RIVAROXABAN ORION 10 MG FILMTABLETTA
- rivaroxaban
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RIVAROXABAN 10 MG
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a kiújuló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A haemodinamikailag instabil PE‑betegekkel kapcsolatban lásd 4.4pont.)
Adagolás
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél
A javasolt adag naponta egyszer 10mg rivaroxabán szájon át. Az első adagot 6‑10órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg haemostasisa helyreállt.
A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.
-
Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5hét.
-
Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2hét.
Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően.
MVT kezelése, PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15mg, amit naponta egyszer 20mg követ a fenntartó kezelés és a kiújuló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápia mérlegelendő azoknál az MVT‑ben vagy PE‑ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (azaz a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) váltotta ki az MVT‑t, illetve PE‑t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, az MVT‑t vagy PE‑t nem kockázati tényezők váltották ki, illetve kórelőzményükben kiújuló MVT vagy PE szerepel.
Amikor a kiújuló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (az MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiújuló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett a naponta egyszer 10mg Rivaroxaban Orion alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20mg Rivaroxaban Orion alkalmazását kell mérlegelni.
A terápia időtartamát és az dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előnynek a vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4pont).
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Kiújuló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1–21.nap | Naponta kétszer 15mg | 30mg |
| A 22.naptól kezdődően | Naponta egyszer 20mg | 20mg | |
| Kiújuló MVT és PE megelőzése | Az MVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább 6hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10mg vagy naponta egyszer 20mg | 10mg vagy 20mg |
Ha a naponta kétszer 15mg-os kezelési szakasz (1–21.nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, mivel így biztosíthatja a napi 30mg Rivaroxaban Orion bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15mg‑os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
Átállás K‑vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Orion-ra
Az MVT, PE, valamint az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni és a Rivaroxaban Orion-kezelést el kell kezdeni, ha az INR≤2,5.
A KVA-ról Rivaroxaban Orion‑ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értéket lehet mérni a Rivaroxaban Orion bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Orion antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5pont).
Átállás Rivaroxaban Orion-ról K‑vitamin-antagonistára (KVA)
Rivaroxaban Orion-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye.
Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Orion hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Rivaroxaban Orion‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Orion‑t és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR≥2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR‑nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Orion-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Orion bevételétől számított 24órán belül elvégezni, hanem közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Orion bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Orion szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24órával biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Orion‑ra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Orion-kezelést 0‑2órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Rivaroxaban Orion‑ról parenterális antikoagulánsra
A parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Orion következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Orion‑t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc (lásd4.4 és 5.2pont).
-
Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80ml/perc) vagy mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
-
MVT kezelésére, PE kezelésére és a kiújuló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50‑80ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
Mérsékelt (kreatinin-clearance 30–49ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg‑mal kell kezelni az első 3héten. Ezt követően, ha az ajánlott adag naponta egyszer 20mg és a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a kiújuló MVT és PE kockázata, meg kell fontolni az adag napi egyszeri 20mg-ról napi egyszeri 15mg-ra való csökkentését. A 15mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2pont).
Amikor az ajánlott adag naponta egyszer 10mg, nem szükséges az ajánlott adag módosítása.
Májkárosodás
A Rivaroxaban Orion ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–PughB és Cstádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2pont).
Idősek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2pont).
Testtömeg
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2pont).
Nemek közötti különbségek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban Orion 10mg biztonságosságát és hatásosságát 0–18éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Orion alkalmazása ezért 18évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.
Az alkalmazás módja
A Rivaroxaban Orion szájon át történő alkalmazásra való.
A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Orion tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át is beadható.
A porrá tört Rivaroxaban Orion tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus daganatok jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nemfrakcionált heparin, kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoagulánsterápia-váltás történik (lásd 4.2pont) vagy ha a nemfrakcionált heparint olyan dózisban adják, ami egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–PughB és Cstádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont).
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Orion‑t szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Orion alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8pont). Azoknál a betegeknél, akik a Rivaroxaban Orion‑t elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtétiseb-drenázs gondos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható.
A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén meg kell keresni a vérzés forrását.
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xafaktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás vagy sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen megnőhet (átlagosan 1,6‑szeresére), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Orion‑t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15–29ml/perc. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc (lásd4.2 és 5.2pont).
Olyan mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30–49ml/perc), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a Rivaroxaban Orion óvatosan alkalmazandó (lásd 4.5pont).
