RIVAROXABAN STADA 20 MG KEMÉNY KAPSZULA
- rivaroxaban
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RIVAROXABAN 20 MG
Felnőttek
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥75év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil PE betegekkel kapcsolatban lásd 4.4pont.)
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint recidiváló VTE megelőzése 50kg feletti testtömegű gyermekeknél és 18évesnél fiatalabb serdülőknél, a legalább 5napos kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.
Adagolás
Stroke és systemás embolisatio megelőzése felnőtteknél
Az ajánlott dózis naponta egyszer 20mg, amely egyben az ajánlott maximális dózis is.
A Rivaroxaban STADA‑val végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve, hogy a stroke és a systemas embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).
Ha kimaradt egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban STADA‑t, majd másnap folytassa tovább a naponta egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására.
MVT kezelése, PE kezelése és arecidiválóMVT és PE megelőzése felnőtteknél
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15mg, amelyet naponta egyszer 20mg követ a fenntartó kezelés és a recidiváló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT‑ban vagy PE‑ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálták a MVT‑t, illetve PE‑t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT‑t vagy PE‑t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidiváló MVT vagy PE szerepel.
Amennyiben a recidiváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6hónapos terápia befejeződését követően), az ajánlott dózis naponta egyszer 10mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidiváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10mg rivaroxabán alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20mg Rivaroxaban STADA alkalmazását kell mérlegelni.
A terápia időtartamát és a dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4pont).
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1‑21.nap | Naponta kétszer 15mg | 30mg |
| A 22.naptól kezdődően | Naponta egyszer 20mg | 20mg | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése | Az MVT‑re, illetve PE‑re alkalmazott legalább 6hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10mg vagy naponta egyszer 20mg | 10mg vagy 20mg |
A 15mg‑os dózisról a 21.napot követően a 20mg‑os dózisra való áttérés megkönnyítése érdekében az MVT/PE kezelésére szolgáló Rivaroxaban STADA egy 4hetes kezelés indító csomagban is elérhető.
Ha a naponta kétszer 15mg‑os kezelési szakasz (1‑21.nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban STADA‑t, mivel így biztosíthatja a napi 30mg Rivaroxaban STADA bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15mg‑os kapszulát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri dózissal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban STADA‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni a kimaradt adag pótlására.
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
A Rivaroxaban STADA-kezelést gyermekeknél és 18évesnél fiatalabb serdülőknél a legalább 5napos kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1pont).
Gyermekek és serdülők dózisát a testtömeg alapján kell kiszámolni.
-
50kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:
20mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
-
30kg‑tól 50kg alatti testtömeg esetén:
15mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
-
30kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a rivaroxabán granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.
A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a terápiás dózis fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani.
A kezelést legalább 3hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis hat havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.
Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be kétszeres dózist egy kimaradt adag pótlására!
Átállás K‑vitamin-antagonistáról (KVA)Rivaroxaban STADA‑ra
-
A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:
a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban STADA-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)≤3,0.
-
Az MVT, PE kezelése, valamint a recidíva megelőzése felnőtteknél, és a VTE kezelése valamint a recidíva megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél:
a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban STADA-kezelést megkezdeni, ha az INR≤2,5.
A KVA‑ról Rivaroxaban STADA‑ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értékeket lehet mérni a Rivaroxaban STADA bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban STADA antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5pont).
ÁtállásRivaroxaban STADA‑rólK-vitamin antagonistára (KVA)
Rivaroxaban STADA‑ról KVA‑ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye.
Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban STADA hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Rivaroxaban STADA‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a Rivaroxaban STADA‑t és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR≥2,0 nem lesz.
Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután az INR‑nek megfelelően kell beállítani a KVA dózisát. Amíg a beteg a Rivaroxaban STADA‑t és a KVA‑t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban STADA bevételétől számított 24órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban STADA bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban STADA szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban STADA‑ról KVA‑ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Rivaroxaban STADA alkalmazását 48órán keresztül a KVA első dózisát követően. 2napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR‑t a Rivaroxaban STADA következő esedékes dózisa előtt. A Rivaroxaban STADA és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR≥2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban STADA szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5pont).
Átállás parenterális antikoagulánsrólRivaroxaban STADA‑ra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban STADA-kezelést 0‑2órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, amikor a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparin) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Rivaroxaban STADA‑ról parenterális antikoagulánsra
Abba kell hagyni a Rivaroxaban STADA alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a következő adag Rivaroxaban STADA bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Felnőttek
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik. Ezért a Rivaroxaban STADA‑t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc (lásd 4.4 és 5.2pont).
Közepes fokú (kreatinin-clearance 30‑49ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15‑29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:
-
Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás embolisatio megelőzésére az ajánlott dózis naponta egyszer 15mg (lásd 5.2pont).
-
MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidiváló MVT valamint PE megelőzésére:
a betegeket naponta kétszer 15mg‑mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 20mg, a dózis napi egyszeri 20mg‑ról napi egyszeri 15mg‑ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidiváló MVT és PE kockázata. A 15mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2pont).
Amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 10mg, ennek módosítása nem szükséges.
Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50‑80ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
-
Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta 50‑80ml/perc/1,73m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2pont).
-
Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta<50ml/perc/1,73m2): a Rivaroxaban STADA alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4pont).
Májkárosodás
A Rivaroxaban STADA ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Testtömeg
Felnőtteknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg.
Nemek közötti különbségek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Kardioverzió előtt álló betegek
A Rivaroxaban STADA kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is.
A Rivaroxaban STADA terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban STADA‑t a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.
Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetűpitvarfibrillációban szenvedőbetegek
Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12hónapig alkalmazott, 15mg rivaroxabán napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10mg rivaroxabán a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30–49ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát 0‑<18éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott.
Az alkalmazás módja
Felnőttek
A Rivaroxaban STADA szájon át történő alkalmazásra való.
A kapszulákat étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont).
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a kapszulát, a Rivaroxaban STADA kapszula tartalma közvetlenül a bevétel előtt vízzel vagy almapürével elkeverhető, és szájon át beadható. A Rivaroxaban STADA 15mg vagy 20mg kapszula feloldott tartalmának beadása után azonnal étkezésnek kell következnie.
A kapszula tartalmát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6pont).
50kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban STADA szájon át történő alkalmazásra való.
A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a kapszulát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2pont). A kapszulákat körülbelül 24óra különbséggel kell bevenni.
Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni.
Azoknál a betegeknél, akik nem tudják egészben lenyelni a kapszulát, a rivaroxabán granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni.
Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, és 15mg vagy 20mg rivaroxabán az előírt dózis, a 15mg‑os vagy 20mg‑os Rivaroxaban STADA kapszula tartalma közvetlenül a bevétel előtt vízzel vagy almapürével elkeverhető, és szájon át beadható.
A kapszula tartalma nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2pont), vagy ha az UFH‑t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont).
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a rivaroxabánt szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében.
Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés esetén. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8pont).
A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén meg kell keresni a vérzés forrását.
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti‑Xafaktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán kezelés megkezdése és folytatása alatt.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6‑szeres) lehet, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet.
A rivaroxabánt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15‑29ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc (lásd 4.2 és 5.2pont).
A Rivaroxaban STADA elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5pont).
A Rivaroxaban STADA alkalmazása nem javasolt közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta <50ml/perc/1,73m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4‑et és a P‑glikoproteineket (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6‑szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyeidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t is egyaránt erősen gátló szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), az acetilszalicilsav, és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll a gyomor- és bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5pont).
Egyéb vérzéses kockázati faktorok
A rivaroxabán alkalmazása – az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:
-
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések,
-
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia,
-
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség),
-
vascularis retinopathia,
-
bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.
Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neopláziás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél; ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A rivaroxabán-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antipospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán, nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti‑béta‑2-glikoprotein‑I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus események arányát a K‑vitamin antagonista kezeléshez képest.
Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetűpitvarfibrillációban szenvedőbetegek
Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegek esetén, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel.
Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A rivaroxabán nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció
Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet.
Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai károsodás észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 20mg rivaroxabán használatával kapcsolatban.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben.
Az epidurális katéter eltávolítása az általános farmakokinetikai jellemzők alapján a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24órával el kell halasztani.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a rivaroxabán-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását kell megfontolni.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után
Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a 20mg‑os rivaroxabán adagolását legalább 24órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A rivaroxabán szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, amennyiben ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2pont).
Idősek
Az életkor előrehaladtával növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!
Segédanyagok
A Rivaroxaban STADA laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol nátriumot (23mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.
CYP3A4 és P‑gp inhibitorok:
A rivaroxabán ketokonazollal (400mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres/2,5‑szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7‑szeres/1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját.
A klaritromicin (napi kétszer 500mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P‑gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5‑szeres és a Cmax 1,4‑szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4pont).
A CYP3A4‑et és a P‑gp‑t közepes mértékben gátló eritromicin (500mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodás esetén lásd a 4.4pontot.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xafaktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4pont).
NSAID‑ok/thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15mg) és 500mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrel (300mg telítő dózis, majd 75mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P‑szelektin vagy a GPIIb/IIIa‑receptor szintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID‑okat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4pont).
SSRI‑k/SNRI‑k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K‑vitamin-antagonista warfarinról (INR: 2,0‑3,0) rivaroxabánra (20mg) vagy rivaroxabánról (20mg) warfarinra (INR: 2,0‑3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12‑es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, a Xafaktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xafaktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, az aPTI, az anti‑Xafaktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24órával), mivel ezt a vizsgálatot a rivaroxabán ebben az időpontban minimálisan befolyásolja.
A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4 induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P‑gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P‑gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1pont).
Terhesség
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a rivaroxabán alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.
Szoptatás
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont).
A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8pont).
Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III.fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1.táblázat).
Összességében tizenkilenc III.fázisú vizsgálatban 69608felnőtt, illetve kettő II.fázisú és kettő III.fázisú vizsgálatban 488gyermek és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt.
1.táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt, valamint gyermek és serdülő korú betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatokban
| Javallat | Betegek száma* | Napi összdózis | A kezelés maximális időtartama |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél | 6097 | 10mg | 39nap |
| VTE megelőzése belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | 3997 | 10mg | 39nap |
| Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíva megelőzése | 6790 | 1–21.nap: 30mg A 22.naptól: 20mg Legalább 6hónap elteltével: 10mg vagy 20mg | 21hónap |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | 329 | A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez | 12hónap |
| Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 7750 | 20mg | 41hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése ACS‑t követően | 10225 | 5mg, illetve 10mg ASA‑val vagy ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva | 31hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD‑ben | 18244 | 5mg ASA‑val együtt vagy 10mg önmagában alkalmazva | 47hónap |
| 3256** | 5mg ASA‑val együtt alkalmazva | 42hónap |
* Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek
** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2.táblázat) (lásd még 4.4pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.
2.táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek aránya a felnőtt valamint a gyermek és serdülő korú betegekkel végzett, befejezett III.fázisú vizsgálatokban
| Javallat | Bármilyen vérzés | Anaemia |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél | A betegek 6,8%‑a | A betegek 5,9%‑a |
| Vénás thromboembolia megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | A betegek 12,6%‑a | A betegek 2,1%‑a |
| MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése | A betegek 23%‑a | A betegek 1,6%‑a |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | A betegek 39,5%‑a | A betegek 4,6%‑a |
| Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 100betegévenként 28 | 100betegévenként 2,5 |
| Atherothromboticus események megelőzése ACS‑t követően | 100betegévenként 22 | 100betegévenként 1,4 |
| Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD‑ben | 100betegévenként 6,7 | 100betegévenként 0,15** |
| 100betegévenként 8,38# | 100betegévenként 0,74***# |
* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A rivaroxabánnal kapcsolatban felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3.táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok meghatározása:
nagyon gyakori (≥1/10)
gyakori (≥1/100–<1/10)
nem gyakori (≥1/1000–<1/100)
ritka (≥1/10000–<1/1000)
nagyon ritka (<1/10000)
nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat: A felnőtt betegeknél a III.fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, és két II.fázisú és két III.fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert | |||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||||||||
| Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) | Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)A, thrombocytopenia | ||||||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||||||||
| Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema | Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is | ||||||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||||||||
| Szédülés, fejfájás | Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás | ||||||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||||||||
| Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) | |||||||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||||||||
| Tachycardia | |||||||||
| Érbetegségek és tünetek | |||||||||
| Hypotensio, haematoma | |||||||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||||||||
| Orrvérzés, haemoptoe | Eosinophil pneumonia | ||||||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||||||||
| Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést), gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA | Szájszárazság | ||||||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||||||||
| Emelkedett transzamináz- szint | Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA | Sárgaság, konjugált bilirubinszint emelkedés (a GPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is) | |||||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||||||||
| Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés | Urticaria | Stevens–Johnson-szindróma/ toxicus epidermalis necrolysis, DRESS szindróma | |||||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||||||||
| VégtagfájdalomA | Haemarthrosis | Izomvérzés | A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma | ||||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||||||||
| Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát isB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) | Veseelégtelenség/ akut veseelégtelenség, amely hypoperfusio előidézésére képes vérzés miatt alakul ki, Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia | ||||||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||||||||
| LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is) | Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) | Lokalizált oedemaA | |||||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |||||||||
| Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA | |||||||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |||||||||
| Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA | Vascularis pseudoaneurysmaC | ||||||||
A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél
B: az MVT, a PE kezelése és a rekurrencia megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként <55éves nőknél
C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS‑t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)
* a kiválasztott III.fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy egyidejűleg a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegek (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat.
A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Gyermekek és serdülők
A VTE kezelése, valamint a VTE kiújulásának megelőzése
A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II.fázisú és egy III.fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma.
Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%‑ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960mg‑mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50mg‑os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében felnőtteknél nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok.
Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa alkalmazási előírás).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
Vérzés kezelése
Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai (popPK) modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xafaktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIafaktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIafaktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1pont).
A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.
A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexaminsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabant kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - RIVAROXABAN 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xafaktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xafaktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xafaktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombinképződést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II.faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.
Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xafaktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98‑dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak.
A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra van kalibrálva és validálva, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbánt szedő betegek esetén a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2‑4órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15mg rivaroxabán esetén 17 és 32s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén 15 és 30s között változott. A minimális szintnél (8‑16órával a tabletta bevétele után) az 5/95percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15mg rivaroxabán esetén 14 és 24s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén (18‑30órával a tabletta bevétele után) 13 és 20s között változott.
A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95percentilis értéke 1‑4órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20mg‑mal kezelt betegeknél 14 és 40s között változott, míg a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15mg‑mal kezelt betegek esetében 10 és 50s között változott. A minimális szintnél (16‑36órával a tabletta bevétele után) az 5/95percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén 12 és 26s között változott, míg a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15mg‑mal kezelt betegek esetében 12 és 26s között változott.
Egy egészséges felnőttekkel (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során, melyben a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták, két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), egy 3‑faktoros PCC (II, IX és Xfaktorok) és egy 4‑faktoros PCC (II, VII, IX és Xfaktorok) egyszeri adagjainak (50NE/ttkg) hatását értékelték. A 3‑faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlag PI‑t 30percen belül körülbelül 1,0másodperccel csökkentette, míg a 4‑faktoros PCC körülbelül 3,5másodperccel. A 3‑faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződésben kialakult változások visszafordítására, mint a 4‑faktoros PCC (lásd 4.9pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban.
Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xafaktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xafaktor tesztekkel, mikrogramm/liter mértékegységben kifejezve (az 5.2pontban található 13.táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél
A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát.
A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14264beteget soroltak be a naponta egyszer 20mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15mg, ha a kreatinin-cleareance 30‑49ml/perc) kapó vagy 2,5‑es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0‑3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41hónap volt.
A betegek 34,9%‑át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%‑át III.osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.
A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges összetett végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%‑os CI, 0,66‑0,96; non-inferioritási P<0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont eseményei 269rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%‑os CI, 0,74‑1,03; non-inferioritási P<0,001; szuperioritási P=0,117). Az ITT-elemzésben hierarchikus sorrendben vizsgált másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 4.táblázat mutatja be.
A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0‑3,0) az idő átlagosan 55%‑ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43‑71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR 2,0‑3,0 céltartományban töltött idő) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P=0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95% CI, 0,49‑1,12).
A fő biztonságossági kimenetellel (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5.táblázat).
4.táblázat: A III.fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei
| Vizsgálati populáció | ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | ||
| Terápiás dózis | Rivaroxabán naponta egyszer 20mg (naponta egyszer 15mg közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100betegév) | Warfarin 2,5‑ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0‑3,0)Eseményhányados (100betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI)p-érték, szuperioritás teszt |
| Stroke és nem központi idegrendszeri systemás embolisatio | 269 (2,12) | 306 (2,42) | 0,88 (0,74‑1,03) 0,117 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri systemás embolisatio és vascularis eredetű halál | 572 (4,51) | 609 (4,81) | 0,94 (0,84‑1,05) 0,265 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri systemás embolisatio, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus | 659 (5,24) | 709 (5,65) | 0,93 (0,83‑1,03) 0,158 |
| Stroke | 253 (1,99) | 281 (2,22) | 0,90 (0,76‑1,07) 0,221 |
| Nem központi idegrendszeri systemás embolisatio | 20 (0,16) | 27 (0,21) | 0,74 (0,42‑1,32) 0,308 |
| Myocardialis infarctus | 130 (1,02) | 142 (1,11) | 0,91 (0,72‑1,16) 0,464 |
5.táblázat: A III.fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka) | ||
| Terápiás dózis | Rivaroxabán naponta egyszer 20mg (naponta egyszer 15mg közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100betegév) | Warfarin 2,5‑ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0‑3,0)Eseményhányados (100betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI)p‑érték |
| Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1475 (14,91) | 1449 (14,52) | 1,03 (0,96‑1,11) 0,442 |
| Súlyos vérzéses események | 395 (3,60) | 386 (3,45) | 1,04 (0,90‑1,20) 0,576 |
| Vérzés miatt bekövetkező halál* | 27 (0,24) | 55 (0,48) | 0,50 (0,31‑0,79) 0,003 |
| Kritikus szervbe történő vérzés* | 91 (0,82) | 133 (1,18) | 0,69 (0,53‑0,91) 0,007 |
| Intracranialis vérzés* | 55 (0,49) | 84 (0,74) | 0,67 (0,47‑0,93) 0,019 |
| Haemoglobinszint-csökkenése* | 305 (2,77) | 254 (2,26) | 1,22 (1,03‑1,44) 0,019 |
| 2 vagy több egység vörösvértest-koncentrátum vagy teljes vér transzfúziója* | 183 (1,65) | 149 (1,32) | 1,25 (1,01-1,55) 0,044 |
| Nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1185 (11,80) | 1151 (11,37) | 1,04 (0,96-1,13) 0,345 |
| Összhalálozás | 208 (1,87) | 250 (2,21) | 0,85 (0,70-1,02) 0,073 |
a) biztonsági populáció, kezelés alatt
* névlegesen szignifikáns
A III.fázisú ROCKETAF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6704, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 pontszám 1,9‑nek, és a HAS‑BLED pontszám 2,0‑nek adódott a XANTUS során, szemben a ROCKETAF átlagosan 3,5‑es és 2,8‑es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1/100betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2/100betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4/100betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatiót 0,8/100betegév gyakorisággal jegyeztek fel.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162000 beteg bevonásával végzett vizsgálatban rivaroxabánt rendeltek a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%‑os CI 0,44–1,13) volt 100betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%‑os CI 0,31–0,59) intracranialis vérzés; 1,04 (95%‑os CI 0,65–1,66) gasztrointesztinális vérzés; 0,41(95%‑os CI 0,31–0,53) urogenitális vérzés és 0,40 (95%‑os CI 0,25–0,65) egyéb vérzés.
Kardioverzión áteső betegek
A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA‑val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú feltáró vizsgálatot (X‑VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1‑5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági kimenetel (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n=978) és 5beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n=492, RR 0,50, 95%‑os CI 15‑1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6(0,6%) és 4(0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n=988) ill. a KVA (n=499) csoportokban (RR 0,76, 95%‑os CI 0,21‑2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.
Stent beültetésessel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetűpitvarfibrillációban szenvedőbetegek
Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEERAF‑PCI) végeztek 2124, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1arányban randomizálták egy összesen 12hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek.
Az 1.csoport 15mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10mg‑ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30‑49ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2.csoport 2,5mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer, és mellé kettős TAG‑ot (kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés, például klopidogrel 75mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor] alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA]) 1, 6 vagy 12hónapig, majd naponta egyszer 15mg rivaroxabánt (vagy 10mg‑ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence‑e 30‑49ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA‑t. A 3.csoport módosított dózisú KVA‑t és kettős TAG‑ot kapott 1, 6 vagy 12hónapon keresztül, majd módosított dózisú KVA‑t és alacsony dózisú ASA‑t.
Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1.csoportban, a 2.csoportban és a 3.csoportban (HR 0,59; 95%‑os CI 0,47‑0,76; p<0,001, és HR 0,63, 95%‑os CI 0,50‑0,80; p<0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1.csoportban, a 2.csoportban és a 3.csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) átesett nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.
A PIONEERAF‑PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.
MVT, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a recidíva megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12800beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21hónap volt.
Az Einstein DVT‑ben 3449, akut MVT‑ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE‑ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt.
Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Az Einstein PE‑ben 4832, akut PE‑ban szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak.
Ezt 20mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K‑vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥2,0). A kezelést K‑vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0‑3,0‑as terápiás tartományba eső INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT‑ban vagy PE‑ban szenvedő betegnél értékelték a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12hónapos kezelést. A napi egyszeri 20mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidiváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidiváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT‑on és/vagy PE‑n átesett betegnél, akik befejezték a 6‑12hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél folyamatos terápiás-dózisú antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12hónap volt (medián: 351nap). A naponta egyszer adott 20mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10mg rivaroxabánt 100mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6.táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA‑hoz képest (p<0,0001 [non-inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p=0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67‑es relatív hazárdról ([95%‑os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték: p=0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189nap volt, amely alatt az INR-értékek az idő átlagosan 60,3%‑ában – a 3, 6 és 12hónaposra tervezett kezelések alatt sorrendben az idő 55,4%‑ában, 60,1%‑ában illetve 62,8%‑ában – a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR2,0‑3,0 céltartományában töltött idő) és a visszatérő MVT incidenciája (interakciós P=0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%‑os CI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
6.táblázat: A III.fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=1731 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=1718 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1 (0,1%) | 0 |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t | 4 (0,2%) | 6 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős nem súlyos vérzés | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA‑val átfedésben, utána KVA
* p<0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (szuperioritás)
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7.táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA‑hoz képest (p=0,0026 [non-inferioritási próba]; relatív hazárd: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849‑es relatív hazárdról számoltak be ([95%‑os CI: 0,633–1,139] névleges p-érték p=0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan az idő 63%‑ában (a 3, 6 és 12hónaposra tervezett kezelések alatt sorrendben az idő 57%‑ában, 62%‑ában illetve 65%‑ában) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR2,0‑3,0 céltartományban töltött idő) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós p=0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%‑os CI: 0,277–1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% [52/2405]), a relatív hazárd 0,493 volt (95%‑os CI: 0,308–0,789).
7.táblázat: A III.fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=2419 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=2413 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 50 (2,1%) | 44 (1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 23 (1,0%) | 20 (0,8%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 18 (0,7%) | 17 (0,7%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 0 | 2 (<0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t | 11 (0,5%) | 7 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 249 (10,3%) | 274 (11,4%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 26 (1,1%) | 52 (2,2%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA‑val átfedésben, utána KVA
* p<0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)
Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8.táblázat).
8.táblázat: A III.fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 8281tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12hónapN=4150 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12hónapN=4131 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 86 (2,1%) | 95 (2,3%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 43 (1,0%) | 38 (0,9%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 32 (0,8%) | 45 (1,1%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1 (<0,1%) | 2 (<0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE–t | 15 (0,4%) | 13 (0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 388 (9,4%) | 412 (10,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 40 (1,0%) | 72 (1,7%) |
a) Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg
b) Legalább 5napig enoxaparin, KVA‑val átfedésben, utána KVA
* p<0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661–1,186)
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771‑es relatív hazárdról számoltak be ([95%‑os CI: 0,614–0,967], névleges p-érték p=0,0244).
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9.táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
9.táblázat: A III.fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 1197beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | Rivaroxabána)6 vagy 12hónapN=602 | Placebo6 vagy 12hónapN=594 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 8 (1,3%) | 42 (7,1%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 2 (0,3%) | 13 (2,2%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 5 (0,8%) | 31 (5,2%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 4 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 32 (5,4%) | 7 (1,2%) |
a) Naponta egyszer 20mg rivaroxabán
* p<0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393)
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10.táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20mg és a 10mg rivaroxabán egyaránt szuperiornak bizonyult a 100mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20mg, illetve 10mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
10.táblázat: A III.fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 3396beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| Terápiás dózis | Rivaroxabán 20mg naponta egyszerN=1107 | Rivaroxabán 10mg naponta egyszerN=1127 | ASA 100mg naponta egyszerN=1131 |
| Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] | 349 [189–362] nap | 353 [190–362] nap | 350 [186–362] nap |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE | 17 (1,5%)* | 13 (1,2%)** | 50 (4,4%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 6 (0,5%) | 6 (0,5%) | 19 (1,7%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 9 (0,8%) | 8 (0,7%) | 30 (2,7%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑-t | 2 (0,2%) | 0 (0,0%) | 2 (0,2%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia | 19 (1,7%) | 18 (1,6%) | 56 (5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6 (0,5%) | 5 (0,4%) | 3 (0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30 (2,7%) | 22 (2,0%) | 20 (1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzéses (nettó klinikai előny) | 23 (2,1%)+ | 17 (1,5%)++ | 53 (4,7%) |
* p<0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,44 (0,27‑0,71), p=0,0009 (névleges érték)
++ Rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR–0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (névleges érték)
A III.fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidiváló MVT‑t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142, akut MVT‑s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát.
A jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összmortalitás aránya a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabánt és a standard kezelést összehasonlító korrigált relatív hazárdok a súlyos vérzés, a visszatérő VTE és a teljes halálozás tekintetében sorrendben 0,77 (95%‑os CI 0,40–1,50), 0,91 (95%‑os CI 0,54–1,54) és 0,51 (95%‑os CI 0,24–1,07) voltak.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100betegévre vetített előfordulási aránya 0,64‑től (95%‑os CI 0,40–0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30‑ig (95%‑os CI 2,11–2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%‑os CI 0,23–0,42) intracranialis vérzés; 0,89 (95%‑os CI 0,67–1,17) gasztrointesztinális vérzés; 0,44 (95%‑os CI 0,26–0,74) urogenitalis vérzés és 0,41 (95%‑os CI 0,31–0,54) egyéb vérzés.
Gyermekek és serdülők
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzésegyermek- és serdülőkorúbetegeknél
6nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727fő, igazolt akut VTE‑vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528‑an kaptak rivaroxabánt. A III.fázisú vizsgálat megerősítette, hogy a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt, MVT‑s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2pont).
Az EINSTEIN Junior III.fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18éves korig), akiknél akut VTE‑t igazoltak.
A vizsgálatban 276gyermek volt 12‑18év közötti, 101 volt 6‑12év közötti, 69 volt 2‑6év közötti, valamint 54 volt 2év alatti életkorú.
Az index VTE‑t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC‑VTE; 90/335beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST; 74/335beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165beteg a kontroll csoportban),vagy minden más, beleértve az MVT‑t és a PE‑t (nem CVC‑VTE; 171/335beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és <18év közötti gyermekeknél a nem CVC‑VTE volt 211főnél (76,4%); a 6 és <12év közötti, valamint 2 és <6év közötti gyermekeknél a CVST volt 48főnél (47,5%) ill. 35főnél (50,7%); a 2év alatti gyermekeknél pedig a CVC‑VTE volt 37főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6hónaposnál fiatalabb CVST‑vel bevont gyermek. A CVST‑ben szenvedő betegek közül 22‑nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9‑nél az összehasonlító csoportban).
A VTE‑t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438gyermeknél (87,6%).
A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH‑t, LMWH‑t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5napig, és 2:1arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA‑t) kapó csoportba kerültek a 3hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1hónap volt a 2évesnél fiatalabb, CVC‑VTE‑s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12hónapig terjedően (3hónapig terjedően a 2évesnél fiatalabb, CVC‑VTE‑s gyermekeknél).
Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidiváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelte egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12.táblázat mutatja be.
A rivaroxabán-csoportban 335‑ből 4betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165‑ből 5betegnél fordultak elő recidiváló VTE‑k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329betegből 10‑nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162betegből 3‑nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335‑ből 4betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165‑ből 7betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335‑ből 128betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165‑ből 43betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban.
Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.
11.táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén
| Esemény | RivaroxabánN=335* | Összehasonlító készítményN=165* |
| Recidiváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) | 4 (1,2%, 95%‑os CI: 0,4%–3,0%) | 5 (3,0%, 95%‑os CI: 1,2%–6,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + az ismételt képalkotó eljárás tünetmentes állapotromlást mutat | 5 (1,5%, 95%‑os CI: 0,6%–3,4%) | 6 (3,6%, 95%‑os CI: 1,6% –7,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + tünetmentes állapotromlás + az ismételt képalkotó eljárás nem mutat változást | 21 (6,3%, 95%‑os CI: 4,0%–9,2%) | 19 (11,5%, 95%‑os CI: 7,3% –17,4%) |
| A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat | 128 (38,2%, 95%‑os CI: 33,0%–43,5%) | 43 (26,1%, 95%‑os CI: 19,8%–33,0%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 4 (1,2%, 95%‑os CI: 0,4%–3,0%) | 7 (4,2%, 95%‑os CI: 2,0%–8,4%) |
| Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia | 1 (0,3%, 95%‑os CI: 0,0%–1,6%) | 1 (0,6%, 95%‑os CI: 0,0%–3,1%) |
* FAS=teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek
12.táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén
| RivaroxabánN=329* | Összehasonlító készítményN=162* | |
| Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges biztonságossági kimenetel) | 10 (3,0%, 95%‑os CI: 1,6%–5,5%) | 3 (1,9%, 95%‑os CI: 0,5%–5,3%) |
| Súlyos vérzés | 0 (0,0%, 95%‑os CI: 0,0%–1,1%) | 2 (1,2%, 95%‑os CI: 0,2%–4,3%) |
| Azonnali kezelést igénylő vérzések | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
* SAF=biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1adag vizsgálati készítményt kapott
A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT‑s/PE‑s felnőtt populációban, azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTE populációban, mint az összehasonlított MVT‑s/PE‑s felnőtt populációban.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta‑2-glikoprotein‑I antitestek). 120beteg bevonását követően a vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították, mivel a rivaroxabán karon kezelt betegeknél több nemkívánatos esemény fordult elő. Az átlagos utánkövetési időszak 569nap volt. 59beteget randomizáltak 20mg rivaroxabán kezelésre (15mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence [CrCl] <50ml/perc), és 61beteget warfarin kezelésre (INR 2,0‑3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4ischaemiás stroke és 3myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4betegnél (7%) a rivaroxabán csoportban és 2betegnél (3%) a warfarin csoportban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán hatóanyagtartalmú referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2‑4órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5mg‑os illetve 10mg‑os adagot tartalmazó tabletta dózis esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5mg, illetve 10mg dózis mellett.
A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20mg tablettát étkezés közben vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A 15mg‑os és 20mg‑os rivaroxabán kapszulákat étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2pont).
A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta egyszer 15mg‑ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a 10, 15 és 20mg‑os tebletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutattak. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, a dózis növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.
A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%‑tól 40%‑ig terjedő tartományban mozog.
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%‑os és a Cmax-érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták egy szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta, vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg‑ban kifejezett) dózis növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt.
A 20mg‑os rivaroxabán kapszulát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2pont).
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92%‑95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50liter.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0–<18év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8kg‑os testtömegű embernél 113liter.
Biotranszformáció és elimináció
Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1mg‑os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5óra. Orális beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5‑9órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13óra.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0–<18év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8kg‑os testtömegű embernél 8liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2óra; 2‑12éves gyermekeknél 3óra; míg 0,5‑<2éves gyermekeknél csupán 1,9óra, 0,5évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
A felnőtt férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.
Idősek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.
Különböző testtömeg-kategóriák
Szélsőséges testtömeg értékek (<50kg vagy >120kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb, mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.
Etnikai különbségek
Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, latinamerikai, japán illetve kínai betegek között.
Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt cirrhotikus betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2‑szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek, az egészséges önkéntesekhez képest 2,3‑szeresre. A nem kötött AUC-érték 2,6‑szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan.
Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
A Xafaktor gátlása 2,6‑szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek voltak a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI közötti meredekebb PK/PD összefüggést eredményezett.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhotikus betegeket is (lásd 4.3pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében.
Vesekárosodás
Felnőtteknél a rivaroxabán expozíciójának növekedése korrelált a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30–49ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6‑szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xafaktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0‑szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4‑szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15‑29ml/perc között van (lásd 4.4pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (glomeruláris filtrációs ráta <50ml/perc/1,73m2) 1éves vagy annál idősebb gyermekek esetében.
Betegektől származó farmakokinetikai adatok
Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%‑os predikciós intervallum) 2‑4órával és kb. 24órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22‑535), illetve 32 (6‑239)μg/l volt.
A 13.táblázat foglalja össze az olyan mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%‑os intervallum), amelyek nagyjából az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják, olyan akut VTE‑s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított akkora mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20mg dózist kapó felnőtt MVT‑s betegekéhez hasonló expozíciót eredményezett náluk.
13.táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (µg/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag [90%-os intervallum])
| Idő-tartományok | ||||||||
| o.d. | N | 12‑<18év | N | 6‑<12év | ||||
| 2,5‑4óra után | 171 | 241,5 (105‑484) | 24 | 229,7 (91,5‑777) | ||||
| 20‑24óra után | 151 | 20,6 (5,69‑66,5) | 24 | 15,9 (3,42‑45,5) | ||||
| b.i.d. | N | 6‑<12év | N | 2‑<6év | N | 0,5‑<2év | ||
| 2,5‑4óra után | 36 | 145,4 (46,0‑343) | 38 | 171,8 (70,7‑438) | 2 | n.sz. | ||
| 10‑16óra után | 33 | 26,0 (7,99‑94,9) | 37 | 22,2 (0,25‑127) | 3 | 10,7 (n.sz.-n.sz.) | ||
| t.i.d. | N | 2‑<6év | N | Születéstől<2évig | N | 0,5‑<2év | N | Születéstől<0,5évig |
| 0,5‑3óra után | 5 | 164,7 (108‑283) | 25 | 111,2 (22,9‑320) | 13 | 114,3 (22,9‑346) | 12 | 108,0 (19,2‑320) |
| 7‑8óra után | 3 | 33,2 (18,7‑99,7) | 23 | 18,7 (10,1‑36,5) | 12 | 21,4 (10,5‑65,6) | 11 | 16,1 (1,03‑33,6) |
o.d.=napi egyszeri adagolás, b.i.d.=napi kétszer, t.i.d.=napi háromszor, n.sz.=nem számították ki
A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket ½LLOQ‑val helyettesítették a statisztikai számításokhoz (LLOQ=0,5 µg/l).
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5‑30mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xafaktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xafaktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13s volt, a meredekség pedig 3‑4s/(100µg/l). A II. és III.fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában nem igazolták gyermekeknél és 18év alatti serdülőknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - RIVAROXABAN 20 MG
Akapszulatartalma:
hidegen duzzadó kukorica keményítő
laktóz-monohidrát
karboximetilkeményítő-nátrium(A típus)
nátrium-lauril-szulfát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Kapszulahéj:
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin
10, 14, 15, 28, 30, 42, 56, 98 vagy 100kemény kapszulát tartalmazó PVC/PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás.
10×1, 14×1, 15×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1 vagy 100×1kemény kapszulát tartalmazó adagonként perforált PVC/PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A kapszula tartalma vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik‑e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán gyomor utáni bélszakaszba történő beadását el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható