20

   • Fizikális funkció (HAQ-DI)

   • SF-36 pontszám

   Klinikai válasz:

   Remisszió és kis betegségaktivitás

   A klinikai vizsgálatokban a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan magasabb arányban érték el a kis betegségaktivitást (DAS28-CRP ≤3,2) és a klinikai remissziót (DAS28-CRP <2,6), mint a placebóval, metotrexáttal vagy adalimumabbal kezelt betegek (6. táblázat). A SELECT-COMPARE vizsgálatban az adalimumabhoz képest szignifikánsan magasabb arányban érték el a kis betegségaktivitást a 12. hétre. Összességében mind a kis betegségaktivitás, mind a klinikai remisszió aránya konzisztens volt a betegpopulációk között, a metotrexát adásától függetlenül. A 3. évnél a SELECT-COMPARE vizsgálatban az eredeti randomizáció szerinti terápián maradt 297/651 beteg (45,6%) 15 mg upadacitinib esetén és 111/327 beteg (33,9%) adalimumab esetén, a SELECT-EARLY vizsgálatban pedig 15 mg upadacitinib esetén 216/317 beteg (68,1%), metotrexát monoterápia esetén 149/315 beteg (47,3%) maradt az eredeti randomizáció szerinti terápián. Azoknál a betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti kezelést folytatták, végig fennmaradt a kis betegségaktivitás és a klinikai remisszió a 3 éves időszakban.

   ACR válasz

   A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül minden vizsgálatban többen értek el ACR20, ACR50 és ACR70 választ a 12. hétre, mint a placebo-, a metotrexát-, illetve az adalimumab-csoportban

   (6. táblázat). A hatásosság kezdetéig eltelt idő rövid volt minden mutató esetében; ACR20 választ már az 1. héten észleltek. A válaszarány tartós volt (metotrexát adásától függetlenül); az ACR20/50/70 választ sikerült fenntartani 3 éven keresztül azoknál a betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti terápián maradtak.

   A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés, akár önmagában, akár csDMARD-dal kombinálva, javította az összes egyéni ACR komponenst, ideértve a nyomásérzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékeléseit, a HAQ-DI-t, a fájdalom értékelését és a hsCRP-t.

2. táblázat Válasz és remisszió

   Vizsgálat	SELECT EARLYMTX-naiv		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYONDbDMARD-IR
   	MTX	UPA15 mg	MTX	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	ADA40mg	PBO	UPA15 mg
   n	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
   Hetek száma
   Kis betegségaktivitás (LDA) - DAS28-CRP ≤3,2 (betegek %-a)
   12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e, h	29	14	43e
   24c/26d	32	60f					18	55g, h	39
   48	39	59g						50h	35
   Klinikai remisszió - DAS28-CRP <2,6 (betegek %-a)
   12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e, h	18	9	29g
   24c/26d	18	48e					9	41g, h	27
   48	29	49g						38i	28
   ACR20 (betegek %-a)
   12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
   24c/26d	59	79g					36	67g, i	57
   48	57	74g						65i	54
   ACR50 (betegek %-a)
   12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g, h	29	12	34g
   24c/26d	33	60e					21	54g, h	42
   48	43	63g						49i	40
   ACR70 (betegek %-a)
   12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g, h	13	7	12
   24c/26d	18	44g					10	35g, h	23
   48	29	51g						36h	23
   CDAI ≤10 (betegek %-a)
   12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
   24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
   48	43	60g						47h	34
   Rövidítések: ACR20 (vagy 50 vagy 70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy ≥50% vagy ≥70%) javulás; ADA = adalimumab; CDAI = klinikai betegségaktivitási index; CR = klinikai remisszió; CRP = C-reaktív protein, DAS28 = betegségaktivitási pontszám 28 ízület vizsgálata alapján; IR= a kezelésre nem megfelelően reagáló, LDA = kis betegségaktivitás; MTX = metotrexát; PBO = placebo;UPA= upadacitiniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításf multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításg nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításh nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítási nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás

   j nominális p <0,05 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás

   k nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás

   l: nominális p ≤0,05 upadacitinib vs. MTX összehasonlítás

   Megjegyzés: 48. heti adatok: teljes elemzési halmaz (Full Analysis Set, FAS) randomizált csoportok szerinti elemzéséből, nonreszponder imputációt (NRI) alkalmazva.

Radiológiai válasz

A strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását a módosított teljes Sharp-pontszámmal (mTSS) és annak komponenseivel, az eróziós pontszámmal és az ízületi rés szűkülésének pontszámával mérték fel a SELECT-EARLY és a SELECT-COMPARE vizsgálatokban a 24./26. és a

48. héten.

Metotrexáttal kombinálva a 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális ízületi károsodás progresszióját, mint a placebo a SELECT-COMPARE vizsgálatban, illetve monoterápiaként a metotrexáttal összehasonlítva a SELECT-EARLY vizsgálatban (7. táblázat). Az eróziót és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámok értékei összhangban voltak az összpontszámmal. Az olyan betegek aránya, akiknél nem volt radiológiai progresszió (mTSS változása ≤0), mindkét klinikai vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a 15 mg upadacitinib csoportban. A strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlása fennmaradt a

96. hétig mindkét klinikai vizsgálatban azoknál a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti terápián maradtak (a SELECT-COMPARE vizsgálat 327 betegének és a SELECT-EARLY vizsgálat 238 betegének elérhető eredményei alapján).

1. táblázat Radiológiai változások

   Vizsgálat	SELECT EARLYMTX-naiv		SELECT COMPARE MTX-IR
   Kezelési csoport	MTX	UPA15 mg	PBOa	UPA15 mg	ADA40 mg
   Módosított teljes Sharp-pontszám, átlagos változás a kiinduláshoz képest
   24b/26c. hét	0,7		0,1f	0,9	0,2g	0,1
   48. hét	1,0		0,03e	1,7	0,3e	0,4
   Radiológiai progressziómentes betegek arányad
   24b/26c. hét	77,7		87,5f	76,0	83,5f	86,8
   48. hét	74,3		89,9e	74,1	86,4e	87,9
   Rövidítések: ADA = adalimumab; IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló; MTX = metotrexát; PBO= placebo; UPA= upadacitiniba A 48. heti összes placeboadat lineáris extrapolációból származikb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd A progressziómentesség definíciója: mTSS változás ≤0e nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításf.multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításg.multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítás

   Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók

   A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés mind monoterápiában, mind csDMARD-okkal kombinálva szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a fizikális funkciókban a HAQ-DI alapján megítélve, mint bármely komparátor (lásd 8. táblázat). A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél, akik az eredeti allokáció szerinti terápián maradtak, a HAQ-DI-ben kifejezett javulás 3 éven keresztül fennmaradt a SELECT-COMPARE és SELECT EARLY vizsgálatok rendelkezésre álló eredményei alapján.

2. táblázat A HAQ-DI átlagos változása a kiinduláshoz képest^a,b

   Vizsgálat	SELECT EARLYMTX-naiv		SELECT MONOMTX-IR		SELECT NEXTcsDMARD-IR		SELECT COMPAREMTX-IR			SELECT BEYONDBIO-IR
   Kezelési csoport	MTX	UPA15 mg	MTX	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	ADA40mg	PBO	UPA15 mg
   n	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
   Kiindulási pontszám,átlag	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
   12c/14d hét	-0,5	-0,8h	-0,3	-0,7g	-0,3	-0,6g	-0,3	-0,6g,i	-0,5	-0,2	-0,4g
   24e/26f hét	-0,6	-0,9g					-0,3	-0,7h,i	-0,6
   Rövidítések: ADA = adalimumab; HAQ-DI = egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index; IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA= upadacitiniba a feltüntetett adatok átlagértékekb egészségértékelő kérdőív fogyatékossági index: 0=legjobb, 3=legrosszabb; 20 kérdés; 8 kategória: öltözködés és fésülködés, felállás, étkezés, járás, higiénia, tárgyak elérése, tárgyak megmarkolása, valamint tevékenységek.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg multiplicitással kontrollált p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlításh nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo vagy MTX összehasonlítási nominális p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás

   A 15 mg upadacitinibbel végzett kezelés a SELECT-MONOTHERAPY, a SELECT-NEXT, és a SELECT-COMPARE klinikai vizsgálatban szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a reggeli ízületi merevség átlagos időtartamát tekintve, mint a placebo vagy a metotrexát.

   A klinikai vizsgálatokban az upadacitinibbel kezelt betegek – placebóval és metotrexáttal összehasonlítva – szignifikáns javulásról számoltak be a beteg által jelentett életminőségben, amit az SF-36 kérdőív (Short Form [36] Health Survey) fizikai tevékenységeket értékelő részének összpontszámával mértek. Továbbá az upadacitinibbel kezelt betegek a fáradtságot illetően is szignifikáns javulásról számoltak be a placebóhoz képest, amit a FACIT-F-fel (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszáma) mértek.

   Arthritis psoriatica

   A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték; legalább 18 éves, közepesen súlyos – súlyos arthritis psoriaticában szenvedő betegeket vontak be. A betegek a CASPAR kritériumok (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, az arthritis psoriatica osztályozási kritériumai) alapján legalább 6 hónapja fennálló aktív arthritis psoriaticában szenvedtek, legalább 3 nyomásérzékeny, és legalább 3 duzzadt ízületük volt, amely mellett aktív plakkos psoriasis állt fenn vagy szerepelt az anamnézisben. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a 12. hétre ACR20 választ elérő betegek aránya volt.

   A SELECT-PsA 1 egy 24 hetes vizsgálat volt, melybe 1705 olyan beteget vontak be, akik nem reagáltak megfelelően legalább egy nem biológiai DMARD-kezelésre, vagy nem tolerálták azt. A vizsgálat kezdetekor 1393 beteg (82%) részesült legalább egy, egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARD-kezelésben; 1084 beteg (64%) csak egyidejű metotrexát-kezelést kapott; és 311 beteg (18%) részesült monoterápiában. A betegek napi egyszer 15 mg vagy 30 mg upadacitinibet, vagy

   adalimumabot vagy placebót kaptak. A 24. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget vakosított módon átállították napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinibre. A SELECT-PsA 1 vizsgálathoz hosszú távú, legfeljebb 5 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott.

   A SELECT-PsA 2 egy 24 hetes vizsgálat volt, melybe 642 olyan beteget vontak be, akik nem reagáltak megfelelően legalább egy biológiai DMARD-kezelésre vagy nem tolerálták azt. A vizsgálat kezdetekor 296 beteg (46%) részesült legalább egy, egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARD-kezelésben; 222 beteg (35%) csak egyidejű metotrexát-kezelést kapott; és 345 beteg (54%) részesült monoterápiában. A betegek napi egyszer 15 mg vagy 30 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. A

   24. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget vakosított módon átállították napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinibre. A SELECT-PsA 2 vizsgálathoz hosszú távú, legfeljebb 3 évig tartó kiterjesztés kapcsolódott.

   Klinikai válasz

   A 15 mg-os upadacitinibbel kezelt betegek körében mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a 12. hétre ACR20 választ elérő betegek aránya a placebocsoporthoz képest (9. táblázat). A hatásosság kezdetéig eltelt idő rövid volt minden mutató esetében; ACR20 választ már a 2. héten észleltek.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés az egyes ACR komponensek javulását okozta, például csökkent a nyomásérzékeny/fájdalmas és duzzadt ízületek száma, javult a kezelésre adott válasz általános megítélése a betegek és az orvosok szerint, a HAQ-DI, a fájdalom megítélése és a hsCRP érték a placebóhoz képest.

   A SELECT-PsA 1 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib noninferiornak bizonyult az adalimumabhoz képest az ACR20 választ a 12. hétre elérő betegek aránya tekintetében, azonban az adalimumabhoz viszonyított szuperioritást nem igazolták.

   A betegek akár upadacitinib monoterápiában részesültek, akár metotrexáttal kombinálva alkalmazták azt, a klinikai válasz konzisztens volt mindkét vizsgálatban az elsődleges és a kiemelt másodlagos végpontok tekintetében.

   A 15 mg-os upadacitinib hatásosságát minden vizsgált alcsoportban igazolták, így a kiindulási BMI szerinti, a kiindulási hsCRP szerinti és a korábbi (≤1 vagy >1) nem biológiai DMARD-kezelések száma szerinti alcsoportban is.

3. táblázat Klinikai válasz a SELECT-PsA 1 és a SELECT-PsA 2 vizsgálatban

   Vizsgálat	SELECT-PsA 1nem biológiai DMARD-IR			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
   Kezelési csoport	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
   n	423	429	429	212	211
   ACR20 (betegek %-a, 95%-os CI)
   12. hét	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50, 64)
   Eltérés a placebóhoz képest (95%-os CI)	35 (28, 41)d,e		-	33 (24, 42)d,e
   24. hét	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59 (53, 66)
   56. hét		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
   ACR50 (betegek %-a, 95%-os CI)
   12. hét	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)
   24. hét	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38 (32, 45)
   56. hét		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)

   Vizsgálat	SELECT-PsA 1nem biológiai DMARD-IR			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
   ACR70 (betegek %-a, 95%-os CI)
   12. hét	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
   24. hét	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
   56. hét		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
   MDA (betegek %-a, 95%-os CI)
   12. hét	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17 (12, 22)
   24. hét	12 (9, 15)	37 (32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)e
   56. hét		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23, 36)
   Az enthesitis megszűnése (LEI=0) (betegek %-a, 95%-os CI)a
   12. hét	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39 (31, 47)
   24. hét	32 (27, 39)	54 (48, 60)e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
   56. hét		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
   A dactylitis megszűnése (LEI=0) (betegek %-a, 95%-os CI)b
   12. hét	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
   24. hét	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45, 71)
   56. hét		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
   PASI75 (betegek %-a, 95%-os CI)c
   16. hét	21 (16, 27)	63 (56, 69)e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52 (44, 61)e
   24. hét	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
   56. hét		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
   PASI90 (betegek %-a, 95%-os CI)c
   16. hét	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35 (26, 43)
   24. hét	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28, 44)
   56. hét		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
   Rövidítések: ACR20 (vagy 50 vagy 70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20% (vagy≥50% vagy ≥50%) javulás; ADA = adalimumab; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer, IR = a kezelésre nem megfelelően reagáló, MDA = minimális betegségaktivitás (minimal disease activity); PASI75 (vagy 90) = a psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) ≥75%-os (vagy ≥90%-os) javulása; PBO = placebo; UPA= upadacitinibAzok a betegek, akik abbahagyták a randomizált vizsgálati kezelést, vagy adathiány állt fenn, nonreszponderként szerepeltek az elemzésben. A minimális betegségaktivitásra, valamint az enthesitis és a dactylitis 24./56. heti megszűnésére vonatkozóan, azok a betegek, akik a 16. héten mentő terápiára kerültek, szintén nonreszponderként szerepeltek az elemzésben.a A kiinduláskor enthesitisben szenvedő betegek (n = 241, 270 és 265 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n = 144 és 133 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban)b A kiinduláskor dactylitisben szenvedő betegek (n = 126, 136 és 127 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n = 64 és 55 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban)c A kiinduláskor ≥3% BSA psoriasisban szenvedő betegek (n = 211, 214 és 211 a SELECT-PsA 1 vizsgálatban és n = 131 és 130 a SELECT-PsA 2 vizsgálatban)d Elsődleges végponte Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlításf Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab összehasonlítás (noninferioritás-vizsgálat)

   Radiológiai válasz

   A SELECT‑PsA 1 vizsgálatban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai vizsgálatokkal értékelték, és a módosított teljes Sharp-pontszámnak (mTSS) és annak komponenseinek, az eróziós pontszámnak és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámnak kiinduláshoz viszonyított változásával fejezték ki a 24. héten.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés a stukturális ízületi károsodás progressziójának statiszikailag szignifikánsan nagyobb mértékű gátlását eredményezte a 24. hétre, mint a placebo (10. táblázat). Az eróziót és az ízületi rés szűkülését mérő pontszámok értékei összhangban voltak az összpontszámmal. A radiológiai progressziót nem mutató (mTSS változás ≤0,5) betegek aránya a 24. hétre nagyobb volt a 15 mg upadacitinib csoportban, mint a placebocsoportban.

4. táblázat Radiológiai változások a SELECT-PsA 1 vizsgálatban

   Kezelési csoport	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg
   Módosított teljes Sharp-pontszám, átlagos változás a kiinduláshoz képest (95%-os CI)
   24. hét	0,25 (0,13; 0,36)	-0,04 (-0,16; 0,07)c	0,01 (-0,11; 0,13)
   56. héta	0,44 (0,29; 0,59)	-0,05 (-0,20; 0,09)	-0,06 (-0,20; 0,09)
   A radiológiai progressziót nem mutató betegek arányab, % (95%-os CI)
   24. hét	92 (89; 95)	96 (94; 98)	95 (93; 97)
   56. héta	89 (86; 92)	97 (96; 99)	94 (92; 97)
   Rövidítések: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitiniba Az 56. heti összes placeboadat lineáris extrapolációból származikb A progressziómentesség definíciója: mTSS változás ≤ 0,5c Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás

   Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók

   A SELECT-PsA 1 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű volt a fizikális funkciók javulása: a HAQ-DI változása a 12. hétre upadacitinib mellett a kiinduláshoz képest -0,42 (95%-os CI: -0,47; -0,37), míg a placebokaron -0,14 (95%-os CI: -0,18; -0,09) volt. Az adalimumab-kezelésben részesült betegek körében a javulás -0,34 (95%-os CI: -0,38; -0,29) volt. A SELECT-PsA 2 vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű volt a HAQ-DI kiinduláshoz képest mért változása a 12. hétre (-0,30 [95%-os CI: -0,37; -0,24]), mint a placebokezelés mellett észlelt érték (-0,10 [95%-os CI: -0,16; -0,03]). A fizikális funkcióban bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban tartósnak bizonyult és az 56. hétig fennmaradt.

   Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36v2 kérdőívvel vizsgálták. A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek mindkét vizsgálatban a fizikális komponensekre adott pontszámban (Physical Component Summary) bekövetkező statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be a 12. héten a kiinduláshoz képest, mint a placebocsoport betegei. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az 56. hétig fennmaradt.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesülő betegek mindkét vizsgálatban a FACIT-F pontszám alapján mért fáradtság statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenéséről számoltak be a

   12. hétre a placebóhoz képest. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az

   56. hétig fennmaradt.

   A kiinduláskor a SELECT-PsA 1 vizsgálatban a betegek 31%-ánál állt fenn spondylitis psoriatica, a SELECT-PsA 2 vizsgálatban pedig a betegek 34%-ánál. A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült spondylitis psoriaticában szenvedő betegek körében a 24. hétre nagyobb mértékű javulás mutatkozott a kiinduláshoz képest a BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) értékében, mint a placebocsoport betegei körében. A kiinduláshoz képest megfigyelhető változás mindkét vizsgálatban az 56. hétig fennmaradt.

   Axiális spondyloarthritis

   Nem radiológiai axiális spondyloarthritis

   A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték olyan, legalább 18 éves betegeknél, akik aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedtek. A SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálat egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 314 aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akik nem reagáltak megfelelően legalább két nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerre (NSAID), vagy nem tolerálták azokat, vagy azok a betegek számára ellenjavalltak voltak. A betegeknél jelen kellett legyenek a gyulladás objektív jelei, amelyet a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje (definíció szerint a normálérték felső határát meghaladó érték) és/vagy a mágneses rezonancia (MR) képalkotó vizsgálat során észlelt sacroileitis igazolt, strukturális sarcoileacalis ízületi károsodás egyértelmű radiológiai bizonyítéka nélkül. A betegeknél aktív betegség állt fenn, ami definíció szerint legalább 4-es BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) indexet és a hátfájás beteg általi általános értékelése (Patient’s Assessment of Total Back Pain) szerint – 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelő skálán (Numerical Rating Scale, NRS) – legalább 4-es pontszámot jelentett a szűréskor és a kiindulási vizsgálatokon. Kiinduláskor a betegeknél átlagosan 9,1 éve voltak jelen a nem radiológiai axiális spondyloarthritis tünetei, és a betegek 29,1%-a részesült egyidejűleg csDMARD-kezelésben. A betegek 32,9%-a nem reagált megfelelően a bDMARD-kezelésre, vagy nem tolerálta azt. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. Az 52. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt. A vizsgálat részét képezte egy hosszú távú, akár 2 évig tartó kiterjesztés. A kezdetben upadacitinibre randomizált betegek közül a SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban a betegek 75%-a (117/156) folytatta a kezelést 2 éven át.

   Klinikai válasz

   A SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb volt a 14. hétre az ASAS40 választ elérő betegek aránya (11. táblázat). Numerikus különbség volt megfigyelhető a kezelési csoportok között már a 2. héten, és a válasz a 14. hétig fennmaradt.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés mellett egyes ASAS komponensek (a betegségaktivitás beteg általi általános megítélése, a hátfájás értékelése, gyulladás, mozgásfunkció) és a betegségaktivitás egyéb objektív jelei, így a hsCRP is, javultak a 14. hétre a placebóhoz képest.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés hatásosságát különböző – a nem, a kiindulási BMI, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis tünetek fennállásának ideje, a kiindulási hsCRP-szint, az MR-rel igazolt sacroileitis és a korábbi bDMARD-kezelés szerinti – alcsoportokban is igazolták.

5. táblázat: Klinikai válasz a SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) vizsgálatban

   Kezelési csoport	PBO	UPA 15 mg
   n	157	156
   ASAS40 (betegek %-a, 95%-os CI)a
   14. hét	22,5 (16,0; 29,1)	44,9 (37,1; 52,7)
   Eltérés a placebóhoz képest (95%-os CI)	22,2 (12,1; 32,3)b
   52. hét	42,7 (34,9; 50,4)	62,8 (55,2; 70,4)d
   ASAS20 (betegek %-a, 95%-os CI)a
   14. hét	43,8 (36,0; 51,5)	66,7 (59,3; 74,1)b
   ASAS részleges remisszió (betegek %-a, 95%-os CI)
   14. hét	7,6 (3,5; 11,8)	18,6 (12,5; 24,7)c
   BASDAI 50 (betegek %-a, 95%-os CI)
   14. hét	22,1 (15,5; 28,6)	42,3 (34,6; 50,1)b
   Az ASDAS-CRP érték kiinduláshoz viszonyított változása (95%-os CI)
   14. hét	-0,71 (-0,85; -0,56)	-1,36 (-1,50; -1,21)b
   ASDAS szerinti inaktív betegség (betegek %-a, 95%-os CI)
   14. hét	5,2 (1,7; 8,7)	14,1 (8,6; 19,6)c
   ASDAS szerinti kis betegségaktivitás (betegek %-a, 95%-os CI)f
   14. hét	18,3 (12,2; 24,4)	42,3 (34,6; 50,1)b
   Rövidítések: ASAS20 (vagy ASAS40) = az Assessment of SpondyloArthritis International Society pontszám ≥20%-os (vagy ≥40%-os) javulása; ASDAS-CRP = a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszáma C-reaktív protein (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein); BASDAI = Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); PBO = placebo; UPA= upadacitiniba Az ASAS20 (ASAS40) válasz a 4 doménből (a beteg általános értékelése, hátfájás általános értékelése, mozgásfunkció és gyulladás) legalább 3-nál mutatkozó ≥20%-os (≥40%-os) javulás, és az abszolút javulás a kiinduláshoz képest legalább ≥1 (≥2) egység (0-tól 10-ig terjedő skálán) és a fennmaradó domén esetén nincs rosszabbodás (ASAS20 esetén ≥20%-os és ≥1 egység rosszabbodása vagy ASAS40 esetén >0 egység rosszabbodása).b Multiplicitással kontrollált, p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlításc Multiplicitással kontrollált, p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo összehasonlításd Nominális p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo összehasonlítás az előre meghatározott, multiplicitással kontrollált mérési sorozat szerintA bináris végpontok esetén az eredmények nonreszponder imputáción és többszörös imputáción alapulnak. A folyamatos végpontok esetén az eredmények – amelyeket ismételt méréses keverthatás-modellek alkalmazásával kaptak – a legkisebb négyzetek szerinti, akiinduláshoz viszonyított átlagos változáson alapulnak.

   A hatásosság 2 éven át fennmaradt a 11. táblázatban bemutatott végpontok szerinti elemzés alapján.

   Fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és egészséggel összefüggő mutatók

   A 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek a 14. héten a mozgásfunkció kiinduláshoz viszonyított statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei – a BASFI index alapján.

   A 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek a 14. héten az abszolút hátfájás és az éjszakai hátfájás kiinduláshoz viszonyított statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a 14. héten az ASQol (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, Spondylitis ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapján az egészséggel összefüggő életminőség, az ASAS egészségindex alapján pedig az általános egészségi állapot – kiinduláshoz viszonyított – szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei.

   A BASFI, az abszolút és az éjszakai hátfájás, az ASQoL és az ASAS egészségindex javulása 2 éven keresztül fennmaradt.

   A gyulladás objektív mérése

   A gyulladás jeleit MR vizsgálattal értékelték, és a vizsgálat kezdetén megállapított sacroileacalis SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám változásaként írták le. A

   14. hétre a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a sacroileacalis ízület gyulladásos jeleinek szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg, mint a placebocsoport betegei körében. A gyulladás MR-rel igazolt javulása 2 éven át fennmaradt.

   Spondylitis ankylopoetica (AS, radiológiailag igazolt axiális spondyloarthritis)

   A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, legalább 18 éves és legalább 4-es BASDAI indexszel rendelkező és legalább 4-es Patient’s Assessment of Total Back Pain (a hátfájás beteg általi általános értékelése) pontszámot elért, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. Mindkét vizsgálatot hosszú távú, akár 2 évig tartó kiterjesztés követett.

   A SELECT-AXIS 1 vizsgálat egy 14 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 187, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával, akik nem reagáltak megfelelően legalább két nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat, vagy azok a betegek számára ellenjavalltak voltak; és akik korábban még biológiai DMARD-kezelésben nem részesültek. A kiinduláskor a betegek átlagosan 14,4 éve szenvedtek tüneteket okozó spondylitis ankylopoeticában, és a betegek körülbelül 16%-a részesült valamilyen csDMARD-kezelésben is. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót kaptak. A 14. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt.

   A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálat egy 14 hetes, placebokontrollos vizsgálat volt 420, korábban bDMARD-kezelésben részesült, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával (77,4%-uknál hatástalannak bizonyult a TNF-gátló- vagy interleukin-17-gátló- (IL-17i-) kezelés; 30,2%-uk nem tolerálta a kezelést; 12,9%-uk pedig két különböző bDMARD-kezelést kapott korábban, de hatástalanságot nem igazoltak). Kiinduláskor a betegeknél átlagosan 12,8 éve voltak jelen a spondylitis ankylopoetica tünetei, és a betegek körülbelül 31%-a részesült egyidejűleg valamilyen csDMARD-kezelésben. A betegek napi egyszer 15 mg upadacitinibet vagy placebót

   kaptak. A 14. héten a placebocsoportba randomizált összes beteget átállították napi egyszeri 15 mg-os upadacitinibre. Az elsődleges végpont a 14. hétre az ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society 40) választ elért betegek aránya volt.

   A kezdetben upadacitinibre randomizált betegek közül a SELECT-AXIS 1 vizsgálatban a betegek 72%-a (67/93), a SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 77%-uk (163/211) folytatta a kezelést 2 éven át.

   Klinikai válasz

   Mindkét vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek körében a placebocsoporthoz képest szignifikánsan nagyobb volt a 14. hétre ASAS40 választ elérő betegek aránya (12. táblázat). Az ASAS40 válaszban numerikus különbség volt megfigyelhető a kezelési

   csoportok között már a 2. héten a SELECT-AXIS 1 és a 4. héten a SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés az egyéni ASAS komponensekben (a betegségaktivitás a beteg általi általános megítélése, a hátfájás értékelése, gyulladás, mozgásfunkció) és a betegségaktivitásra utaló más értékekben, így a hsCRP-ben is megmutatkozó nagyobb mértékű javulást eredményezett a

   14. hétre a placebóhoz képest.

   A 15 mg-os upadacitinib-kezelés hatásosságát a nem, a kiindulási BMI, a spondylitis ankylopoetica tünetek fennállásának ideje, a kiindulási hsCRP és a korábbi bDMARD-kezelés az alcsoportelemzés alapján nem befolyásolta.

6. táblázat Klinikai válasz

Mindkét vizsgálatban a hatásosság 2 éven át fennmaradt a 12. táblázatban bemutatott végpontok szerinti elemzés alapján.

A fizikális funkciókban mutatkozó válasz és egészséggel összefüggő mutatók

Mindkét vizsgálatban, a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a 14. héten a mozgásfunkció kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei a BASFI index alapján. A BASFI index szerinti javulás 2 éven át fennmaradt.

A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

14. héten az abszolút hátfájás és az éjszakai hátfájás szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei. Az abszolút és az éjszakai hátfájás javulása 2 éven át fennmaradt.

A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

14. héten az ASQoL alapján az egészséggel összefüggő életminőség, az ASAS egészségindex alapján pedig az általános egészségi állapot szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei. Az ASQoL és az ASAS egészségindex javulása 2 éven át fennmaradt.

Enthesitis

A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült azon betegek, akiknél a vizsgálatba lépést megelőzően igazolt enthesitis volt jelen (n = 310), a 14. héten az enthesitis kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei a MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, Maastricht spondylitis ankylopoetica enthesitis pontszám) alapján. Az enthesitis javulása 2 éven át fennmaradt.

Gerincmobilitás

A SELECT-AXIS 2 (AS) vizsgálatban a 15 mg-os upadacitinib-kezelésben részesült betegek a

14. héten a gerincmobilitás kiinduláshoz viszonyított szignifikánsan nagyobb mértékű javulásáról számoltak be, mint a placebocsoport betegei a BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, Bath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai index) alapján. A BASMI javulása 2 éven át fennmaradt.

A gyulladás objektív mérése

A gyulladásos jeleket MR vizsgálattal értékelték és a vizsgálat kezdetén megállapított gerinc SPARCC pontszám változásaként írták le. Mindkét vizsgálatban a 14. hétre a 15 mg-os upadacitinib kezelésben részesült betegek körében a gerinc gyulladásos jeleinek szignifikánsan nagyobb mértékű javulását

figyelték meg, mint a placebocsoport betegei körében. A vizsgálatban a gyulladás MR-rel igazolt javulása 2 éven át fennmaradt.

Óriássejtes arteritis

A napi egyszer alkalmazott 15 mg-os upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a SELECT-GCA vizsgálatban értékelték olyan, legalább 50 éves betegeknél, akiknél újonnan kialakult vagy relabáló óriássejtes arteritis állt fenn. A SELECT-GCA (1. szakasz) egy 52 hetes vizsgálat volt, amelyben 428 beteget randomizáltak 2:1:1 arányban napi egyszeri 15 mg upadacitinibre, 7,5 mg upadacitinibre, illetve placebóra. Minden beteg kortikoszteroid (prednizon vagy prednizolon) háttérterápiát is kapott. A kortikoszteroid-dózist előre meghatározott módon fokozatosan csökkentették azzal a céllal, hogy az upadacitinibbel kezelt csoportokban 26 hét alatt, a placebocsoportban pedig 52 hét alatt 0 mg-ra építsék le. Az elsődleges végpont az 52. hétre tartós remissziót elérő betegek aránya volt. A remisszió definíció szerint az óriássejtes arteritis jeleinek és tüneteinek megszűnése volt a vizsgálat 12. és az 52. hete között, a protokollban előírt kortikoszteroid leépítési algoritmus követése mellett. Azok a betegek, akik idő előtt befejezték a vizsgálatot (akár az upadacitinib-karokon, akár a placebokaron), vagy akiknél adathiány állt fenn, a kezelésre nem reagálónak (nonreszpondernek) minősültek. A vizsgálat része volt egy 52 hetes vak kiterjesztés (2. szakasz), így a vizsgálat teljes időtartama legfeljebb 2 év volt.

Klinikai válasz

Az 52. hétre elért kortikoszteroid-kezelés nélküli, tartós remisszió szempontjából a 15 mg upadacitinib- és a 26 hét alatt leépített kortikoszteroid-kezelés szuperioritást mutatott a placebo- és az 52 hét alatt leépített kortikoszteroid-kezeléssel szemben (13. táblázat). Mind az 52. heti tartós remisszió, mind az 52. heti tartós teljes remisszió eredményei konzisztensek voltak az összetett végpontok eredményeivel. Az 52. hétre elért tartós remisszió (elsődleges végpont) esetében a betegek hasonló százalékát minősítették nonreszpondernek mindkét karon – vagy a kezelés idő előtti abbahagyása (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) vagy adathiány miatt (placebo: 0,9%;

upadacitinib 15 mg: 0,5%).

Az egyes alcsoportokban (nem, életkor, rassz, korábbi interleukin-6-gátló-terápia alkalmazása, újonnan kialakult vagy relabáló óriássejtes arteritis, kiindulási kortikoszteroid-dózis, valamint óriássejtes arteritis polymyalgia rheumaticával vagy anélkül) a kezelés hatása konzisztens volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

Az óriássejtes arteritis legalább egyszeri fellángolását szignifikánsan kisebb arányban tapasztalták a betegek a 15 mg upadacitinib- és a 26 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózis mellett, mint a placebo és az 52 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózis esetén. Ezen kívül a fellángolás kockázata az upadacitinib-karon szignifikánsan kisebb volt, mint a placebokaron – az 52 hét alatt az első fellángolásig eltelt idő alapján mérve (13. táblázat).

1. táblázat Klinikai válasz a SELECT-GCA vizsgálatban (1. szakasz)

   Kezelési csoport	PBO + 52 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózisn = 112	UPA 15 mg + 26 hét alatt leépített kortikoszteroid-dózisn = 209	Kezelési különbség (95%-os CI)
   Tartós remisszió az 52. hétena	29,0%	46,4%	17,1%e (6,3; 27,8)
   Tartós teljes remisszió az52. hétenb	16,1%	37,1%	20,7%f (11,3; 30,2)
   Teljes remisszió az 52. hétenc	19,6%	50,2%	30,3%f (20,4; 40,2)
   Teljes remisszió a 24. hétenc	36,1%	57,2%	20,8%f (9,7; 31,9)
   A GCA első fellángolásáig eltelt idő az52 hét soránd			0,57e,g (0,399; 0,826)
   Az 52 hét során egy vagy több GCA-fellángolást tapasztalóbetegekd	55,6%	34,3%	0,47e,h (0,29; 0,74)
   Rövidítések: ESR = vörösvértest-süllyedés; GCA = óriássejtes arteritis; hsCRP = C-reaktív protein nagy szenzitivitású mérési eredménye; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba A tartós remisszió definíciója: a 12. és az 52. hét között a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, valamint a kortikoszteroid-dózis protokollban előírt leépítésének a betartása.b A tartós teljes remisszió definíciója: a 12. és az 52. hét között a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, a 12. és az 52. hét között az ESR normalizálódása (≤30 mm/óra. Ha azESR >30 mm/óra és az emelkedés nem a GCA-nak tulajdonítható, ez a kritérium még teljesülhet), a12. és az 52. hét között a hsCRP normalizálódása <1 mg/dl értékre, ≥1 mg/dl értékre történő emelkedés nélkül (2 egymást követő vizsgálaton), valamint a kortikoszteroid-dózis protokollban előírt leépítésének a betartása.c A teljes remisszió definíciója: a GCA jeleinek és tüneteinek megszűnése, az ESR normalizálódása (≤30 mm/óra értékre. Ha az ESR >30 mm/óra és az emelkedés nem a GCA-nak tulajdonítható, ez a kritérium még teljesülhet), a hsCRP normalizálódása <1 mg/dl értékre, valamint a kortikoszteroid-dózis protokollban előírt leépítésének a betartása.d A GCA-fellángolás definíciója: olyan esemény, amely a GCA jeleinek vagy tüneteinek kiújulásával vagy az ESR (a GCA-nak tulajdonítható) >30 mm/óra értékével jelentkezik, és a kortikoszteroid-dózis emelését teszi szükségessé. Továbbá ez csak abban az esetben minősül fellángolásnak, ha a betegnél előzőleg már teljesült a következő 3 kritérium mindegyike: nincsenek jelen a GCA jelei és tünetei, az ESR értéke normális, valamint nincs emelés a kortikoszteroid-dózisban. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél egy vizsgálat során sem teljesült mind a3 kritérium, úgy tekintik, hogy a kiinduláskor állt fenn GCA-fellángolás. Az első GCA-fellángolásig eltelt időt attól az időponttól számítják, amikor mindhárom fenti kritérium teljesült. Azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél mind a 3 fenti kritérium teljesült, de soha nem tapasztaltak GCA-fellángolást, az utolsó vizsgálaton cenzorálták.e p ≤0,01f p ≤0,001g Relatív hazárdh Esélyhányados

   Kumulatív kortikoszteroid-dózis

   Azon betegeknél, akiket végig követtek az 52 hetes vizsgálatban, a kumulatív kortikoszteroid-expozíció az 52. héten szignifikánsan kisebb volt a 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 hét alatti leépítése esetén, mint a placebo alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 52 hét alatti fokozatos leépítése esetén (medián érték: 1615 mg vs. 2882 mg). A kumulatív kortikoszteroid-dózis szempontjából az upadacitinib-kar és a placebokar összehasonlítását befolyásolja a kortikoszteroid-dózis két eltérő, előre meghatározott leépítési protokollja.

   Az egészséggel összefüggő életminőség mutatói

   A fáradtságot a FACIT fáradtságra vonatkozó pontszámával (FACIT-Fatigue score, FACIT-F) értékelték. A 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 héten át történő leépítése esetén a betegek az 52. héten a FACIT fáradtságra vonatkozó pontszámának a kiinduláshoz viszonyított szignifikáns javulását tapasztalták a placebo alkalmazásához és a kortikoszteroid-dózis 52 héten át történő leépítéséhez képest (4,0; 95%-os CI: 1,33; 6,76).

   Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 15 mg upadacitinib alkalmazása és a kortikoszteroid-dózis 26 hét alatti leépítése esetén a betegek az 52. héten az SF-36 fizikai tevékenységeket felmérő rész összpontszámának a kiinduláshoz viszonyított szignifikáns javulását tapasztalták a placebo alkalmazásához és a kortikoszteroid-dózis 52 héten át történő leépítéséhez képest (3,75; 95%-os CI: 1,39; 6,11).

   A válasz fenntartása

   Összesen 223 beteg kezdte meg a SELECT-GCA vizsgálat vak kiterjesztéses szakaszát (2. szakasz). Azokat a betegeket, akiket eredetileg az 1. szakaszban 15 mg upadacitinibre randomizáltak, és legalább 24 héttel az 52. hét előtt elérték a tartós remissziót (definíciója az óriássejtes arteritis jeleinek és tüneteinek hiánya és kortikoszteroid-mentesség), újrarandomizálták a 15 mg upadacitinib alkalmazásának folytatására (N = 68) vagy placebóra (N = 35).

   Az 52. hétre tartós remissziót elérő, a 15 mg upadacitinib alkalmazásának folytatására randomizált betegek 71,7%-a maradt kortikoszteroid-mentes remisszióban a 104. hétig, szemben a placebóra randomizált betegek 31,4%-ával.

   A placebóra randomizált betegek 59,5%-a tapasztalta az óriássejtes arteritis fellángolását, szemben a 15 mg upadacitinib alkalmazásának folytatására randomizált betegek 7,4%-ával. A fellángolásig eltelt medián idő 113 nap volt a placebóra randomizált betegek esetében, míg a 15 mg upadacitinib alkalmazásának folytatására randomizált betegek esetében ez több volt, mint 365 nap (a mediánt nem érték el).

   Atópiás dermatitis

   A napi egyszeri 15 mg és 30 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 és AD UP) értékelték, összesen 2782 (12 éves és idősebb) beteg bevonásával. Az upadacitinib értékelését 542 (az elsődleges elemzésben 344) gyermek és serdülő és 2240 felnőtt betegnél végezték el, akik közepesen súlyos vagy súlyos, lokális hatású gyógyszerrel nem megfelelően kezelhető atópiás dermatitisben (AD) szenvedtek. A kiindulásnál a betegek esetében a következők mindegyikének teljesülnie kellett: a vizsgáló globális értékelése szerinti (validated Investigator’s Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA‑AD) pontszám ≥3 az AD-t (erythema, induratio/papulaképződés és nedvedzés/pörkösödés) átfogóan értékelő 0-tól 4‑ig terjedő, a súlyossággal növekvő pontszámú skálán; az ekzema kiterjedését és súlyosságát jelző index (Eczema Area and Severity Index, EASI) pontszáma ≥16 (összetett pontszám, amely az erythema, az oedema/papulaképződés, a vakarásnyomok és a lichenificatio kiterjedését és súlyosságát értékeli 4 különböző testtájon), legalább ≥10%

   testfelületi (BSA-) érintettség, valamint a heti átlagos legrosszabb pruritus numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) pontszáma ≥4.

   A betegek mindhárom vizsgálatban napi egyszer kaptak 15 mg‑os vagy 30 mg‑os upadacitinib-dózist, illetve placebót, 16 héten keresztül. Az AD UP vizsgálatban a betegek egyidejűleg lokális kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A kettős vak időszak befejezése után az eredetileg upadacitinib-csoportba randomizált betegeknél ugyanazt a dózist alkalmazták a 260. hétig. A placebocsoportba randomizált betegeket 1:1 arányban újra randomizálták 15 mg-os vagy 30 mg-os upadacitinib-kezelésre a 260. hétig.

   Kiindulási betegjellemzők

   A monoterápiás vizsgálatokban (MEASURE UP 1 és 2) a betegek 50,0%‑ának volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 3 (közepesen súlyos) és 50,0%‑uknak volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 4 (súlyos). Az átlag kiindulási EASI pontszám 29,3, az átlag kiindulási heti legrosszabb pruritus NRS pedig átlagosan 7,3 volt. A lokálisan alkalmazott kortikoszteroiddal együtt adott upadacitinib vizsgálatában (AD UP) a betegek 47,1%‑ának volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 3 (közepesen súlyos) és 52,9%‑uknak volt a kiindulási vIGA‑AD pontszáma 4 (súlyos). Az átlag kiindulási EASI pontszám 29,7, az átlag kiindulási heti legrosszabb pruritus NRS pedig átlagosan 7,2 volt.

   Klinikai válasz

   Monoterápiás (MEASURE UP 1 és MEASURE UP 2) és lokális kortikoszteroiddal kombinációban alkalmazott upadacitinib (AD UP) vizsgálatok

   A placebóhoz képest a 15 mg vagy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el vIGA‑AD 0 vagy 1 pontszámot, EASI 75 választ vagy ≥4 pontos javulást a legrosszabb pruritus NRS esetében a 16. héten. A bőrtünetek és a viszketés gyors javulását szintén elérték (lásd 14. táblázat).

   Az 1. ábra az EASI 75 választ elérő betegek arányát mutatja, valamint a kiinduláskori legrosszabb pruritus NRS átlagos százalékos változását a 16. hétig MEASURE UP 1 és 2 vizsgálatban.

2. táblázat Az upadacitinib hatásossági eredményei

   Vizsgálat	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
   Kezelési csoport	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO + TCS	UPA15 mg+ TCS	UPA30 mg + TCS
   Randomizált alanyok száma	281	281	285	278	276	282	304	300	297
   16. heti végpontok, klinikai választ mutatók %-a (95%-os CI)
   vIGA-AD0/1a,b(elsődleges	8(5,12)	48d (42,54)	62d (56,68)	5(2,7)	39d (33,45)	52d (46,58)	11(7,14)	40d (34,45)	59d (53,64)
   társvégpont)
   EASI 75a	16	70d	80d	13	60d	73d	26	65d	77d
   (elsődleges	(12,21)	(64,75)	(75,84)	(9,17)	(54,66)	(68,78)	(21,31)	(59,70)	(72,82)
   társvégpont)
   EASI 90a	8	53d	66d	5	42d	58d	13	43d	63d
   	(5,11)	(47,59)	(60,71)	(3,8)	(37,48)	(53,64)	(9,17)	(37,48)	(58,69)
   EASI 100a	2	17d	27d	1	14d	19d	1	12e	23d
   	(0,3)	(12,21)	(22,32)	(0,2)	(10,18)	(14,23)	(0,3)	(8,16)	(18,27)
   Legrosszabb	12	52d	60d	9	42d	60d	15	52d	64d

   Vizsgálat	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
   pruritus NRSc(≥4 pontos javulás)	(8,16)	(46,58)	(54,66)	(6,13)	(36,48)	(54,65)	(11,19)	(46,58)	(58,69)
   Korai hatáskezdeti végpontok, klinikai választ mutatók %‑a (95%‑os CI)
   EASI 75a	4	38d	47d	4	33d	44d	7	31d	44d
   (2. hét)	(1,6)	(32,44)	(42,53)	(1,6)	(27,39)	(38,50)	(4,10)	(26,36)	(38,50)
   Legrosszabb	0	15d	20d	1	7d	16d	3	12d	19d
   pruritus NRS	(0,1)	(11,19)	(15,24)	(0,2)	(4,11)	(11,20)	(1,5)	(8,16)	(15,24)
   (≥4 pontos
   javulás az 1.
   héten)c,f
   Rövidítések: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboAzok a betegek, akik mentő terápiát kaptak vagy akiknél adathiány állt fenn, nonreszpondernek minősültek. Azoknak a betegeknek a száma és százalékos aránya, akik mentő terápiát kaptak, és akiket ezért nonreszpondernek minősítettek az EASI 75 és vIGA-AD 0/1 szempontjából a 16. héten, a placebo, a 15 mg upadacitinib és a 30 mg upadacitinib csoportban sorrenben a következő volt: 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16(5,6%) a MEASURE UP 1 vizsgálatban; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) a MEASURE UP 2 vizsgálatban;és 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) az AD UP vizsgálatban.a A randomizált alanyok száma alapjánb Klinikai választ mutató beteg (reszponder) definíció szerint az a beteg, akinél a vIGA‑AD pontszám 0 vagy 1 („tünetmentes” vagy „majdnem tünetmentes”), és a csökkenés ≥2 pont a 0–4 pontos skálán.c Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (a legrosszabb pruritus NRS ≥4 a kiindulásnál)d Statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001 értékkele p <0,001 vs. placebo, multiplicitáskontroll nélkülf A placebóval összehasonlítva már az upadacitinib 30 mg‑os dózisának alkalmazása utáni 1. napon, valamintaz upadacitinib 15 mg‑os dózisának alkalmazása utáni 2. napon statisztikailag szignifikáns javulás volt látható a MEASURE UP 1 és 2 vizsgálatban

   1. ábra: Az EASI 75 választ és a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változást elérő betegek aránya a legrosszabbb pruritus NRS esetében a MEASURE 1 és MEASURE 2 vizsgálatban

      EASI 75 választ elérő betegek aránya A kiindulási értékhez viszonyított átlagos

      Válaszadási arány (%) és 95%‑os konfidenciaintervallum

      Százalékos változás a kiindulási értékhez viszonyítva (%)

      és 95%‑os konfidenciaintervallum

      százalékos változás a legrosszabb pruritus NRS esetében

      Hét Hét Placebo Placebo + TCS RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD + TCS

      RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD + TCS

      *: p <0,001 vs. placebo, multiplicitáskontroll nélkül

      **: statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001

      A különböző alcsoportokban (testtömeg, életkor, nem, rassz és immunszupresszánssal végzett korábbi szisztémás kezelés) a kezelési hatás konzisztens volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

      A 16. hétig elért eredmények megmaradtak az 52. hétig a 15 mg‑os vagy 30 mg‑os upadacitinibbel kezelt betegek esetében.

      Életminőség / betegek által jelentett eredmények

3. táblázat Betegek által jelentett eredmények upadacitinib esetében a 16. héten

   Vizsgálat	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2
   Kezelési csoport	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg
   Randomizált alanyok száma	281	281	285	278	276	282
   Klinikai választ mutatók %-a (95%-os CI)
   ADerm-SS bőrfájdalom(≥4 pontos javulás)a	15(10,20)	54e (47,60)	63e (57,69)	13(9,18)	49e (43,56)	65e (59,71)
   ADerm-IS alvás(≥12 pontos javulás) a,b	13(9,18)	55e (48,62)	66e (60,72)	12(8,17)	50e (44,57)	62e (56,69)
   DLQI 0/1c	4(2,7)	30e (25,36)	41e (35,47)	5(2,7)	24e (19,29)	38e (32,44)
   HADS szorongás <8 és HADS depresszió <8d	14(8,20)	46e (37,54)	49e (41,57)	11(6,17)	46e (38,54)	56e (48,64)
   Rövidítések: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = dermatológiai életminőség mutató; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) = kórházi szorongás és depresszió skála.Azok a betegek, akik mentő terápiát kaptak vagy akiknél adathiány állt fenn, nonreszpondernek minősültek.A megadott küszöbértékek megfelelnek a minimális klinikailag jelentős különbségnek (Minimal Clinically Imprtant Difference, MCID), és a klinikai válasz meghatározására szolgáltak.a Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (értékelési pontszám > MCID a kiindulásnál).b Az ADerm-IS alvásparaméter a következőket értékeli: elalvási nehézség, az alvásra kifejtett hatás és az AD miatti éjszakai felébredés.c Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (DLQI >1 a kiindulásnál).d Eredmények az értékelésre alkalmas betegek alcsoportjában (HADS szorongás ≥8 vagy HADS depresszió ≥8 a kiindulásnál)e Statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p <0,001

   Alopecia areata

   A naponta egyszer alkalmazott 15 mg és 30 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két azonos vizsgálati elrendezésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban, az

   AA-1 (UP-AA-1) és az AA-2 (UP-AA-2) vizsgálatban értékelték. Összesen 1399, 12–64 éves beteget (1281 felnőtt és 118 gyermek és serdülő) vontak be, akiknél a hajvesztés mértéke – az alopecia súlyosságának leírására kifejlesztett skála, a Severity of Alopecia Tool (SALT) alapján – legalább 50%-os volt (súlyos alopecia areata), de voltak köztük alopecia totalisban és alopecia universalisban szenvedő betegek is. Az alopecia areata kezelésére egyidejűleg alkalmazott terápiát nem engedélyeztek.

   Mindkét vizsgálatban a betegek naponta egyszer 15 mg vagy 30 mg upadacitinibet, illetve ennek megfelelő placebót kaptak 24 héten át. Az eredetileg 15 mg-os vagy 30 mg-os dózisra randomizált betegek végig ugyanezt a dózist kapták 52 hétig. Az eredetileg placebóra randomizált betegek közül azoknál, akiknél a 24. hétre nem alakult ki klinikai válasz (SALT-pontszám ≤20), ismételt randomizáció történt 15 mg-os vagy 30 mg-os upadacitinibre; azok a betegek pedig, akiknél a

   24. hétre kialakult a ≤20 SALT-pontszám, az 52. hétig folytatták a placebokezelést. A 40. héten azoknak a betegeknek, akiknél a SALT-pontszám nem javult legalább 30%-kal, 30 mg-os upadacitinib-dózissal végzett kezelést írtak elő nyílt elrendezésben. A valamelyik 52 hetes vizsgálatot teljesítő betegek részt vehettek egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban, amelyben a dózisoptimalizálást legfeljebb 160 hétig vizsgálták.

   A vizsgálatok elsődleges végpontja a fejbőr legalább 80%-os hajfedettségének (SALT-pontszám ≤20) elérése volt a 24. hétre.

   A főbb multiplicitáskontrollált másodlagos végpontok közé tartozott a fejbőr legalább 90%-os hajfedettségének (SALT-pontszám ≤10) elérése, a teljes hajvisszanövés (SALT-pontszám: 0) elérése, a szemöldök- és szempillavesztésre vonatkozó mutatók szignifikáns javulása, valamint a Skindex-

   16 AA érzelmi és funkcionális részerület értékének javulása a 24. hétre.

   Kiindulási jellemzők

   A vizsgálatokban a betegek átlagéletkora 36 év volt; 59%-uk nő, 62%-uk fehér bőrű, 30%-uk ázsiai és 6%-uk fekete bőrű volt. A kiindulási átlagos SALT-pontszám 84 volt (84%-os hajvesztés), és a betegek 51%-ánál legalább 95%-os hajvesztés volt megfigyelhető. A vizsgálat kezdetekor a betegek 66%-ánál jelentős szemöldökhiány vagy nem egyenletesen sűrű szemöldök, illetve teljes szemöldökvesztés mutatkozott, és hasonló arányban, a betegek 55%-ánál volt megfigyelhető jelentős szempillahiány vagy változó távolság a szempillák között, illetve teljes szempillavesztés – ez a klinikus által jelentett kimenetel (Clinician-Reported Outcome, ClinRO) szerinti 2-es vagy 3-as szemöldök- és szempilla-pontszámot jelent. Az alopecia areata (AA) diagnózisa óta eltelt idő átlagosan 10 év, míg az aktuális hajvesztéses epizód átlagos időtartama 3 év volt. A beválasztott betegek esetében az előző 6 hónapban nem fordult elő spontán hajvisszanövés, és a fennálló alopecia areata-epizód időtartama kevesebb volt, mint 8 év. A betegek mintegy 84%-a a vizsgálatba történő bevonás előtt legalább egy AA-kezelésben részesült, és 64%-uk legalább egy szisztémás gyógyszert is kapott.

   Klinikai válasz

   Az AA-1 és AA-2 vizsgálatban a 15 mg vagy 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el ≤20 SALT-pontszámot a 24. hétre a placebóhoz képest. Az elsődleges és a főbb, multiplicitáskontrollált másodlagos végpontok eredményeit a 16. és 17. táblázat mutatja be. Már a 8. héten statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a ≤20 SALT-pontszám tekintetében a 15 mg és a 30 mg upadacitinib esetén a placebóhoz képest (2. ábra).

   A vizsgálat kezdetekor jelentős mértékű, az arcot érintő szőrzetvesztést mutató betegek körében a

   24. hétre javulást figyeltek meg a szemöldök, a szempilla és a szakáll újranövekedésében (16. táblázat).

4. táblázat: Az upadacitinib-vizsgálatok hatásossági eredményei

   Vizsgálat	AA-1			AA-2
   	PBOn = 135	UPA15 mgn = 270	UPA30 mgn = 271	PBOn = 145	UPA15 mgn = 289	UPA30 mgn = 289
   24. heti végpontok
   SALT-pontszám: ≤20	1%	45%d	55%d	3%	45%d	54%d
   SALT-pontszám: ≤10	1%	35%d	46%d	1%	36%d	47%d
   SALT-pontszám: 0	0	14%d	20%d	1%	13%d	22%d

   Vizsgálat	AA-1			AA-2
   ClinRO szemöldök-vesztési pontszáma: 0vagy 1	1%n = 87	41%d n = 170	62%d n = 178	3%n = 93	42%d n = 192	59%d n = 197
   ClinROszempillavesztési pontszámb: 0 vagy 1	6%n = 72	44% dn = 151	59 % dn = 145	4%n = 82	43%d n = 166	61%d n = 158
   Szakállvesztésre vonatkozó ClinRO (I-ALFA)c	0n = 34	27%f n = 67	42%f n = 73	2%n = 44	37%f n = 76	42%f n = 72
   8. heti végpont
   SALT-pontszám: ≤20	1%	7%e	11%d	2%	9%e	12%d
   a A szemöldökvesztés ClinRO értékelése egy 4 pontos, 0-tól 3-ig terjedő válaszadási skálát alkalmaz, ahol a 0 = a szemöldök területének teljes, hiánytalan lefedettsége; az 1 = minimális szemöldökhiány figyelhető meg, és a szemöldök egyenletesen sűrű; a 2 = jelentős szemöldökhiány figyelhető meg, vagy a szemöldök nem egyenletesen sűrű; a 3 = észrevehetően nincs szemöldök. A végpont azon vizsgálati alanyok arányát mérte – a vizsgálat kezdetekor ≥2 pontos értékkel rendelkező alanyok körében –, akik 0 vagy 1 pontos értéket értek el, amely érték ≥2 pontos javulása vizsgálat kezdetéhez képest.b A szempillavesztés ClinRO értékelése egy 4 pontos, 0-tól 3-ig terjedő válaszadási skálát alkalmaz, ahol a 0 = a szempillák folyamatos sort alkotnak a szemhéjon mindkét szem esetében; az1 = minimális hézagok figyelhetők meg a szempillasorban, és a szemhéjon a szempillák közötti távolság szabályos mindkét szem esetében; a 2 = jelentős hézagok figyelhetők meg a szempillasorban, vagy a szemhéjon a szempillák közötti távolság változó; a 3 = észrevehetően nincsenek szempillák. A végpont azon vizsgálati alanyok arányát mérte – a vizsgálat kezdetekor≥2 pontos értékkel rendelkező alanyok körében –, akik 0 vagy 1 pontos értéket értek el, amely érték≥2 pontos javulás a vizsgálat kezdetéhez képest.c A szakállvesztés ClinRO (I-ALFA) értékelése egy 4 pontos, 0-tól 3-ig terjedő skálát alkalmaz, ahol a 0 = nincs szakállnövekedés; az 1 = túlnyomórészt szőrtelen területek, néhány szakállnövekedést mutató területtel; a 2 = túlnyomórészt normális szakállnövekedés, néhány szőrtelen területtel; a 3 = normális szakállnövekedés. Ez a végpont azon betegek arányát mérte – a vizsgálat kezdetekor <2-es fokozatot mutató alanyok körében –, akik 2-es vagy 3-as fokozatot értek el, amely a vizsgálat kezdetéhez képest ≥2 pontos javulás.d multiplicitáskontrollált p <0,001, upadacitinib vs. placeboe multiplicitáskontrollált p <0,01, upadacitinib vs. placebof nominális p <0,001 upadacitinib vs. placebo

   1. ábra: ≤20 SALT-pontszámot elérő betegek aránya a 24. hétig

      Terápiásválasz-arány (%) és 95%-os konfidenciaintervallum Terápiásválasz-arány (%) és 95%-os konfidenciaintervallum

      AA-1 Study 2

      AA-2

      Hét Hét Placebo Placebo RINVOQ 15 mg naponta egyszer RINVOQ 15 mg naponta egyszer RINVOQ 30 mg naponta egyszer RINVOQ 30 mg naponta egyszer

      ** statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest, p ≤0,01

      *** statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest, p ≤0,001

      Az egyes (nem, testtömeg, rassz, földrajzi régió, az aktuális epizód időtartama, a betegség súlyossága és korábbi gyógyszeres kezelés szerinti) alcsoportokban megfigyelt terápiás hatások mindkét vizsgálatban konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációban kapott eredményekkel. A 24. héten megfigyelt terápiás hatások a legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációban megfigyelt eredményekkel.

      A 24. héten megfigyelt eredmények fennmaradtak vagy tovább javultak azoknál a betegeknél, akik a

      24. hetet követően is folytatták a 15 mg-os vagy 30 mg-os upadacitinib-kezelést.

5. táblázat: A beteg által jelentett kimenetelek eredményei az upadacitinib-vizsgálatok

   24. hetében

   Vizsgálat		AA-1			AA-2
   		PBO n = 135	UPA15 mgn = 270	UPA30 mgn = 271	PBO n = 145	UPA15 mgn = 289	UPA30 mgn = 289
   A Skindex-16 AA érzelmi részterület értékének változásaa kiindulási értékhez képesta		-15	-30b	-36b	-10	-31b	-34b
   A Skindex-16 AA funkcionálisrészterület értékének változása a kiindulási értékhez képesta		-9	-22b	-25b	-7	-23b	-23b
   A meghatározott küszöbértékek a klinikailag jelentős változásokhoz kapcsolódó értékek, ezek szolgáltak a válasz meghatározására.a A Skindex-16 AA az alopecia areata egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását méri, 3 részterület – az érzelmek, a tünetek és a funkcionális állapot – alapján. Az összpontszám 0 és 100 között változhat, a magasabb pontszám rosszabb egészséggel összefüggő életminőséget jelez.b multiplicitáskontrollált p <0,001, upadacitinib vs. placebo

   Vitiligo

   A naponta egyszer alkalmazott 15 mg upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát két azonos vizsgálati elrendezésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (VITI-UP-1 és VITI-UP-2) értékelték – összesen 614, vitiligóban szenvedő, 12 éves vagy annál idősebb beteg (561 felnőtt, valamint 53 gyermek és serdülő) bevonásával, akiknél a vizsgálat kezdetekor a vitiligo érintette arcterület pontszámban kifejezett mutatója (Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI) ≥0,5 és a vizsgálat kezdetekor a vitiligo érintette összes terület pontszámban kifejezett mutatója (Total Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI) ≥5 volt.

   A kiinduláskor a betegség kiterjedtségét 0,5–3 tartományú F-VASI, illetve 5–57,5 tartományú T-VASI érték jellemezte mindkét vizsgálatban. Az átlagéletkor 44,5 év volt (a betegek 8,6%-a volt legalább

   12 éves, de 18 évnél fiatalabb; 9,0%-a pedig 65 éves vagy annál idősebb); a betegek 50,0%-a nő, 79,1%-a fehér bőrű, 3,8%-a fekete bőrű, 16,0%-a pedig ázsiai volt. A Fitzpatrick-féle bőrtípus-besorolás szerint I-es (2,9%), II-es (25,9%), III-as (39,3%), IV-es (24,6%), V-ös (5,9%) és VI-os (1,5%) típusok fordultak elő. A betegek 62,2%-ánál aktívan progrediáló vitiligo volt jelen (definíció szerint: új vagy terjedő elváltozások jelenléte a vizsgálat kezdete előtti 6 hónapban, vagy legalább egy, konfettiszerű depigmentációs, trikróm mintázatú és/vagy 2B típusú Koebner-jelenségnek megfelelő elváltozás jelenléte). A vitiligo diagnózisától a betegek klinikai vizsgálatba való bevonásáig eltelt átlagos idő 16,2 év volt.

   Mindkét vizsgálatban a betegek naponta egyszer kaptak 15 mg upadacitinibet vagy placebót. Mindkét vizsgálat egy 48 hetes, placebokontrollos, kettős vak kezelési szakaszt (A szakasz) és egy 112 hetes, nyílt kiterjesztésű szakaszt (B szakasz) foglalt magában.

   Klinikai válasz

   Az elsődleges társvégpontok a vitiligo érintette arcterület ≥75%-os repigmentációjának elérése (F-VASI 75) és a testen a vitiligo érintette összes terület ≥50%-os repigmentációjának elérése (T-VASI 50) voltak a vizsgálat kezdetétől számított 48. héten. A főbb, multiplicitáskontrollált másodlagos végpontokként a T-VASI és az F-VASI alapján különböző repigmentációs küszöbértékeket értékeltek, valamint a betegség kiterjedtségének stabilizálódását, amelynek a

   definíciója az alábbi: a T-VASI kiindulási értékében nem tapasztalható növekedés a 8. és a 12. héten a vizsgálat kezdetekor aktívan progrediáló vitiligóban szenvedő betegeknél.

   A VITI-UP-1 és a VITI-UP-2 vizsgálatban a 15 mg upadacitinibbel kezelt csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az F-VASI 75 és a T-VASI 50 végpontot a 48. héten, mint a placebocsoportban (18. táblázat). A VITI-UP-1 és a VITI-UP-2 vizsgálatban az F-VASI 75 elérésében már a 24. héten statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a placebóhoz képest (3. ábra).

   A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek körében szignifikánsan nagyobb arányban jelentkezett teljes vagy majdnem teljes facialis repigmentáció – az F-VASI 90 szerint – a 48. héten, mint a placebocsoportban (18. táblázat).

   A VITI-UP-1 és a VITI-UP-2 vizsgálatban az (életkor, testtömeg, nem, etnikai hovatartozás, Fitzpatrick-féle bőrtípus, a betegség kiterjedtsége a kiinduláskor, a betegség aktivitása a kiinduláskor, a betegség időtartama és a korábbi kezelés szerinti) alcsoportokban megfigyelt terápiás hatások általában konzisztensek voltak a teljes betegpopuláció eredményeivel. A legalább 12 éves, de 18 évnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a 48. héten megfigyelt terápiás hatások konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációban megfigyelt eredményekkel.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetekor a betegség aktívan progrediált, a betegség stabilizálódását a T-VASI alapján értékelték. Mind a VITI-UP-1, mind a VITI-UP-2 vizsgálatban a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányánál nem nőtt a betegség kiterjedtsége a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva: a T-VASI értéke nem emelkedett a kiinduláshoz képest – sem a 8., sem a 12. héten értékelve (18. táblázat).

   Betegek által jelentett kimenetelek

   A 15 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsabb nagyobb hányada ért el jelentős javulást a betegek által kitöltött, a vitiligo változásáról alkotott összbenyomást vizsgáló felmérésben (Patient’s Global Impression of Change Vitiligo, PaGIC-V, „Sokkal jobb”) és a vitiligo észrevehetősége skálán (Vitiligo Noticeability Scale, VNS, „Sokkal kevésbé észrevehető” vagy „Már nem észrevehető”).

6. táblázat: Hatásossági eredmények nem szegmentális vitiligóban szenvedő betegek körében (VITI-UP-1 és VITI-UP-2)

   	VITI-UP-1			VITI-UP-2
   Kezelési csoport	PBO n = 102	UPA15 mgn = 206	Kezelési különbség(95% CI)	PBO n = 101	UPA15 mgn = 205	Kezelési különbség(95% CI)
   Elsődleges társvégpontok (48. hét)
   F-VASI 75	6%	25%e	19%(12, 26)	7%	23%e	17%(9, 24)
   T-VASI 50	6%	19%e	13%(6, 20)	6%	21%e	15%(7, 22)

   	VITI-UP-1			VITI-UP-2
   Kezelési csoport	PBO n = 102	UPA15 mgn = 206	Kezelésikülönbség (95% CI)	PBO n = 101	UPA15 mgn = 205	Kezelésikülönbség (95% CI)
   48. heti végpontok
   F-VASI 50	13%	48%e	34%(25, 43)	13%	43%e	30%(21, 39)
   F-VASI 90	2%	16% e	13%(8, 18)	3%	12%f	9%(4, 15)
   A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás a T-VASI értékében, LSM (SE)	-9,1(4,67)	-28,6 (4,03)e	-19,4(-27,6, -11,2)	-12,5(4,23)	-33,0 (3,20)e	-20,4(-28,7, -12,1)
   Az orvos által kitöltött, a vitiligo változásáról alkotott összbenyomást vizsgáló felmérés (Physician's Global Impression ofChange Vitiligo, PhGIC-V) pontszám: 1a	6%	20%e	13%(6, 19)	1%	17%e	15%(10, 21)
   Korai hatáskezdet végpontok
   F-VASI 75 a 24. héten	2%	15%e	13%(8, 18)	1%	11%e	11%(6, 15)
   A kiinduláshoz viszonyítottszázalékos változás az F-VASI értékében, LSM (SE), a 24. héten	-13,0(5,09)	-42,4 (4,42)e	-29,4(-38,1, -20,8)	-1,7(4,46)	-27,9 (3,48)e	-26,2(-34,4, -18,0)
   A kiindulási T-VASI érték nem emelkedett sem a 8., sem a12. hétenb	N = 6360%	N = 141 76%g	16%(2, 30)	N = 5961%	N = 119 76%g	15%(1, 29)
   Betegek által jelentett kimenetelek a 48. héten
   PaGIC-V pontszám: 1c	4%	16%e	11%(5, 17)	1%	18%e	17%(11, 22)
   VNS pontszám: 4 vagy 5d	2%	13%e	11%(5, 16)	1%	15%e	14%(9, 19)
   A F-VASI 50/75/90 a vitiligo érintette arcterület ≥50%-os, ≥75%-os vagy ≥90%-os repigmentációja a vizsgálat kezdetéhez képest.A T-VASI 50 a testen a vitiligo érintette összes terület ≥ 50%-os repigmentációja a vizsgálat kezdetéhez képest.LSM = a legkisebb négyzetek elvén számított átlag; SE = standard hibaa A PhGIC-V egy egyetlen kérdésből álló kérdőív, amelyben a vizsgáló a vitiligo változását értékeli a betegnél úgy, hogy összehasonlítja a vitiligo jelenlegi súlyosságát azzal a súlyossággal, amivel a beteg a vizsgálati kezelést elkezdte. A válaszok 1 = „Sokkal jobb” értéktől 5 = „Sokkal rosszabb” értékig terjednek.b A vizsgálat kezdetén aktívan progrediáló vitiligóban szenvedő betegek körében.c A PaGIC-V egy egyetlen kérdésből álló kérdőív, amelyben a betegeket arra kérik, hogy maguknak értékeljék a vitiligóban bekövetkezett általános változást úgy, hogy összehasonlítják a vitiligo jelenlegi súlyosságát azzal a súlyossággal, amivel a vizsgálati kezelést elkezdték. A válaszok 1 = „Sokkal jobb” értéktől 5 = „Sokkal rosszabb” értékig terjednek.d A VNS egy egyetlen kérdésből álló kérdőív, amely a kezelést követően értékeli a vitiligo-elváltozások észrevehetőségét a beteg szemszögéből. Ezt egy 5 pontos skálán értékelik: 1 = „Jobban észrevehető”; 2 =„Ugyanannyira észrevehető”; 3 = „Kissé kevésbé észrevehető”; 4 = „Sokkal kevésbé észrevehető” és 5 =„Már nem észrevehető”. A 4 vagy 5 pont a kezelés sikerességét jelenti.e Multiplicitáskontrollált p ≤0,001 upadacitinib vs. placebof Multiplicitáskontrollált p ≤0,01 upadacitinib vs. placebog Multiplicitáskontrollált p ≤0,05 upadacitinib vs. placebo

   A 3. ábra azt mutatja, hogy a betegek hány százaléka érte el az F-VASI 75 és a T-VASI 50 végpontot a 48. héten.

   1. ábra Az F-VASI 75 és a T-VASI 50 végpontot elérő betegek aránya a 48. héten aVITI-UP-1 és a VITI-UP-2 vizsgálat összevont elemzésében

      Terápiásválasz-arány (%) Terápiásválasz-arány (%)

      F-VASI 75 T-VASI 50

      Hét Hét

      Placebo RINVOQ 15 mg naponta egyszer

      + p-érték ≤0,05 vs. placebo

      ++ p-érték ≤0,01 vs. placebo

      +++ p-érték ≤0,001 vs. placebo

      *** statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p-érték ≤0,001

      A 4. ábra a kiinduláshoz viszonyított százalékos változást mutatja az F-VASI és a T-VASI értékében a

      48. hétig.

   2. ábra A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás az F-VASI és a T-VASI értékében a

      48. hétig a VITI-UP-1 és a VITI-UP-2 vizsgálat összevont elemzésében

      A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás az F-VASI esetén

      A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás a T-VASI esetén

      A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás (%) A kiinduláshoz viszonyított százalékos változás (%) Hét Hét

      Placebo RINVOQ 15 mg naponta egyszer

      ++ p-érték ≤0,01 vs. placebo

      +++ p-érték ≤0,001 vs. placebo

      *** statisztikailag szignifikáns vs. placebo, p-érték ≤0,001

      Colitis ulcerosa

      Az upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos

      III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték: két replikált indukciós vizsgálatban (UC-1 [U-ACHIEVE Induction] és UC-2 [U-ACCOMPLISH]) és egy fenntartó vizsgálatban (UC-3 [U-ACHIEVE Maintenance]). Ezenkívül az upadacitinib biztonságosságát és hatásosságát egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban, az UC-4 (U-ACTIVATE) vizsgálatban is értékelték.

      A betegségaktivitást az adaptált Mayo-pontszám (aMS, Mayo pontozási rendszer az Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával) alapján értékelték, amely 0-tól 9-ig terjedt, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődött össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES).

      Indukciós vizsgálatok (UC-1 és UC-2)

      Az UC-1 és UC-2 vizsgálatokban 988 (473, illetve 515) beteget randomizáltak 8 héten át napi egyszeri 45 mg upadacitinibre vagy placebóra 2:1 arányban; adataikkal végezték a hatásossági elemzést.

      Valamennyi bevont beteg közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedett, amit 5–9 aMS-pontszámként és 2-es vagy 3-as ES-ként definiáltak, és mindegyiküknél korábbi terápiás sikertelenség állt fenn, ideértve a hagyományos és/vagy valamely biológiai terápiára adott nem megfelelő terápiás választ, a terápiás válasz megszűnését vagy a nem tolerált kezelést. A betegek 52%-ánál (246/473), illetőleg 51%-ánál (262/515) fordult elő legalább egy korábbi sikertelen biológiai kezelés (korábbi biológiai terápiás sikertelenség). Hagyományos (de nem biológiai) terápia korábbi sikertelensége állt fenn a betegek 48%-ánál (227/473), illetőleg 49%-ánál (253/515) (korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül).

      Az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a kiinduláskor a betegek 39%-a, illetőleg 37%-a kapott kortikoszteroidot, 1,1%-a és 0,6%-a metotrexátot, valamint 68%-a és 69%-a aminoszalicilátot. Tiopurin egyidejű alkalmazása nem volt megengedett a vizsgálatok ideje alatt. A betegségaktivitás a betegek 61%, illetőleg 60%-ánál közepesen súlyos (aMS ≥5, ≤7) volt, 39%, illetőleg 40%-ánál pedig súlyos (aMS >7) volt.

      Az elsődleges végpont az aMS szerinti klinikai remisszió volt a 8. héten. A 19. táblázat mutatja az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat, beleértve a klinikai választ, a nyálkahártya-gyógyulást, a hisztológiai-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulást és a mély nyálkahártya-gyógyulást.

7. táblázat Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a 8. héten az UC-1 és UC-2 indukciós vizsgálatban

   	UC-1(U-ACHIEVE)			UC-2(U-ACCOMPLISH)
   Végpont	PBO n = 154	UPA45 mgn = 319	Kezelési különbség(95%-os CI)	PBO n = 174	UPA45 mgn = 341	Kezelési különbség(95%-os CI)
   Klinikai remisszióa	4,8%	26,1%	21,6%* (15,8; 27,4)	4,1%	33,5%	29,0%* (23,2; 34,7)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenségnélkül+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
   Klinikai válaszb	27,3%	72,6%	46,3%* (38,4; 54,2)	25,4%	74,5%	49,4%* (41,7; 57,1)
   Korábbi biológiaiterápiás sikertelenség+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
   Korábbi biológiaiterápiás sikertelenség nélkül+	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%
   Nyálkahártya-gyógyulásc	7,4%	36,3%	29,3%* (22,6; 35,9)	8,3%	44,0%	35,1%* (28,6; 41,6)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%

   	UC-1(U-ACHIEVE)			UC-2(U-ACCOMPLISH)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
   Hisztológiai-endoszkóposnyálkahártya-gyógyulásd	6,6%	30,1%	23,7%* (17,5; 30,0)	5,9%	36,7%	30,1%* (24,1; 36,2)
   Korábbi biológiaiterápiás terápiás sikertelenség+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenségnélkül+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
   Mély nyálkahártya-gyógyuláse	1,3%	10,7%	9,7%* (5,7; 13,7)	1,7%	13,5%	11,3%* (7,2; 15,3)
   Korábbi biológiaiterápiás sikertelenség+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
   Korábbi biológiaiterápiás sikertelenség nélkül+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
   Rövidítések: PBO = placebo; UPA = upadacinitib; aMS = adaptált Mayo-pontszám a Mayo pontozási rendszer alapján (a Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával), amely 0-tól 9-ig terjed, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődik össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES).+Az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 78, illetőleg 89 volt, az upadacitinib 45 mg csoportban pedig 168, illetőleg 173; az UC-1 és UC-2 vizsgálatban a „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 76, illetőleg 85 volt, az upadacitinib 45 mg csoportban pedig 151, illetőleg 168.*p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)a aMS szerint: SFS ≤1 és nem nagyobb a kiindulási pontszámnál, RBS = 0, ES ≤1 granulálódás nélkülb aMS szerint: ≥2 pontos és ≥30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥1pontos csökkenése a kiinduláshoz képest, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤1.c ES ≤1 granulálódás nélküld ES ≤1 granulálódás nélkül és Geboes-pontszám ≤3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták <5%-ánál van jelen neutrofilinfiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet)e ES = 0, Geboes-pontszám <2 (ami azt mutatja, hogy nem található neutrofilsejt a kriptákban vagy alamina propria rétegben, továbbá nem emelkedett az eozinofilek száma, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet)

   Betegségaktivitás és tünetek

   A részleges adaptált Mayo-pontszám (paMS) SFS- és RBS-pontszámból áll. A paMS szerint tüneti válasznak minősül a ≥1 pontos és ≥30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥1 pontos csökkenése, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤1. A placebocsoporthoz képest már a 2. héten jelentkezett a paMS szerinti, statisztikailag jelentős javulás (UC-1: 60,1% vs. 27,3% és UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

   Kiterjesztett indukció

   Az UC-1 és UC-2 vizsgálatból összesen 125 olyan beteg, akinél a 8 héten át tartó napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelés mellett nem jelentkezett klinikai válasz, továbblépett egy 8 hetes nyílt, kiterjesztett indukciós időszakba. A további 8 hetes (összesen 16 hetes) napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelést követően a betegek 48,3%-ánál jelentkezett aMS szerinti klinikai válasz. A

   16 héten át tartó, napi egyszeri 45 mg upadacitinib-kezelésre reagáló betegek közül a 15 mg-os

   fenntartó upadacitinib-kezelés mellett az 52. héten 35,7%-nál maradt fenn az aMS szerinti klinikai válasz, és 19,0%-uk ért el aMS szerinti klinikai remissziót. A 30 mg-os fenntartó upadacitinib-kezelés mellett ez az arány 66,7%, illetőleg 33,3% volt.

   Fenntartó vizsgálat (UC-3)

   Az UC-3 hatásossági elemzésének keretében 451 olyan beteget értékeltek, akiknél a napi egyszeri 45 mg-os indukciós upadacitinib-kezelés mellett a 8. héten tapasztalható volt aMS szerinti klinikai válasz. Ezeket a betegeket 15 mg vagy 30 mg upadacitinib-kezelésre vagy placebóra randomizálták további 52 hét erejéig.

   Az elsődleges végpont az aMS szerinti klinikai remisszió volt az 52. héten. A 20. táblázat mutatja a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat, többek között a klinikai remisszió fenntartását, a kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót, a nyálkahártya-gyógyulást, a hisztológiai-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulást és a mély nyálkahártya-gyógyulást.

8. táblázat Az elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya az 52. héten az UC-3 fenntartó vizsgálatban

   	PBO n = 149	UPA15 mgn = 148	UPA30 mgn = 154	Kezelési különbség15 mg vs. PBO (95%-os CI)	Kezelési különbség30 mg vs. PBO (95%-os CI)
   Klinikai remisszióa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%* (21,7; 39,8)	39,0%* (29,7; 48,2)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
   Klinikai remisszió fenntartásab	n = 5422,2%	n = 4759,2%	n = 5869,7%	37,4%* (20,3; 54,6)	47,0%* (30,7; 63,3)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség	n = 2213,6%	n = 1776,5%	n = 2073,0%	62,8%	59,4%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül	n = 3228,1%	n = 3049,4%	n = 3868,0%	21,3%	39,9%
   Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióc	n = 5422,2%	n = 4757,1%	n = 5868,0%	35,4%* (18,2; 52,7)	45,1%* (28,7; 61,6)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség	n = 2213,6%	n = 1770,6%	n = 2073,0%	57,0%	59,4%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül	n = 3228,1%	n = 3049,4%	n = 3865,4%	21,3%	37,2%
   Nyálkahártya-gyógyulásd	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%* (25,1; 43,7)	46,3%* (36,7; 55,8)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
   Hisztológiai-endoszkópos nyálkahártya-gyógyuláse	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%* (14,8; 32,8)	37,3%* (27,8; 46,8)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
   Mély nyálkahártya-gyógyulásf	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%* (6,0; 20,0)	13,6%* (6,6; 20,6)
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%
   Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
   Rövidítések: PBO = placebo; UPA = upadacinitib; aMS = adaptált Mayo-pontszám, a Mayo pontozási rendszer alapján (a Physician’s Global Assessment [PGA] kihagyásával), amely 0-tól 9-ig terjed, és amely három (0-tól [normál] 3-ig [legsúlyosabb] terjedő) alpontszámból tevődik össze: székletürítési gyakoriság alpontszám (SFS), rectalis vérzés alpontszám (RBS) és központilag értékelt endoszkópia alpontszám (ES).+A „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 81, az upadacitinib 15 mg csoportban 71, az upadacitinib 30 mg csoportban pedig 73 volt. A „Korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül” kategóriába tartozó betegek száma a placebocsoportban 68, az upadacitinib 15 mg csoportban 77, az upadacitinib 30 mg csoportban pedig 81 volt.* p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)a aMS szerint: SFS ≤1 és nem nagyobb a kiindulási pontszámnál, RBS = 0, ES ≤1 granulálódás nélkül

   b aMS szerinti klinikai remisszió az 52. héten azon betegek körében, akik az indukciós kezelés végén klinikai remisszióban voltak

   c aMS szerinti klinikai remisszió az 52. héten, és az 52. hét előtt közvetlenül ≥90 napig fennálló kortikoszteroid-mentesség azon betegek körében, akik az indukciós kezelés végén klinikai remisszióban voltak

   d ES ≤1 granulálódás nélkül

   e ES ≤1 granulálódás nélkül, és Geboes-pontszám ≤3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták <5%-ánál van jelen neutrofil-infiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet)

   f ES = 0, Geboes-pontszám <2 (ami azt mutatja, hogy nem található neutrofilsejt a kriptákban vagy a lamina propria rétegben, továbbá nem emelkedett az eozinofilek száma, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet)

Betegségtünetek

A paMS szerinti tüneti remisszió, ami definíció szerint azt jelenti, hogy az SFS ≤1 és az RBS = 0, az idő előrehaladtával, egészen az 52. hétig, mind a napi egyszeri 15 mg, mind a napi egyszeri 30 mg upadacitinib-kezelés mellett több betegnél alakult ki, mint a placebocsoportban (5. ábra).

1. ábra A részleges adaptált Mayo-pontszám szerint tüneti remissziót elérő betegek aránya az idő előrehaladtával az UC-3 fenntartó vizsgálatban

   64,5

   57,4

   17,5

   Válaszadók aránya 95%-os konfidenciaintervallum mellett Hét

   Placebo (N = 149) UPA 15 mg QD (N = 148) UPA 30 mg QD (N = 154)

   Endoszkópos értékelés

   Az endoszkópos remisszió (a nyálkahártya endoszkóppal megfigyelhető normalizálódása) definíció szerint: ES = 0. A 8. héten a napi egyszeri 45 mg upadacitinibbel kezelt betegek a placebocsoportban kezelt betegekhez képest jelentősen nagyobb arányban értek el endoszkópos remissziót (UC-1: 13,7% vs. 1,3%; UC-2: 18,2% vs. 1,7%). Az UC-3 vizsgálatban az 52. héten a napi egyszeri 15 mg vagy

   30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél a placebocsoportban kezelt betegekhez képest jelentősen nagyobb arányban számoltak be endoszkópos remisszióról (24,2% és 25,9% vs. 5,6%). Az indukció végére mucolsalis gyógyulást elérő betegek körében a nyálkahártya-gyógyulás fennmaradása az

   52. héten (ES ≤1, granulálódás nélkül) jelentősen nagyobb arányban volt megfigyelhető a napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg upadacitinib-kezelésben részesülőknél, mint a placebocsoportban (61,6%; 69,5%; 19,2%).

   Életminőség

   Az upadacitinibbel kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb és klinikailag jelentősebb javulás volt megfigyelhető az IBDQ (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) összpontszáma alapján a placebocsoporthoz képest. Mind a 4 alpontszámban javulást figyeltek meg: szisztémás tünetek (többek között fáradtság), szociális funkció, emocionális funkció and béltünetek (többek között hasi fájdalom

   és sürgető székelési inger). A 8. héten az IBDQ-összpontszám változása a kiinduláshoz képest a napi egyszeri 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél 55,3, míg a placebocsoport esetében 21,7 volt az UC-1 vizsgálatban, illetőleg 52,2 és 21,1 az UC-2 vizsgálatban. Az 52. héten az IBDQ-összpontszám változása a kiinduláshoz képest a napi egyszeri 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknél 49,2, 30 mg upadacitinib mellett 58,9, a placebocsoport esetében pedig 17,9 volt.

   Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (UC-4)

   Az UC-3 vizsgálatban az aMS szerinti klinikai remissziót 1 év alatt elérő betegek azonos dózissal folytathatták a kezelést a kiterjesztett vizsgálatban (UC-4). Az UC-4 vizsgálat kezdetekor a 15 mg, illetve 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek közül 96, illetve 146 beteg volt klinikai remisszióban, míg 49, illetve 82 beteg volt endoszkópos remisszióban. Ez a betegcsoport részben, de nem teljesen átfedést mutat az UC-3 fenntartó vizsgálatban az 52. héten a végpontokat elérő betegek arányát bemutató, fenti táblázatban megjelenített betegcsoporttal. Azon betegek közül, akik az UC-3 vizsgálatban az aMS szerinti remissziót értek el 1 év alatt, és rendelkeznek 96 hetes adatokkal, 55/70 (78,6%), illetve 75/89 (84,3%) beteg esetében maradt fenn a klinikai remisszió, és

   22/34 (64,7%), illetve 40/54 (74,1%) beteg esetében maradt fenn az endoszkópos remisszió a kiterjesztés során végzett 96 hetes, 15 mg-os és 30 mg-os upadacitinib-kezelés után.

   Az UC-3 vizsgálatot befejező (1 év), és 96 hetes adatokkal rendelkező betegek közül a kiterjesztett vizsgálatba bevont betegek esetében az IBDQ-összpontszám, valamint az IBDQ-részpontszámok javulása fennmaradt az UC-4 vizsgálat 96 hete alatt.

   Az upadacitinibbel történő hosszú távú kezelés biztonságossági profilja hasonló volt a placebokontrollos időszakban megfigyelt biztonságossági profilhoz.

   Crohn-betegség

   Az upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos

   III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték: két indukciós vizsgálatban (CD-1 [U-EXCEED] és CD-2 [U-EXCEL]), amelyeket egy 52 hetes fenntartó és hosszú távú kiterjesztett vizsgálat, a CD-3

   (U-ENDURE) követett. Az elsődleges társvégpontok a CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a 12. heti klinikai remisszió és endoszkópos válasz, illetve a CD-3 vizsgálatban az 52. heti klinikai remisszió és endoszkópos válasz voltak.

   A bevont betegek 18 és 75 év közöttiek voltak, közepesen súlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegségben (CD) szenvedtek, amely definíció szerint átlagosan napi legalább 4 nagyon lágy vagy folyékony székletürítés (SF) és/vagy átlagosan napi legalább 2 pontos hasi fájdalom pontszám (APS) és legalább 6 pontos érték a központilag ellenőrzött egyszerűsített endoszkópos Crohn-betegség pontszám (SES-CD) alapján, vagy legalább 4 pontos érték izolált ileummegbetegedés esetén, bélszűkület kivételével. A CD vizsgálatokból kizárták a tünetekkel járó bélszűkületben szenvedő betegeket.

   Indukciós vizsgálatok (CD-1 és CD-2)

   A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban 1021 beteget (495, illetve 526 beteget) randomizáltak 12 hetes, napi egyszeri 45 mg dózisú upadacitinib- vagy placebokezelésre, 2:1 kezelési arányban.

   A CD-1 vizsgálatban az összes beteg nem reagált megfelelően egy vagy több biológiai gyógyszerre, vagy nem tolerálta azokat (korábbi biológiai terápiás sikertelenség). Ezek közül a betegek közül 61% (301/495) kettő vagy több biológiai terápiára nem reagált megfelelően, vagy nem tolerálta azokat.

   A CD-2 vizsgálatban a betegek 45%-a (239/526) nem reagált megfelelően egy vagy több biológiai terápiára, vagy nem tolerálta azokat (korábbi biológiai terápiás sikertelenség), és 55% (287/526) a hagyományos terápiára nem reagált megfelelően, vagy azt nem tolerálta, de a biológiai terápiára ez nem volt igaz (korábbi biológiai terápiás sikertelenség nélkül).

   A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a kiinduláskor a betegek 34%-a, illetve 36%-a szedett kortikoszteroidot, 7%-uk, illetve 3%-uk szedett immunmodulátort és 15%-uk, illetve 25%-uk szedett aminoszalicilátot.

   A kiinduláskor kortikoszteroidot szedő betegek mindkét vizsgálatban a 4. héten kezdték el a kortikoszteroid-dózis fokozatos csökkentését.

   Mindkét vizsgálat magába foglalt egy 12 hetes kiterjesztett kezelési szakaszt, amelyben a napi egyszer 45 mg upadacitinibbel kezelt és a 12. héten az SF/APS alapján klinikai választ el nem érő betegek (az átlagos napi nagyon lágy vagy folyékony SF ≥30%-os csökkenése és/vagy az átlagos napi APS ≥30%-os csökkenése, és egyik sem nagyobb érték a kiindulásinál) napi egyszer 30 mg upadacitinibet kaptak.

   Klinikai betegségaktivitás és tünetek

   A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban a 12. héten placebóval összehasonlítva a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontot

   (21. táblázat). A hatáskezdet gyors volt, már a 2. héten kialakult (21. táblázat).

   A 45 mg upadacitinibbel kezelt betegek mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a kiinduláshoz viszonyítva a FACIT-F pontszám alapján a 12. héten értékelve, placebóval összehasonlítva.

   Endoszkópos értékelés

   A CD-1 és a CD-2 vizsgálatban placebóval összehasonlítva a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az endoszkópos válasz elsődleges társvégpontot a 12. héten

   (21. táblázat). A CD-1 és a CD-2 vizsgálatokban placebóval összehasonlítva (0%, illetve 5%) a 45 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya érte (14%, illetve 19%) el a 0 és 2 közötti SES-CD pontszámot.

   1. táblázat: Az elsődleges és további hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a CD-1 és CD-2 indukciós vizsgálatokban

      Vizsgálat	CD-1(U-EXCEED)			CD-2(U-EXCEL)
      Kezelési csoport	PBO n = 171	UPA45 mgn = 324	Kezelési különbség (95%-osCI)	PBO n = 176	UPA45 mgn = 350	Kezelési különbség (95%-osCI)
      Elsődleges társvégpontok a 12. héten
      Klinikai remisszióa	14%	40%	26%(19, 33)*	22%	51%	29%(21, 36)*
      Korábbi biológiai terápiás sikertelenség				n = 7814%	n = 16147%	33%(22, 44)
      Korábbi biológiai terápiás sikertelenségnélkül				n = 9829%	n = 18954%	26%(14, 37)
      Endoszkópos válaszb	4%	35%	31%(25, 37)*	13%	46%	33%(26, 40)*
      Korábbi biológiaiterápiás sikertelenség				n = 789%	n = 16138%	29%(19, 39)
      Korábbi biológiai terápiás sikertelenségnélkül				n = 9816%	n = 18952%	36%(25, 46)

      További végpontok a 12. héten
      Klinikai remisszió CDAI alapjánc	21%	39%	18%(10, 26)*	29%	49%	21%(13, 29)*
      Klinikai válasz (CR-100)d	27%	51%	23%(14, 31)*	37%	57%	20%(11, 28)*
      Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióa,e	n = 607%	n = 10837%	30%(19, 41)*	n = 6413%	n = 12644%	33%(22, 44)*
      Endoszkópos remisszióf	2%	19%	17%(12, 22)*	7%	29%	22%(16, 28)*
      Nyálkahártya-gyógyulásg	n = 1710%	n = 32217%	17%(13, 21)***	n = 1745%	n = 34925%	20%(14, 25)***
      Korai végpontok
      Klinikai remisszió a4. hétena	9%	32%	23%(17, 30)*	15%	36%	21%(14, 28)*
      CR-100 a 2. hétend	12%	33%	21%(14, 28)*	20%	32%	12%(4, 19)**
      Rövidítések: PBO = placebo, UPA = upadacitinib* p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)** p <0,01 korrigált kezelési különbség (95%-os CI)*** Nominális p <0,001 UPA vs. PBO összehasonlítás, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)a Átlagos napi SF ≤2,8 és APS ≤1,0 és egyik sem magasabb érték, mint a kiindulásib >50%-os SES-CD csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest (vagy az indukciós vizsgálatban 4-es kiindulási SES-CD pontszámú betegek esetében legalább2 pontos csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest)c CDAI <150d CDAI legalább 100 pontos csökkenése a kiindulástóle Szteroidkezelés megszakítása és klinikai remisszió elérése a kiinduláskor szteroidot szedő betegeknélf SES-CD ≤4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiindulástól, >1 alpontszám nélkül az összes egyéni változóbang 0 pontos SES-CD fekélyes felszín alpontszám a kiinduláskor ≥1 SES-CD fekélyes felszínalpontszámú betegeknél

      Fenntartó vizsgálat (CD-3)

      A CD-3 vizsgálat hatásossági elemzése 502 olyan beteget értékelt, akik az SF/APS alapján klinikai választ értek el a 12 hetes, napi egyszer 45 mg dózisú upadacitinib indukciós kezeléssel. A betegeket újra randomizálták 52 hetes, napi egyszeri 15 mg vagy 30 mg dózisú upadacitinib fenntartó kezelésre vagy placebokezelésre.

      Klinikai betegségaktivitás és tünetek

      A 15 mg vagy 30 mg dózisú upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontot az 52. héten a placebóval összehasonlítva (6. ábra,

   2. táblázat).

2. ábra: A CD-3 fenntartó vizsgálatban klinikai remissziót elért betegek aránya

Hét

Placebo (N = 165) UPA 15 mg QD (N = 169) UPA 30 mg QD (N = 168)

A 30 mg upadacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a kiinduláshoz viszonyítva a FACIT-F pontszám alapján az 52. héten értékelve, placebóval összehasonlítva.

1. táblázat: A CD-3 fenntartó vizsgálatban az elsődleges és további hatásossági végpontokat elérő betegek aránya az 52. héten

   Kezelési csoport	PBO+ n = 165	UPA15 mgn = 169	UPA30 mgn = 168	Kezelési különbség 15 mg vs.PBO(95% CI)	Kezelési különbség 30 mg vs.PBO(95% CI)
   Elsődleges társvégpontok
   Klinikai remisszióa	14%	36%	46%	22%	32%
   				(14, 30)*	(23, 40)*
   Korábbi biológiai terápiás	n = 126	n = 124	n = 127	24%	34%
   sikertelenség	9%	32%	43%	(14, 33)	(24, 44)
   Korábbi biológiai terápiás	n = 39	n = 45	n = 41	12%	26%
   sikertelenség nélkül	33%	44%	59%	(-9, 33)	(5, 47)
   Endoszkópos válaszb	7%	28%	40%	21%	34%
   				(14, 28)*	(26, 41)*
   Korábbi biológiai terápiás	n = 126	n = 124	n = 127	19%	35%
   sikertelenség	4%	23%	39%	(11, 27)	(26, 44)
   Korábbi biológiai terápiás	n = 39	n = 45	n = 41	22%	26%
   sikertelenség nélkül	18%	40%	44%	(3, 41)	(7, 45)
   További végpontok
   Klinikai remisszió CDAI	15%	37%	48%	24%	33%
   alapjánc				(15, 32)*	(24, 42)*
   Klinikai válasz (CR-100)d	15%	41%	51%	27%	36%
   				(18, 36)*	(28, 45)*
   Kortikoszteroid-mentes	14%	35%	45%	21%	30%
   klinikai remisszióa,e				(13, 30)*	(21, 39)*
   Klinikai remisszió	n = 101	n = 105	n = 105	32%	40%
   fenntartásaa,f	20%	50%	60%	(20, 44)*	(28, 52)*
   Endoszkópos remisszióg	5%	19%	29%	14%	24%
   				(8, 21)*	(16, 31)*

   Nyálkahártya-gyógyulásh	n=164 4%	n=167 13%	n=168 24%	10%(4, 16)***	21%(14, 27)***
   Mély remisszió a,i	4%	14%	23%	10%(4, 16)**	18%(11, 25)*
   Rövidítések: PBO = placebo, UPA = upadacitinib+ A placebocsoport olyan betegekből állt, akik 45 mg dózisú upadacitinib-kezelést kaptak és az SF/APS alapján az indukciós vizsgálat végén klinikai választ értek el és a fenntartó terápia elején placebokezelésre lettek randomizálva.* p <0,001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)** p <0,01, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)*** Nominális p <0,001 UPA vs. PBO összehasonlítás, korrigált kezelési különbség (95%-os CI)a Átlagos napi SF ≤2,8 és APS ≤1,0 és egyik sem magasabb érték, mint a kiindulásib >50%-os SES-CD csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest (vagy az indukciós vizsgálatban 4-es kiindulási SES-CD pontszámú betegek esetében legalább2 pontos csökkenés az indukciós vizsgálatban rögzített kiindulási pontszámhoz képest)c CDAI <150d CDAI legalább 100 pontos csökkenése a kiindulástóle Kortikoszteroid-mentesség 90 napig az 52. hét előtt és klinikai remisszió elérése. Az indukció kiinduláskor kortikoszteroidot szedő betegek alcsoportjában az upadacitinib 15 mg csoportban 38% (n = 63), az upadacitinib 30 mg csoportban 38% (n = 63) és a placebocsoportban 5% (n = 61) volt kortikoszteroid-mentes 90 napig az 52. hét előtt és ért el klinikai remisszót.f Klinikai remisszió eléréseként definiálva az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a fenntartó vizsgálatba való belépéskor klinikai remissziót értek el.g SES-CD ≤4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiindulástól, >1 alpontszám nélkül az összes egyéni változóbanh 0 pontos SES-CD fekélyes felszín alpontszám a kiinduláskor ≥1 SES-CD fekélyes felszín alpontszámú betegeknéli Klinikai remisszió és endoszkópos remisszió

   Azok a betegek, akik az SF/APS alapján nem értek el klinikai választ az upadacitinib indukcióra a

   12. héten a CD-1 és a CD-2 vizsgálatokban (122 beteg), napi egyszer 30 mg upadacitinibet kaptak további 12 héten keresztül. Ezeknek a betegeknek az 53%-a ért el klinikai választ a 24. héten. Azok közül a betegek közül, akik reagáltak a kiterjesztett kezelési szakaszra és 30 mg upadacitinibbel folytatták a fenntartó kezelést, az 52. hétre 25% ért el klinikai remissziót és 22% ért el endoszkópos választ.

   Endoszkópos értékelés

   A CD-3 vizsgálatban a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb aránya érte el az endoszkópos válasz elsődleges társvégpontját placebóval összehasonlítva az 52. héten (22. táblázat). A 22. táblázatban felsorolt endoszkópos végpontok mellett placebóval összehasonlítva (3%) a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya (11%, illetve 21%) érte el a 0-2 közötti SES-CD-t az 52. héten. A kiinduláskor szteroidot szedő betegek közül placebóval összehasonlítva (3%) kortikoszteroid-mentes endoszkópos remissziót a 15 mg és 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb aránya (17%, illetve 25%) ért el az 52. héten.

   Extraintestinalis manifesztációk megszűnése

   Az extraintestinalis manifesztációk megszűnését a 15 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek nagyobb arányánál (25%) és a 30 mg upadacitinibbel kezelt betegeknek szignifikánsan nagyobb arányánál (36%) figyelték meg az 52. héten placebóval összehasonlítva (15%).

   Mentő terápia

   A CD-3 vizsgálatban azok a betegek kaphattak 30 mg upadacitinib mentő terápiát, akik nem megfelelően reagáltak vagy akiknél a fenntartó szakasz során megszűnt a terápiás válasz. A 15 mg

   upadacitinib-csoportba randomizált és legalább 12 héten keresztül 30 mg upadacitinib mentő terápiát kapott betegek 84%-a (76/90) ért el klinikai választ az SF/APS alapján és 48%-a (43/90) ért el klinikai remissziót a mentő terápia elkezdése után 12 héttel.

   Az egészséggel összefüggő életminőség mutatói

   Placebóval összehasonlítva az upadacitinibbel kezelt betegek nagyobb mértékű javulását érték el az egészséggel összefüggő életminőségi mutatók szempontjából az IBDQ (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) összpontszámmal meghatározva. A javulás mind a 4 terület pontszámaiban észlelhető volt: szisztémás tünetek (beleértve a fáradtságot) és béltünetek (beleértve a hasi fájdalmat és sürgető székletürítési ingert), csakúgy, mint a szociális és érzelmi működésben. Az IBDQ összpontszám változása a kiindulástól a 12. hétig napi egyszer 45 mg upadacitinib esetén 46,0, placebo esetén 21,6 volt a CD-1 vizsgálatban, és 46,3 illetve 24,4 a CD-2 vizsgálatban. Az IBDQ összpontszám változása a kiindulástól az 52. hétig naponta egyszer 15 mg upadacitinib esetén 59,3, naponta egyszer 30 mg upadacitinib esetén 64,5, placebo esetén pedig 46,4 volt.

   Gyermekek és serdülők

   Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis

   Az upadacitinib hatásossága polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő betegek esetében az upadacitinib rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél igazolt hatásosságának extrapolációján alapul az expozíció megfeleltetésével. Ezeket az adatokat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat eredményei támasztják alá, amely az upadacitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelte 122, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, (2 – <18 éves) gyermek és serdülő betegnél. A vizsgálatba bevont polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek alcsoportjai a következők voltak: rheumatoid faktor-negatív polyarticularis forma (67,2%), rheumatoid faktor-pozitív polyarticularis forma (16,4%), kiterjedt oligoarticularis forma (14,8%), valamint szisztémás tünetek nélküli szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (1,6%). A betegek összesen 22,1%-a részesült korábban biológiai DMARD-kezelésben. A vizsgálat kezdetekor a betegek 36,9%-a részesült egyidejű metotrexát-kezelésben. A metotrexát dózisának módosítása vagy más gyógyszerek (pl. kortikoszteroid, nem-szteroid gyulladásgátló [NSAID]) egyidejű alkalmazása megengedett volt a vizsgálat alatt. Valamennyi beteg naponta egyszer egy 15 mg upadacitinib tablettát, vagy naponta kétszer, ezzel egyenértékű napi dózisban, a testtömeg alapján meghatározott mennyiségű upadacitinib belsőleges oldatot kapott legfeljebb 156 héten keresztül.

   Klinikai válasz

   A 12. és a 48. héten választ mutató betegek arányát a 20. táblázat mutatja be. A hatásosság általában véve összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél tapasztalt válaszokkal.

2. táblázat: Klinikai válasz

   	12. hétN = 122	48. hétN = 122
   ACR Pedi 70 válasza	66,4%	79,5%
   JADAS27-CRP remissziób	23,0%	43,4%
   Rövidítések:a ACR Pedi 70 = az Amerikai Reumatológiai Kollégium gyermekgyógyászati válaszkritériumai szerinti ≥70%-os javulásb JADAS27-CRP remisszió = a C-reaktív protein értékén alapuló, 27 ízületet értékelő juvenilis arthritis betegségaktivitási pontszámban tapasztalt remisszió, definíció szerint: JADAS27-CRP ≤1Valamennyi végpont eredményeit nonreszponder imputáció alkalmazásával határozták meg.

   Atópiás dermatitis

   Összesen 542, közepesen súlyos vagy súlyos atópiás dermatitisben szenvedő, 12–17 éves gyermeket és serdülőt randomizáltak a három globális III. fázisú vizsgálatban, akik közül 344 beteg adatait értékelték az elsődleges analízis során. Az elsődleges analízisben részt vevő betegeket a 15 mg‑os (n = 114) vagy a 30 mg‑os (n = 114) upadacitinib-, illetve a placebo- (n = 116) csoportba

   randomizálták; a kezelést monoterápiaként vagy lokális kortikoszteroidokkal kombinációban kapták. A hatásosság gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél konzisztens volt. Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatásprofil általánosan megegyezett a felnőtteknél megfigyelttel, bizonyos mellékhatások, többek között a neutropenia és a herpes zoster arányának dózisfüggő növekedésével. A neutropenia aránya mindkét dózis esetében kissé emelkedett volt a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekhez viszonyítva. Mindkét dózis esetében a herpes zoster előfordulási aránya a felnőtteknél magasabb volt, mint a gyermekeknél és serdülőknél.

3. táblázat Az upadacitinib hatásossági eredményei gyermekeknél és serdülőknél a 16. héten

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a RINVOQ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopathiás arthritisben (beleértve a rheumatoid arthritist, az arthritis psoriaticát, a spondyloarthritist és a juvenilis idiopathiás arthritist), atópiás dematitisben, alopecia areatában, vitiligóban, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A terápiás dózistartományban az upadacitinib plazmaexpozíciója a dózissal arányos. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 4 napon belül érhető el minimális felhalmozódással a tabletta napi egyszeri, ismétlődő adagolása után.

A RINVOQ tabletta és a RINVOQ belsőleges oldat nem bioekvivalens. A két gyógyszerforma emiatt nem cserélhető fel egymással az azonos milligrammban kifejezett dózis alapján (lásd 4.2. pont).

Felszívódás

Az upadacitinib retard gyógyszerformájának per os beadása után az upadacitinib felszívódása során a ^tmax ^{medián értéke 2-4 óra. Az upadacitinib magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű bevétele nem} befolyásolta klinikailag jelentősen az upadacitinib expozícióját (29%-kal magasabb AUC és 39–^{60%-kal magasabb C}max^{). Klinikai vizsgálatokban az upadacitinib alkalmazása étkezéstől függetlenül} történt (lásd 4.2 pont). In vitro az upadacitinib a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja.

Eloszlás

Az upadacitinib 52%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az upadacitinib hasonlóan oszlik meg a plazma és a vér alakos elemei között, a vér/plazma arány: 1,0.

Biotranszformáció

Az upadacitinib metabolizmusát a CYP3A4 enzim mediálja a CYP2D6 enzim esetleges kismértékű hozzájárulásával. Az upadacitinib farmakológiai aktivitása az anyamolekulának tulajdonítható. Egy izotópjelöléssel végzett humán vizsgálatban az upadacitinib változatlan formája felelt a plazmabeli teljes radioaktivitás 79%-áért, míg a fő metabolit (a monooxidáció, majd az azt követő glükuronidáció terméke) a teljes plazma radioaktivitásának 13%-át tette ki. Az upadacitinibnek nem azonosították aktív metabolitját.

Elimináció

[¹⁴C]-upadacitinib azonnali hatóanyag-leadású oldat egyszeri dózisának beadása után az upadacitinib elsősorban a változatlan anyamolekulaként választódott ki a vizeletben (24%) és a székletben (38%). Az upadacitinib dózisának kb. 34%-a választódott ki metabolitként. Az upadacitinib átlagos terminális eliminációs felezési ideje 9–14 óra között volt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A normál vesefunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib AUC értéke 18%-kal, 33%-kal, illetve 44%-kal volt magasabb az enyhe (becsült glomerulus filtrációs ráta, eGFR: 60–89 ml/perc/1,73 m²), a közepesen súlyos (eGFR: 30–59 ml/perc/1,73 m²), illetve a súlyos (eGFR: 15–29 ml/perc/1,73 m²) ^{vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az upadacitinib C}max ^{értéke hasonló volt a normál és a} károsodott vesefunkciójú betegeknél. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásnak nincs klinikailag releváns hatása az upadacitinib expozícióra (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) és a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásnak nincs klinikailag releváns hatása az upadacitinib expozíciójára. A normál májfunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib AUC értéke 28%-kal, illetve 24%-kal volt magasabb enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban. A normál májfunkciójú alanyokhoz képest az upadacitinib Cmax értéke változatlan volt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál, és 43%-kal volt magasabb közepesen súlyos májkárosodásban. Az upadacitinibet nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az upadacitinib farmakokinetikája és dinamikus egyensúlyi koncentrációja hasonló az atópiás dermatitisben, alopecia areatában, illetve vitiligóban szenvedő felnőtt és a legalább 12 éves, de 18 évnél fiatalabb gyermek és serdülő betegek esetében.

A 30 kg – <40 kg testtömegű, atópiás dermatitisben szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adagolást populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció segítségével határozták meg. A

40 kg-nál kisebb testtömegű, atópiás dermatitisben szenvedő gyermekek és serdülők esetében klinikai adat nem áll rendelkezésre az expozícióra vonatkozóan.

A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek és serdülő betegeknél a testtömegen alapuló, javasolt gyermekgyógyászati adagolási rend alkalmazásával elért upadacitinib-plazmaexpozíció (Cmax,ss és AUC24,ss) várhatóan hasonló a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél, a javasolt dózis alkalmazása melletti, célzott plazmaexpozícióhoz.

Az upadacitinib farmakokinetikáját 2 évesnél fiatalabb vagy 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem vizsgálták.

Az upadacitinib farmakokinetikáját arthritis psoriaticában, axiális spondyloarthritisben, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Az upadacitinib farmakokinetikáját atópiás dermatitisben, alopecia areatában, illetve vitiligóban szenvedő, 12 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Egyéb intrinsic faktorok

Az életkor, nem, testtömeg, rassz, illetve etnikai hovatartozás nem volt klinikailag releváns hatással az upadacitinib expozíciójára a felnőtt betegpopulációkban. Az upadacitinib farmakokinetikája rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, óriássejtes arteritis, atópiás dermatitis, alopecia areata, vitiligo, colitis ulcerosa és Crohn-betegség esetén azonos volt.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 11 és 114 kg közötti testtömegű gyermek és serdülő betegeknél az upadacitinib-clearance a testtömeg növekedésével emelkedett, ami alátámasztja a testtömegen alapuló adagolást (lásd 1. táblázat). Az életkor (a 2 – <18 éves tartományban) – a testtömeg hatásának figyelembevételét követően – nem gyakorolt további hatást az upadacitinib farmakokinetikájára.

A tabletta tartalma

mikrokristályos cellulóz hipromellóz

mannit borkősav

vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol) makrogol

talkum

titán-dioxid (E171)

fekete vas-oxid (E172) (csak a 15 mg hatáserősség esetén) vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172) (csak a 45 mg hatáserősség esetén)

Nem értelmezhető.

RINVOQ 15 mg retard tabletta

Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év Retard tabletta tartályban: 3 év

RINVOQ 30 mg retard tabletta

Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év Retard tabletta tartályban: 3 év

RINVOQ 45 mg retard tabletta

Retard tabletta buborékcsomagolásban: 2 év Retard tabletta tartályban: 3 év

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban vagy tartályban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

RINVOQ 15 mg retard tabletta

Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéses buborékcsomagolás dobozban, amely 28 vagy 98 db retard tablettát tartalmaz, vagy pedig 84 db (3 × 28 db) retard tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, papírdobozban, amely 30 db retard tablettát tartalmaz.

Kiszerelés: 1 tartály (30 db retard tabletta) vagy 3 tartály (90 db retard tabletta). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

RINVOQ 30 mg retard tabletta

Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéses buborékcsomagolás dobozban, amely 28 vagy 98 db retard tablettát tartalmaz, vagy pedig 84 db (3 × 28 db) retard tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, papírdobozban, amely 30 db retard tablettát tartalmaz.

Kiszerelés: 1 tartály (30 db retard tabletta) vagy 3 tartály (90 db retard tabletta). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

RINVOQ 45 mg retard tabletta

Polivinilklorid/polietilén/poli(klór-trifluor-etilén) - alumínium, naptárjelzéses buborékcsomagolás dobozban, amely 28 db retard tablettát tartalmaz.

HDPE tartály nedvességmegkötő anyaggal és polipropilén kupakkal, dobozban, amely 28 db retard tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.