Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RISTABEN 50 MG
A Ristaben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott:
monoterápiában
-
olyan betegek esetén, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő, és akik számára a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.
kettős oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva
-
metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül metformint
alkalmazva a glikémiás kontroll nem megfelelő.
-
szulfonilureával kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett egyedül a szulfonilurea maximális tolerált adagja nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.
-
peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPARγ)-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás mellett a
PPARγ-agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt. hármas oralis terápiában, a következő szerekkel kombinálva
-
szulfonilureával és metforminnal kombinációban adva, ha a diéta és a testmozgás mellett az ezzel a két gyógyszerrel végzett együttes kezelés nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.
-
PPARγ-agonistával és metforminnal kombinációban adva, amennyiben a PPARγ-agonista alkalmazása helyénvaló, és ha a diéta és testmozgás, valamint az ezeket a gyógyszereket
tartalmazó kettős terápia mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.
A Ristaben szintén javallott inzulin kiegészítő terápiájaként (metforminnal vagy anélkül), ha a diéta és
testmozgás és az inzulin állandó dózisa mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő.
Adagolás
Az adag 100 mg szitagliptin, naponta egyszer. Metforminnal és/vagy PPARγ-agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPARγ-agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a Ristabent e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.
Ha a Ristabent egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Ha a Ristaben egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.
Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] ≥ 60 - < 90 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.
A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) esetében dózismódosításra nincs szükség.
A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a Ristaben adagja naponta egyszer 50 mg.
A súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR ≥ 15 - < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél (GFR < 15 ml/perc), beleértve a hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő betegeket a Ristaben adagja naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.
Mivel a vesefunkció alapján dózismódosításra van szükség, a vesefunkciós értékeknek a Ristaben alkalmazásának megkezdése előtti és ezt követően rendszeres vizsgálata javasolt.
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A Ristabent súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
Mivel azonban a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.
Idősek
A dózis életkor alapján történő módosítására nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
A nem kielégítő hatásosságra való tekintettel a szitagliptin 10 – 17 éves gyermekeknél és serdülőknél
nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptint 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.
Az alkalmazás módja
A Ristaben étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Általános tudnivalók
A Ristaben nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses
ketoacidosis kezelésére.
Acut pancreatitis
A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását
figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Ristaben és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a
Ristaben szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a
kórtörténetében pancreatitis szerepel.
Hipoglikémia a gyógyszer egyéb antihiperglikémiás gyógyszerekkel kombinációban való alkalmazása esetén
A Ristabennel folytatott klinikai vizsgálatok során a Ristabent monoterápiában, illetve hipoglikémiát köztudottan nem okozó gyógyszerekkel kombinációban (pl.: metforminnal és/vagy egy
PPARγ-agonistával) alkalmazva a szitagliptin használata mellett jelentett, illetve a placebót szedő
betegek körében előforduló hipoglikémiás esetek aránya hasonló volt. Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Ennélfogva tehát a hipoglikémia kockázatát csökkentendő, meg kell fontolni a szulfonilurea vagy az inzulin
alacsonyabb dózisának alkalmazását (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez
hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának fontolóra vételekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.
Túlérzékenységi reakciók
Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi
reakció gyanúja merül fel, a Ristaben szedését abba kell hagyni. Meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.
Bullosus pemphigoid
A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Ristaben szedését abba kell hagyni.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre
Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.
Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek
esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség
(„end stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb
szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok
(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben
szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.
Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid
in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az
OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.
Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin ismételt adagolása nem változtatta meg jelentősen az
együtt adott 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.
Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott
100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese-clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Nem várható tehát jelentős interakció
egyéb p-glikoprotein-inhibitorokkal.
A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai
Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg Ristaben 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét
átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.
Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic
transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a
szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.
Terhesség
A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok
alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismert. Az emberekre vonatkozó adatok hiánya miatt a Ristaben nem alkalmazható terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejjel. A Ristaben nem alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Az állatkísérleti adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi és női
termékenységre. Humán adatok nincsenek.
A Ristaben nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.
Továbbá, a Ristaben és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére.
A biztonságossági profil összefoglalása
Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be.
Hipoglikémiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási arányok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert
(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A placebokontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és aforgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága
| Mellékhatás | A mellékhatások gyakorisága |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| thrombocytopenia | Ritka |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,† | Gyakoriság nem ismert |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| hypoglykaemia† | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| fejfájás | Gyakori |
| szédülés | Nem gyakori |
| Mellékhatás | A mellékhatások gyakorisága |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| interstitialis tüdőbetegség* | Gyakoriság nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| székrekedés | Nem gyakori |
| hányás* | Gyakoriság nem ismert |
| acut pancreatitis*,†,‡ | Gyakoriság nem ismert |
| fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiásés nekrotizáló pancreatitis*,† | Gyakoriság nem ismert |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| pruritus* | Nem gyakori |
| angiooedema*,† | Gyakoriság nem ismert |
| kiütés*,† | Gyakoriság nem ismert |
| urticaria*,† | Gyakoriság nem ismert |
| cutan vasculitis*,† | Gyakoriság nem ismert |
| exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is*,† | Gyakoriság nem ismert |
| bullosus pemphigoid* | Gyakoriság nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| arthralgia* | Gyakoriság nem ismert |
| myalgia* | Gyakoriság nem ismert |
| hátfájás* | Gyakoriság nem ismert |
| arthropathia* | Gyakoriság nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| vesefunkció-károsodás* | Gyakoriság nem ismert |
| acut veseelégtelenség* | Gyakoriság nem ismert |
*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.
† Lásd 4.4 pont.
‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.
A kiválasztott mellékhatások leírása
A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati
viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél
gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a
szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az
5%-os szintet el nem érő, de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé
tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.
A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során
egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakorisága
„nagyon gyakori” volt), influenza ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „gyakori” volt),
hányinger és hányás (metformin mellett „gyakori” volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett „gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett „gyakori” volt), aluszékonyság és hasmenés (metformin mellett „nem gyakori” volt), valamint a szájszárazság ((metforminnal vagy anélkül kapott) inzulin mellett „nem gyakori” volt).
Gyermekek és serdülők
A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 – 17 éves gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.
TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat
A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és
< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint
7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c
és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.
A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a
placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a
szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin- dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal
kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, dóziskereső vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt,
naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb 400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.
Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.
A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg
13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt,
fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a
szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - RISTABEN 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4)-inhibitorok, ATC kód: A10BH01.
Hatásmechanizmus
A Ristaben a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4)-inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának
tagja. A glikémiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az
-
típusú glukagonszerű peptidet (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél
egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis
fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris
jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint
stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek
glukagon-kiválasztását. A csökkent glukagon-koncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mivel alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem
stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glukagon-választ nem
gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin
hormonokat, így inaktív termékek képződnek. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok
DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív
inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glukagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glukagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c
(HbA1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben
szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4
enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.
Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin
metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív
GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Összességében véve a szitagliptin 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél monoterápiában vagy kombinációs terápiában alkalmazva javította a glikémiás kontrollt (lásd 2. táblázat).
A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA1c, az éhomi plazma-glükóz (FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model
Assessment-β”) mutató markert, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel együttjáró étkezési tolerancia-teszt során mért béta-sejt válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt
betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt
megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testsúlycsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testsúly.
Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glikémiás paraméterek jelentős
javulását figyelték meg. A testsúlyban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.
Az egyedül glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek el. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin
kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterek terén. A
szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testsúlynövekedést mutattak.
Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon
és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását
eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel
kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága
szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.
Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot állítottak össze (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta
egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint
alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor
mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.
A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a
metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg
szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúlycsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában
történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hipoglikémia az egyes kezelési
csoportokban hasonló arányban fordult elő.
-
táblázat: A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c-eredmények*
Vizsgálat Átlagos kiindulási HbA1c (%) A kiindulási HbA1c-(%) értékekhez képest mutatkozó átlagoseltérés† A placebóra korrigáltHbA1c-(%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés†(95%-os CI) Monoterápiás vizsgálatok Napi egyszer 100 mg szitagliptin§(N= 193) 8,0 -0,5 -0,6‡(-0,8, -0,4) Napi egyszer 100 mg szitagliptin(N= 229) 8,0 -0,6 -0,8‡(-1,0, -0,6) Kombinációs terápiás vizsgálatok Napi egyszer 100 mg szitagliptin afolyamatban lévőmetformin-terápiához adva(N=453) 8,0 -0,7 -0,7‡(-0,8, -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin afolyamatban lévőpioglitazon-terápiához adva(N=163) 8,1 -0,9 -0,7‡(-0,9, -0,5) Napi egyszer 100 mg szitagliptin afolyamatban lévőglimepirid-terápiához adva(N=102) 8,4 -0,3 -0,6‡(-0,8, -0,3) Vizsgálat Átlagos kiindulási HbA1c (%) A kiindulási HbA1c-(%) értékekhez képest mutatkozó átlagoseltérés† A placebóra korrigáltHbA1c-(%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés†(95%-os CI) Napi egyszer 100 mg szitagliptin afolyamatban lévőglimepirid+metformin-terápiához adva (N=115) 8,3 -0,6 -0,9‡(-1,1, -0,7) Napi egyszer 100 mg szitagliptin afolyamatban lévőpioglitazon + metformin-terápiához adva#(N=152) 8,8 -1,2 -0,7‡(-1,0, -0,5) Kezdő terápia (napontakétszer) : szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg(N=183) 8,8 -1,4 -1,6‡(-1,8, -1,3) Kezdő terápia (napontakétszer) : szitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg(N=178) 8,8 -1,9 -2,1‡(-2,3, -1,8) Szitagliptin 100 mg naponta egyszerfolyamatban lévőinzulin- (+/- metformin)-terápiához adva(N=305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡(-0,7, -0,4) *A kezelt populáció minden betege (kezelési szándék szerinti analízis).
†Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.
‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó+kombinációs kezeléssel összehasonlítva.
§ A 18. héten mért HbA1c (%).
A 24. héten mért HbA1c (%).
# A 26. héten mért HbA1c (%).
¶ Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p >0,10).
Egy 24 hetes aktív (metformin)-kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (N=522)
összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező
betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak terápiát). A metformin átlagos adagja hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig
-0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A
testsúly a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg, metformin: -1,9 kg).
Egy vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás
kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta ≤5 mg-os glipizid-dózisra. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid- csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű
átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével
(+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és
-felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés
hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen
alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).
Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy
értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia
intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a
szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél
-1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,60, -0,29] mutat. A hipoglikémia
előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél
25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát
illetően nem mutatkozott különbség.
Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, melynek során naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A
vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomeruláris filtrációs ráta
<50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás
vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban
lényegesen alacsonyabb volt (6,2%) mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség mutatkozott a csoportok között a kiindulási testsúly változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).
Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5 mg – 20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a
HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú
betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya
nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).
Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban
(kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).
A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek
nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.
A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.
Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.
A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin
nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis
nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es
típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).
- táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai
| Szitagliptin 100 mg | Placebo | Kockázati arány (95%-os CI) | p-érték† | |||
| N (%) | 100 beteg évre vonat- kozóelőfor-dulási arány* | N (%) | 100 beteg évre vonat- kozóelőfor-dulási arány* | |||
| A kezelési szándék szerinti populáció elemzése | ||||||
| A betegek száma | 7332 | 7339 | 0,98 (0,89–1,08) | <0,001 | ||
| Elsődleges összetett végpont(Cardiovascularis halálozás, nemhalálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelűstroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Másodlagos összetett végpont(Cardiovascularis halálozás, nemhalálos kimenetelű myocardialisinfarctus vagy nem haláloskimenetelű stroke) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | <0,001 |
| Másodlagos végpont | ||||||
| Cardiovascularis halálozás | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Összes stroke (halálos és nem halálos) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Instabil angina miatti hospitalizáció | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Összhalálozás | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt
elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).
† Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.
‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva
végezték el.
Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak vizsgálatban értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10 – 17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihiperglikémiás kezelést (HbA1c: 6,5%–10%) vagy legalább
12 hétig stabil dózisban kaptak inzulint (HbA1c: 7% – 10%). A betegek a randomizációt követően
20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.
A vizsgálat elején az átlagos HbA1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására
a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA1c vonatkozásában. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (N = 95) a HbA1c-értékének csökkenése 0,0% volt, a placebóval kezelt betegeknél (N = 95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, mely -0,2%-os különbség (95%-os CI: -0,7, 0,3). Lásd 4.2 pont.
Felszívódás
A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52µM•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Ristaben étellel vagy anélkül is bevehető.
A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).
Eloszlás
Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).
Biotranszformáció
A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.
Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a
szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.
In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.
Elimináció
Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.
A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították
meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó
p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma-koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben
befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.
Különleges betegcsoportok
A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
Egy nem vakosított, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen
súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a 2-es típusú diabetesben
és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő
betegeknél.
Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a
közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján
eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező betegeknél
(lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a Ristaben dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén
keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.
Időskor
Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor
nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú
(65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.
Gyermekekés serdülők
A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri adag) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 – 17 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. E populációban a szitagliptin- dózishoz igazított plazma-AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os adag mellett megfigyelthez képest. A lapos PK/PD görbe alapján ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek, összehasonlítva a felnőtt betegek
50 mg-os és 100 mg-os dózisokkal kapott értékeivel. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.
Egyéb betegcsoportok
Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs
farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak
klinikailag jelentős hatással.
Gyógyszerészeti jellemzők - RISTABEN 50 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz (E460)
vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b)
nátrium-sztearil-fumarát propil-gallát
Filmbevonat: poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171)
vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium). 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomag és 50 x 1 filmtabletta, adagonként perforált buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.