RIVAROXABAN ACCORD 10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RIVAROXABAN 10 MG
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)
Adagolás
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél
A javasolt adag naponta egyszer 10 mg rivaroxaban szájon át. Az első adagot 6 – 10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt.
A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.
-
Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.
-
Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.
Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően.
MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.
Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett, naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg rivaroxaban alkalmazását kell mérlegelni.
A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE megelőzése és kezelése 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg Recidíváló MVT és PE megelőzése A DVT-re, illetve PE-realkalmazott legalább6 hónapos terápia befejeződését követően Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg 10 mgvagy 20 mg A 15 mg-os adagról a 21. napot követően a 20 mg-os adagra való áttérés megkönnyítése érdekében az MVT/PE kezelésére szolgáló Rivaroxaban Accord az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérhető.
Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1-21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, mivel így biztosíthatja a 30 mg rivaroxaban/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
Átállás K-vitamin antagonistáról (KVA) rivaroxabanra
Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Accord-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5.
A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)-értéket lehet mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Átállás rivaroxabanról K-vitamin antagonistára (KVA)
Rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az
INR ≥ 2,0 nem lesz.
Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra
A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában
kell beadni.
Speciális betegpopulációk
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxaban plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Accord-ot az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
-
Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin- clearance 50 - 80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
-
MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance
50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.
Májkárosodás
A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Időskorú betegek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Testsúly
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Nemi különbségek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Gyermekek és serdülők
A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Accord alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.
Az alkalmazás módja
A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való.
A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendelleneségek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin derivátumok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixaban stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a rivaroxabant elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható.
A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását
meg kell keresni.
Bár a rivaroxaban-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxaban-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxaban-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxaban plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin- clearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték
30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket
kapnak a Rivaroxaban Accord óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont).
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P- glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxaban plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotonin- noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-, bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).
Egyéb vérzéses kockázati faktorok
Az egyéb antithrombotikus szerekhez hasonlóan a rivaroxaban nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:
-
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
-
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
-
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)
-
vascularis retinopathia
-
bronchiectasia vagy az anamnésisben szereplő tüdővérzés.
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxaban-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.
Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxaban alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxaban nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására,
hogy a rivaroxaban megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban
Accord-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest.
Csípőtáji törés műtét
A rivaroxaban hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében.
Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A Rivaroxaban Accord nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció
Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében.
A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd
5.2 pont).
Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxaban utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxaban következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punkció esetén a rivaroxaban alkalmazását 24 órával el kell halasztani.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve
Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 10 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).
Időskorú betegek
Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni.
A segédanyagokkal kapcsolatos információk
A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
CYP3A4 és P-gp inhibitorok:
A rivaroxaban ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxaban átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabannak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4- et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxaban plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxaban AUC 1,5-szeres és a
Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).
A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6- szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető az Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
NSAID-k / thrombocyta-aggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P- szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-kat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta.
Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Cmin-értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.
A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4 induktorok:
A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések:
A rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.
Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).
Terhesség
A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán a rivaroxaban alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.
Szoptatás
A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxaban alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
A rivaroxaban kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont).
Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd
1. táblázat).
Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő
III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant.
-
táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a
felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban
Javallat Betegekszáma* Napi összdózis A kezelésmaximális időtartama Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagytérdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél 6097 10 mg 39 nap VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél 3997 10 mg 39 nap Javallat Betegekszáma* Napi összdózis A kezelés maximálisidőtartama Mélyvénás thrombosis (MVT), tüdőembolia (PE) kezelése, és a recidíva megelőzése 6790 1-21. nap: 30 mgA 22. naptól:20 mgLegalább 6 hónapelteltével: 10 mgvagy 20 mg 21 hónap VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően 329 A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknélmegfigyelthez 12 hónap Stroke és systemás embolisatiomegelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 7750 20 mg 41 hónap Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát ACS-t követően 10 225 5 mg, illetve10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnelegyütt alkalmazva 31 hónap Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 18 244 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagábanalkalmazva 47 hónap 3 256** 5 mg ASA-valegyütt alkalmazva 42 hónap *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek
**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.
-
táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban
Javallat Bármilyen vérzés Anaemia VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesőfelnőtt betegeknél A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a Vénás thromboembolia megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedőbetegeknél A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvulariseredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 100 betegévenként28 100 betegévenként 2,5 Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően 100 betegévenként22 100 betegévenként 1,4 Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 100 betegévenként6,7 100 betegévenként 0,15** 100 betegévenként8,38 100 betegévenként 0,74*** # * A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést
alkalmaztak
# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok meghatározása:
nagyon gyakori (≥ 1/10)
gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000)
nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
-
táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*
Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)AThrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, allergiás dermatitis Angiooedema és allergiás oedema Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiássokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés,syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotonia, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés,haemoptoe Eosinophil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés,hányásA Szájszárazság Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzamináz- szint Májkárosodás Emelkedett bilirubinszint Emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA Emelkedett GGT-szintA Icterus Konjugált bilirubinszint emelkedés (az SGPTegyidejű emelkedésév el vagy anélkül) Cholestasis, Hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodástis) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés éssubcutan vérzés Urticaria Stevens- Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis DRESSszindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtag- fájdalomA Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartmentszindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát is)B, vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjé nek emelkedésétis) Veseelégtelensé g/ akut veseelégtelensé g, amely hypoperfusio előidézésére is képes vérzés miatt alakul ki, Antikoagulánso kkal összefüggőnephropathia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot,astheniát is) Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) Lokalizáltoedema A Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett LDH-szintAEmelkedett lipázszintA Emelkedett amilázszintA Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio,sebváladékozásA Vascularis pseudoaneur ysmaC A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél
B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél
C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothrombotikus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)
* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek.
Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a rivaroxabannal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére.
Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxaban farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).
A rivaroxaban túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
Vérzés kezelése
Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy, rivaroxabant kapó betegnél, akkor a rivaroxaban következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxaban felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.
Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).
A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticumdezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - RIVAROXABAN 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód:
B01AF01
Hatásmechanizmus
A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált
faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.
Farmakodinámiás hatások
Emberben az Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt
adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 mp között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 mp között vannak).
Egy egészséges felnőttekben (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4- faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél
A rivaroxaban klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxaban hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak.
Napi egyszeri 10 mg rivaroxaban legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával.
A rivaroxaban mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabannal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.
A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxaban kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.
-
táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági eredmények
RECORD 1. RECORD 2. RECORD 3. Vizsgá lt populáció 4541 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg 2509 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg 2531 teljes térdízületi protézis beültetésen átesett beteg Akezelés adagja és időtarta maa műtét után Rivaroxa ban10 mg naponta egyszer 35 ± 4nap Enoxap arin40 mg naponta egyszer 35 ± 4nap p Rivaroxab an 10 mg naponta egyszer 35 ± 4nap Enoxap arin40 mg naponta egyszer 12 ± 2nap p Rivaroxa ban10 mg naponta egyszer 12 ± 2 nap Enoxap arin40 mg naponta egyszer 12 ± 2nap p ÖsszesVTE 18(1,1%) 58(3,7%) < 0,001 17(2,0%) 81(9,3%) < 0,001 79(9,6%) 166(18,9%) < 0,001 SúlyosVTE 4 (0,2%) 33(2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49(5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24(2,6%) 0,01 Tünetek et okozóVTE 6 (0,4%) 11(0,7%) 3 (0,4%) 15(1,7%) 8 (1,0%) 24(2,7%) Nagyfo kú vérzések 6 (0,3%) 2(0,1%) 1 (0,1%) 1(0,1%) 7 (0,6%) 6(0,5%) A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxaban és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során.
A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabant valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxaban csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43-0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxaban csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67-1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.
MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxaban klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a visszatérés megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.
Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg
rivaroxaban követte, naponta egyszer.
Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg
rivaroxaban követte, naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant hasonlították össze placebóval.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [non- inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték:
p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
-
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabana)3, 6 vagy 12 hónapN = 1731 Enoxaparin/KVAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 1718 Tünetekkel járó, visszatérőVTE* 36(2,1%) 51(3,0%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 20(1,2%) 18(1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14(0,8%) 28(1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1(0,1%) 0 Fatális PE/haláleset, amelynélnem lehet kizárni a PE-t 4(0,2%) 6(0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 139(8,1%) 138(8,1%) Súlyos vérzéses esemény 14(0,8%) 20(1,2%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:
0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (non- inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633-1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő;
2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).
-
táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabana)3, 6 vagy 12 hónapN = 2419 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 2413 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50(2,1%) 44(1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23(1,0%) 20(0,8%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 18(0,7%) 17(0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 0 2( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynélnem lehet kizárni a PE-t 11(0,5%) 7(0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 249(10,3%) 274(11,4%) Súlyos vérzéses esemény 26(1,1%) 52(2,2%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:
1,123 (0,749 – 1,684)
Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).
-
-
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabana)3, 6 vagy 12 hónapN = 4150 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 4131 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 95 (2,1%) (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 32 45 (0,8%) (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 2 ( < 0,1%) ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 15 13 nem lehet kizárni a PE-t (0,4%) (0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, 388 412 nem súlyos vérzés (9,4%) (10,0%) Súlyos vérzéses esemény 40 72 (1,0%) (1,7%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:
0,886 (0,661 – 1,186)
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%- os CI: 0,614-0,967), névleges p-érték p = 0,0244).
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
-
-
táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénásthromboembolia megelőzésére Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabana)6 vagy 12 hónapN = 602 Placebo6 vagy 12 hónapN = 594 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 5 31 (0,8%) (5,2%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem 1 1 lehet kizárni a PE-t (0,2%) (0,2%) Súlyos vérzéses esemény 4 0 (0,7%) (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos 32 7 vérzés (5,4%) (1,2%) a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban
* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxaban 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
-
táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését Terápiás adag Rivaroxaban 20 mg naponta egyszerN = 1107 Rivaroxaban 10 mg naponta egyszerN = 1127 ASA 100 mgnaponta egyszer N = 1131 Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] 349 [189 - 362] nap 353 [190 - 362] nap 350 [186 - 362] nap Tünetekkel járó, visszatérőVTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50(4,4%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehetkizárni a PE-t 2(0,2%) 0 2(0,2%) Tünetekkel járó, visszatérőVTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%) Súlyos vérzéses esemény 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%) Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 30(2,7%) 22(2,0%) 20(1,8%) Tünetekkel járó, visszatérőVTE vagy súlyos vérzéses (nettó klinikai előny) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%) * p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxaban 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20 – 0,59)
** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxaban 10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 – 0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 – 0,71), p = 0,0009 (névleges érték)
++ Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (névleges érték)
A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142, akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxaban standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxaban esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxaban és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24 – 1,07)
adódtak.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
Egy engedélyezést követő, beavatkozással nem járó vizsgálatban, mely négy ország több mint 40 000 olyan betegének bevonásával zajlott, akik kórtörténetében nem szerepelt daganatos megbetegedés, a rivaroxabant a DVT és PE kezelésére vagy megelőzésére írták fel. A kórházi felvételhez vezető,
tünetekkel járó/klinikailag nyilvánvaló VTE/tromboembóliás események aránya 100 betegévre vonatkoztatva az Egyesült Királyságban megfigyelt 0,64 (95%-os CI 0,40–0,97) és a Németországban megfigyelt 2,30 (95%-os CI 2,11–2,51) között változott. A kórházi felvételhez vezető vérzéses események 100 betegévre vonatkoztatott aránya az intrakraniális vérzés esetében 0,31 (95%-os CI 0,23–0,42), a gastrointestinalis vérzés esetében 0,89 (95%-os CI 0,67–1,17), az urogenitalis vérzés esetében 0,44 (95%-os CI 0,26–0,74), valamint az egyéb vérzések esetében 0,41 (95%-os CI 0,31– 0,54) volt.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
Felszívódás
A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri
el.
A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a
rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxaban 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxaban farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%).
A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (P- glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra.
Speciális populációk
Nemek közötti különbségek
A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.
Időskorú betegek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC- értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.
Különböző testsúly-kategóriák
Szélsőséges testsúlyértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxaban plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.
Etnikai különbségek
A rivaroxaban farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxaban farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxaban AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxaban átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.
Ezeknél a betegeknél a rivaroxaban renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabanra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.
A rivaroxaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child-Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance
30 - 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke
15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).
Betegekből származó farmakokinetikai adatok
Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabant, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 101 (7 - 273) és 14 (4 - 51) mcg/l-nek adódott.
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5 - 30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxaban plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxaban koncentrációja és a
Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig
3 - 4 s/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa faktor-szintet és PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy
különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció- PI idő görbe meredekségében.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.
Gyógyszerészeti jellemzők - RIVAROXABAN 10 MG
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Nátrium-laurilszulfát (E487)
Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464)
Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E572)
Filmbevonat:
Makrogol 4000 (E1521)
Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464)
Titán-dioxid (E171)
Vörös vas-oxid (E172)
2 év.
Porrá tört tabletta
A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.
Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás 5, 10, 14, 28, 30, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó
dobozokban, vagy adagonként perforált, 10 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazóbuborékcsomagolás. HDPE tartály fehér, átlátszatlan gyermekbiztos polipropilén záródugóval és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 30 vagy 90 filmtabletta.
HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavarmenetes kupakkal és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 500 filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Porrá tört tabletta
A rivaroxaban-tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxaban felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxaban beadását a gyomor utáni bélszakaszba
el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.