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV‑proteáz‑inhibitor (pl.ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P‑glikoproteint (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6‑szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), az acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI‑k) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI‑k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll a gastrointestinalis fekély kockázata, megfontolható a megfelelő prophylaxis alkalmazása (lásd 4.5pont).
Egyéb vérzéses kockázati tényezők
Az egyéb antithromboticus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például az alábbiak megléte esetén:
-
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;
-
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia;
-
egyéb olyan, aktív ulceratio nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl. gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis és gastrooesophagealis reflux betegség);
-
vascularis retinopathia;
-
bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyszerre lehet fokozott a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, a tumorellenes terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társul. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú daganatos betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható a thrombosis prophylaxisára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Orion megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Orion-kezelés ezeknél a betegeknél nemjavasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. A DOAK-kezelés különösen tripla (lupus antikoagulánsra, anti-kardiolipin antitestekre, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestekre) pozitív betegek esetében növelheti a kiújuló thromboticus események arányát a K‑vitamin-antagonista-kezeléshez képest.
Csípőtáji törés műtétje
A rivaroxabán hatását a hatásosság és biztonságosság értékelése tekintetében nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél.
Haemodinamikailag instabil PE betegek és olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A Rivaroxaban Orion nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek, valamint haemodinamikailag instabilak, illetve thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punctio
Gerincközeli (neuraxialis) érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punctio alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszútávú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéterek vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punctiók esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. lábszárzsibbadás vagy -gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és a kockázat arányát a thrombosis prophylaxisa érdekében antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbalpunctio elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2pont).
Az epiduralis katéter eltávolítása előtt legalább 18órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punctio esetén a rivaroxabán alkalmazását 24órával el kell halasztani.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve
Ha invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Orion 10mg adását legalább 24órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A Rivaroxaban Orion szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, hogy ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2pont).
Idősek
Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát / toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS‑szindrómát is (lásd 4.8pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció megjelenése a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!
Segédanyagok
A Rivaroxaban Orion laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nemszedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
CYP3A4- és P‑gp-inhibitorok
A rivaroxabán ketokonazollal (naponta egyszer 400mg) vagy ritonavirrel (naponta kétszer 600mg) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres/2,5‑szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax‑értékének 1,7‑szeres/1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ez a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társul és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum, pl.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV‑proteáz‑inhibitor kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlószerei (lásd 4.4pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500mg dózisban) például, ami erős CYP3A4‑inhibitornak és mérsékelt P‑gp‑inhibitornak tekinthető, a rivaroxabán AUC-értékének átlagosan 1,5‑szeres és Cmax‑értékének átlagosan 1,4‑szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4pont.)
A CYP3A4-et és a P‑gp-t mérsékelten gátló eritromicin (naponta háromszor 500mg) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400mg), amely mérsékelt CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4pont.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető az Xafaktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesül (lásd4.3 és 4.4pont).
NSAID‑ok/ thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15mg) és 500mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrél (300 mgtelítő dózis, majd 75mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocyta-aggregációval, a P‑szelektin- és a GPIIb/IIIa-receptor-szintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a gyógyszerek jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K‑vitamin-antagonista warfarinról (INR:2,0–3,0) rivaroxabánra (20mg) vagy rivaroxabánról (20mg) warfarinra (INR:2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, az Xafaktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombinpotenciál (ETP) tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xafaktor aktivitás, a PiCT teszt és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, az aPTI, az Xafaktor aktivitásának gátlása és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Ha az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR‑mérés a rivaroxabán Cmin‑értékénél végezhető el (a rivaroxabán előző bevétele után 24órával), mivel a próbát a rivaroxabán ebben az időpontban befolyásolja a legkevésbé.
A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4-induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4‑induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve abban az esetben, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jeleket és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4‑szubsztrát), digoxinnal (P‑gp‑szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4‑ és P‑gp‑szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, így például a CYP3A4‑nek sem.
Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2pont).
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1pont).
Terhesség
A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A potenciális reproduktív toxicitás miatt, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Rivaroxaban Orion alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Fogamzóképes nőknek a rivaroxabán-kezelés alatt kerülniük a teherbe esést.
Szoptatás
A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont).
A Rivaroxaban Orion kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) jelentettek mellékhatásként (lásd 4.8pont).
Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom pivotális, III.fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1.táblázat).
Összességében tizenkilenc III.fázisú vizsgálatban 69608felnőtt, valamint kettő II.fázisú és kettő III.fázisú vizsgálatban 488gyermek- és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt.
1.táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatokban
| Javallat | Betegek száma* | Napi összdózis | A kezelés maximális időtartama |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél | 6097 | 10mg | 39nap |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | 3997 | 10mg | 39nap |
| Mélyvénás thrombosis (MVT), tüdőembolia (PE) kezelése, és a kiújulás megelőzése | 6790 | 1–21.nap: 30mg A 22.naptól: 20mg Legalább 6hónap elteltével: 10mg vagy 20mg | 21hónap |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | 329 | Testtömeghez igazított dózis, amelynek célja az olyan expozíció elérése, ami hasonló az MVT miatt napi egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez | 12hónap |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nemvalvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 7750 | 20mg | 41hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 10225 | 5mg vagy 10mg, ASA-val vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva | 31hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése koszorúér-betegségben (CAD)/perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél | 18244 | 5mg ASA-val együtt vagy 10mg önmagában alkalmazva | 47hónap |
| 3256** | 5mg ASA-val együtt alkalmazva | 42hónap |
*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek.
**A VOYAGERPAD vizsgálatból származó adat.
Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2.táblázat) (lásd 4.4pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása”). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak.
2.táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III.fázisú vizsgálatokban
| Javallat | Bármilyen vérzés | Anaemia |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél | A betegek 6,8%-a | A betegek 5,9%-a |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | A betegek 12,6%-a | A betegek 2,1%-a |
| Mélyvénás thrombosis (MVT), tüdőembolia (PE) kezelése, és a kiújulás megelőzése | A betegek 23%-a | A betegek 1,6%-a |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | A betegek 39,5%-a | A betegek 4,6%-a |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nemvalvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 28 | 100 betegévenként 2,5 |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 100 betegévenként 22 | 100 betegévenként 1,4 |
| Atherothromboticus események megelőzése koszorúér-betegségben (CAD)/perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 6,7 | 100 betegévenként 0,15** |
| 100 betegévenként 8,38# | 100 betegévenként 0,74***,# |
*A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
**A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
***A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
#A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi, 3.táblázatban van összefoglalva szervrendszer-kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint csoportosítva.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő:
nagyon gyakori (≥1/10);
gyakori (≥1/100–<1/10);
nem gyakori (≥1/1000–<1/100);
ritka (≥1/10000–<1/1000);
nagyon ritka (<1/10000);
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat: A felnőtt betegeknél a III.fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során, valamint két II.fázisú és két III.fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Anaemia (megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) | Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A, thrombocytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema | Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Szédülés, fejfájás | Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||||
| Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést) | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||
| Tachycardia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | ||||
| Hypotensio, haematoma | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||
| Orrvérzés, haemoptoe | Eozinofil pneumonia | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést), gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA | Szájszárazság | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||||
| Emelkedett transzaminázszint | Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA | Sárgaság, emelkedett konjugált bilirubinszint (az GPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés | Urticaria | Stevens–Johnson-szindróma/ toxicus epidermalis necrolysis, DRESS-szindróma | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||
| VégtagfájdalomA | Haemarthrosis | Izomvérzés | Vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||
| Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiátB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) | Veseelégtelenség/ akut veseelégtelenség, amely hypoperfusio előidézésére is képes vérzés miatt alakul ki, Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a kimerültséget és astheniát) | Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget) | Lokalizált oedemaA | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||||
| Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||||
| Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és sebvérzést), contusio, sebváladékozásA | Vascularis pseudoaneurysmaC | |||
A VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.
B Az MVT és a PE kezelése és a kiújulás megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként <55éves nőknél.
C Nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria intervenciót követően).
*A kiválasztott III.fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott, szelektív megközelítést alkalmaztak. Ezen vizsgálatok elemzése után a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Rivaroxaban Orion alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből eredő okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9pont, „A vérzések kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4pont, „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint például kompartment szindrómát vagy hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentettek a Rivaroxaban Orion‑nal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ritka esetekben, legfeljebb 1960mg‑mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmények vagy más mellékhatások szempontjából (lásd „A vérzések kezelése” pont). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem várható az átlagos plazmakoncentráció további növekedése.
Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet‑alfa), ami a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd az andexanet‑alfa alkalmazási előírását).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
A vérzések kezelése
Ha vérzéses szövődmény jelentkezik egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13óra között van (lásd 5.2pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, mint például a mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xafaktor‑inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet‑alfa) alkalmazása, ami antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns-helyreállító szer, például protrombinkomplex koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex koncentrátum (APCC) vagy rekombináns VIIa faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIafaktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1pont).
A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a dezmopresszin szisztémás haemostaticum alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - RIVAROXABAN 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xafaktor direkt inhibitorai, ATCkód: B01AF01.
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xafaktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, és orális biohasznosulást mutat. A Xafaktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II‑esfaktor), és nem mutattak ki a vérlemezkékre gyakorolt hatást.
Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xafaktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán– szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r=0,98)– dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt(PI), ha Neoplastin reagenst használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercben kell megadni, mivel az INR csak a kumarinszármazékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke a tabletta bevétele után 2‑4órával (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25s között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12és 15s között voltak).
Egy egészséges felnőttekben (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását az egyszeri adagok (50NE/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex koncentrátumra (PPC), egy 3faktoros protrombinkomplex koncentrátumra (II-es, IX-es és X‑esfaktor) és egy 4faktoros protombinkomplex koncentrátumra (II-es, VII-es, IX-es és X‑esfaktor) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlagos PI‑értékeket 30percen belül körülbelül 1,0másodperccel csökkentette, míg a 4faktoros PCC körülbelül 3,5másodperccel csökkentette. A 3faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4faktoros PCC (lásd 4.9pont).
Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán‑kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, ha klinikailag szükséges, a rivaroxabán szintjét kalibrált kvantitatív anti-Xafaktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél
A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy meghatározza a rivaroxabán hatásosságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás thrombosis (MVT) és a tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik alsó végtagi ortopédsebészeti nagyműtéten esnek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak, III.fázisú RECORD klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500beteget (7050teljes csípőprotézis műtét és 2531teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak.
Összehasonlították a napi egyszer 10mg rivaroxabán alkalmazását legalább 6órával a műtét után elkezdve és a napi egyszeri 40mg enoxaparin alkalmazását 12órával a műtét előtt elkezdve.
A rivaroxabán mindhárom III.fázisú vizsgálatban (lásd 4.táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximalis MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok voltak. Továbbá a tünetekkel járó VTE (tünetekkel járó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.
A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10mg rivaroxabán‑kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40mg enoxaparint használókéval.
4.táblázat: III.fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági és biztonságossági eredmények
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||||
| Vizsgált populáció | 4541, teljes csípőízület-protézis beültetésén átesett beteg | 2509, teljes csípőízület-protézis beültetésén átesett beteg | 2531, teljes térdízület-protézis beültetésén átesett beteg | ||||||||
| A kezelés adagja és időtartama a műtét után | Rivaroxabán 10mg naponta egyszer 35±4nap | Enoxaparin 40mg naponta egyszer 35±4nap | p | Rivaroxabán 10mg naponta egyszer 35±4nap | Enoxaparin 40mg naponta egyszer 12±2nap | p | Rivaroxabán 10mg naponta egyszer 12±2nap | Enoxaparin 40mg naponta egyszer 12±2nap | p | ||
| Összes VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 | ||
| Súlyos VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 | ||
| Tünetekkel járó VTE | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||||
| Súlyos vérzések | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |||||
A III.fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tünetekkel járó VTE esetében a napi egyszeri 10mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40mg enoxaparin összehasonlítása során.
A III.fázisú RECORD vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohorszvizsgálatot (XAMOS) végeztek 17413, csípő- vagy térdtáji ortopédsebészeti nagyműtéten átesett beteggel annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze az egyéb gyógyszerrel végzett thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tünetekkel járó VTE a rivaroxabán-csoportban (n=8778) 57betegnél (0,6%) és a standard kezelés csoportban 88betegnél (1,0%) fordult elő (n=8635; HR: 0,63; 95%‑os CI: 0,43–0,91; biztonságossági populáció). Súlyos vérzés a rivaroxabán‑csoportban 35betegnél (0,4%) és a standard kezelési csoportban 29betegnél (0,3%) fordult elő (HR: 1,10; 95%‑os CI: 0,67–1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.
MVT és PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a kiújulás megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12800beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatban (EinsteinDVT, EinsteinPE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az EinsteinDVT és az EinsteinPE vizsgálat egy előre meghatározott, összevont elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21hónap volt.
Az EinsteinDVT vizsgálatban 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták az MVT kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt.
Az első 3hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Az EinsteinPE vizsgálatban 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Mind az EinsteinDVT, mind az EinsteinPE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K‑vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥2,0). A kezelést K‑vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0 terápiás tartományba eső PI/INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegnél értékelték a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6vagy 12hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti 6vagy 12hónapos kezelést. A napi egyszeri 20mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.
Az EinsteinDVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a kiújuló MVT, a nem halálos PE és a bármely okból bekövetkezett halálozás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a halálos PE, illetve nem halálos, tünetekkel járó kiújuló MVT vagy PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-n és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6‑12hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata továbbra is fennállt, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12hónap volt (medián: 351nap). A naponta egyszer adott 20mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10mg rivaroxabánt hasonlították össze a naponta egyszer adott 100mg acetilszalicilsavval.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt.
Az EinsteinDVT vizsgálatban (lásd 5.táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nemrosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p<0,0001 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd [HR]: 0,680 [0,443–1,042], p=0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-osCI: 0,47–0,95], névleges p‑érték: p=0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban a terápiás tartományba estek (a 3hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, a 6hónaposnál 60,1%-ban és a 12hónaposnál 62,8%-ban). Az enoxaparin/KVA‑csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (az INR 2,0–3,0-ascéltartományban töltött ideje [Time in Target]) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós P=0,932) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-osCI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
5.táblázat: A III.fázisú EinsteinDVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgált populáció | 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=1731 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=1718 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1 (0,1%) | 0 |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 4 (0,2%) | 6 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg.
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p<0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (szuperioritás).
Az EinsteinPE vizsgálatban (lásd 6.táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nemrosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p=0,0026 [non‑inferioritási próba]; HR: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-osCI: 0,633–1,139], névleges p‑érték: p=0,275) számoltak be. A kezelési időtartam átlagosan 215nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban a terápiás tartományba estek (a3hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, a 6hónaposnál 62%-ban és a 12hónaposnál 65%‑ban). Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (az INR 2,0–3,0-as céltartományban töltött ideje) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós p=0,082) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-osCI: 0,277–1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) kissé alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3%[249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4%[274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) incidenciája alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1%[26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2%[52/2405]), a HR 0,493 volt (95%‑os CI: 0,308–0,789).
6.táblázat: A III.fázisú EinsteinPE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgált populáció | 4832, tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=2419 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=2413 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 0 | 2 (<0,1%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg.
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p<0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 1,123 (0,749–1,684).
Elvégezték az EinsteinDVT és az EinsteinPE vizsgálat eredményének egy előre meghatározott, összevont elemzését (lásd 7.táblázat).
7.táblázat: A III.fázisú EinsteinDVT és PE vizsgálatok összevont hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgált populáció | 8281, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=4150 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=4131 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1 (<0,1%) | 2 (<0,1%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg.
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p<0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,886 (0,661–1,186).
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összevont elemzésben 0,771-es relatív hazárdról ([95%-osCI: 0,614–0,967], névleges p‑érték: p=0,0244) számoltak be.
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8.táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperioritást mutatott a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
8.táblázat: A III.fázisú EinsteinExtension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgált populáció | 1197beteg folytatta a kezelést a kiújuló vénás thromboembolia megelőzésére | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)6 vagy 12hónapN=602 | Placebo6 vagy 12hónapN=594 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 8 (1,3%) | 42 (7,1%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 2 (0,3%) | 13 (2,2%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 5 (0,8%) | 31 (5,2%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 4 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 32 (5,4%) | 7 (1,2%) |
a) Naponta egyszer 20mg rivaroxabán.
*p<0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd (HR): 0,185 (0,087–0,393).
Az Einstein Choice vizsgálatban (9.táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20mg és 10mg rivaroxabán egyaránt szuperioritást mutatott a 100mg acetilszalicilsavhoz képest. A fő biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20mg, illetve 10mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
9.táblázat: A III.fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgált populáció | 3396beteg folytatta a kiújuló vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabán 20mg naponta egyszerN=1107 | Rivaroxabán 10mg naponta egyszerN=1127 | ASA 100mg naponta egyszerN=1131 |
| Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] | 349 [189–362]nap | 353 [190–362]nap | 350 [186–362]nap |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 2 (0,2%) | 0 | 2 (0,2%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30 (2,7%) | 22 (2,0%) | 20 (1,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE vagy súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 23 (2,1%)+ | 17 (1,5%)++ | 53 (4,7%) |
| *p<0,001 (szuperioritás), rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,34 (0,20–0,59). **p<0,001 (szuperioritás), rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,26 (0,14–0,47). +Rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (névleges érték). ++Rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (névleges érték). A III.fázisú EINSTEIN programon túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorszvizsgálatot (XALIA) is végeztek, amelyben a kiújuló MVT, súlyos vérzés és halál kimenetelek kiértékelését központosítva végezték el. 5142, akut MVT‑s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán hosszú távú biztonságosságát a standard antikoagulációs terápiához viszonyítva. A rivaroxabán esetében a súlyos vérzés 0,7%, a kiújuló MVT 1,4% és a bármely okból bekövetkező halálozás aránya 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a vesekárosodásban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabánt és a súlyos vérzés standard terápiát összehasonlító korrigált relatív hazárdok a súlyos vérzés esetében 0,77-nak (95%-os CI: 0,40–1,50), a kiújuló MVT esetében 0,91-nak (95%-os CI: 0,54–1,54) és a bármely okból bekövetkező halálozás esetében 0,51-nak (95%-os CI: 0,24–1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó eredmények konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabant rendeltek az MVT és a PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 - 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 - 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0.74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban, amelyben vak végpont-kiértékelést alkalmaztak, a rivaroxabán és a warfarin hatását vetették össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, akiket antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és akiknél magas volt a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A vizsgálatot a tervezettnél korábban, 120beteg bevonása után leállították a rivaroxabán‑karon kezelt betegeknél bekövetkező nemkívánatos események száma miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569nap volt. 59beteget randomizáltak 20mg rivaroxabán‑kezelésre (15mg‑ot kaptak az olyan betegek, akiknél a kreatinin-clearance [CrCl]<50ml/perc), és 61beteget warfarin‑kezelésre (INR2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4ischaemiás stroke és 3myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). | |||
Felszívódás
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2‑4órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5mg-os, illetve 10mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhomi/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- és Cmax-értékét 2,5mg és 10mg dózis mellett. A 2,5mg-os és 10mg-os rivaroxabán tabletta étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a feloldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhomi állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%).
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC‑érték 29%‑os és a Cmax‑érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20mg rivaroxabánt almapürében elkevert, porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, körülbelül 92‑95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50liter.
Biotranszformáció és elimináció
Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb.2/3része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4 és a CYP2J2 által, továbbá CYP-enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. Invitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és BCRP (emlőrák-rezisztencia fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10liter/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok közé sorolható. Egy 1mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5‑9órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség a farmakokinetikai és a farmakodinámiás tulajdonságokban.
Idősek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges a dózismódosítás.
Különböző testtömeg-kategóriák
A szélsőséges testtömegértékek (<50kg vagy >120kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózismódosítás.
Etnikai különbségek
A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai betegek között.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos betegek (Child–PughA stádium) esetében csak kissé változott a rivaroxabán farmakokinetikája (átlagosan 1,2-szeres növekedés volt a rivaroxabán AUC‑értékében), ez megközelítően hasonló a megfeleltetett egészséges kontrollcsoport értékeihez. Mérsékelt májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child–PughB stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értéke jelentős mértékben növekedett (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renális kiválasztása is csökkent volt, a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
A Xafaktor gátlása 2,6‑szeresére nőtt a mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között meredekebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child–PughB és Cstádiumú betegeket is (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 50–80ml/perc) személyeknél a rivaroxabán plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-szeresére, mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49ml/perc) 1,5-szeresére és súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) 1,6-szeresére nőttek. A növekedés a farmakodinámiás hatásokban csoportonként nézve még kifejezettebb volt. Enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xafaktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegektől, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Az alkalmazás nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc. A Rivaroxaban Orion óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke 15és 29ml/perc között van (lásd 4.4pont).
Betegekből származó farmakokinetikai adatok
Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4órával és körülbelül 24órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentrációértékének) sorrendben 101(7–273) és 14(4–51)μg/l volt.
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Széles tartományban alkalmazott különböző adagok (naponta kétszer 5–30mg) beadását követően megvizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinámiás végpont (Xafaktor‑gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI], HepTest) közötti farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és az Xafaktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax‑modell írta le. A PI esetében a lineáris intercept modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13s volt, a meredekség pedig 3‑4s/(100μg/l). A II és III.fázisú vizsgálatok során elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések eredményei konzisztensek voltak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében az Xafaktor kiindulási szintjét és a PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció-PI görbe meredekségében.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.
Gyógyszerészeti jellemzők - RIVAROXABAN 10 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
nátrium-lauril-szulfát
hipromellóz
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
makrogol
vörös vas-oxid (E172)
5, 10, 14, 28, 30, 42, 98 vagy 100filmtablettát tartalmazó átlátszó PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Porrá tört tabletta
A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért kerülni kell a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. Nincs szükség enterális táplálásra közvetlenül a 10mg-os tabletta alkalmazása után.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható