RIVAROXABAN VIATRIS 15 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.

A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális

szintnél (8 – 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18 – 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott.

A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és

40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 – 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott.

Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak

(50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros

protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti‑Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti‑Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát.

A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 – 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 – 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt.

A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.

A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 – 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett

összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74 – 1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók.

A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 – 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43 – 71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 – 1,12).

A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

1. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

   Vizsgált populáció	ITT szerinti hatásosság elemzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációbanszenvedő betegeknél
   Terápiás adag	Rivaroxaban naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepes súlyosságú vesekárosodá sban szenvedő betegeknél) Eseményhány ados(100 betegév)	Warfarin 2,5-es INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0 – 3,0)Eseményhány ados(100 betegév)	Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték, szuperioritás teszt
   Stroke és nem központi idegrendszeri systemás embolisatio	269(2,12)	306(2,42)	0,88(0,74 – 1,03)0,117
   Stroke, nem központi idegrendszeri systemás embolisatio és vascularis eredetű halál	572(4,51)	609(4,81)	0,94(0,84 – 1,05)0,265
   Stroke, nem központi idegrendszeri systemásembolisatio, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus	659(5,24)	709(5,65)	0,93(0,83 – 1,03)0,158
   Stroke	253(1,99)	281(2,22)	0,90(0,76 – 1,07)0,221
   Nem központi idegrendszeri systemás embolisatio	20(0,16)	27(0,21)	0,74(0,42 – 1,32)0,308
   Myocardialis infarctus	130(1,02)	142(1,11)	0,91(0,72 – 1,16)0,464

   od: naponta egyszer

2. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció

   Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka)

   Terápiás adag	Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán (naponta egyszer 15 mg közepes súlyosságú vesekárosodásbanszenvedő betegeknél) Eseményhányados(100 betegév)	Warfarin 2,5-es INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 20 – 3,0)Eseményhányados (100 betegév)	Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték
   Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események	1475 (14,91)	1449 (14,52)	1,03 (0,96 – 1,11)0,442
   Súlyos vérzéses események	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 – 1,20)0,576
   Vérzés miatt bekövetkező halál*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79)0,003
   Kritikus szervbe történő vérzés*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91)0,007
   Intracranialis vérzés*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47 – 0,93)0,019
   Haemoglobinszint csökkenése*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03 – 1,44)0,019
   2 vagy több egység vörösvértest-koncentrátum vagyteljes vér transzfúziója*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 – 1,55)0,044
   Nem súlyos, klinikailagjelentős vérzéses események	1185 (11,80)	1151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13)0,345
   Összhalálozás	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70 – 1,02)0,073

   1. biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

      * névlegesen szignifikáns

      A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6785, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 és HAS-BLED pontszámok a XANTUS során mind 2,0-nek adódtak, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per

      100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.

      Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

      Kardioverzió előtt álló betegek

      A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 – 5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI:

      15 – 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI: 0,21 – 2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.

      Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek

      Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124 nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stentbeültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy tranziens ischemiás attack szerepelt, kizárásra kerültek.

      Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2.csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxabán 15 mg (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e értéke 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3.csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy

      12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t.

      Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben

      109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3.

      csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50 - 0,80; p < 0,001,

      sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a

      2. csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásossságra vonatkozó adatok beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.

      MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése

      A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.

      Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

      Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

      Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

      Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

      Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával

      folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 – 3,0-ás terápiás tartományba eső PI / INR-értékeket.

      Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy VTE miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze.

      Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.

      Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.

      Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p< (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 – 1,35).

      Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

3. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció	3449, tünetekkel járó, akut MVT-ban szenvedő beteg
   Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabana)3, 6 vagy 12 hónapN = 1.731	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 1.718
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
   Tünetekkel járó, visszatérő MVT	14 (0,8%)	28 (1,6%)
   Tünetekkel járó PE és MVT	1(0,1%)	0
   Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	4 (0,2%)	6 (0,3%)

   Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	139 (8,1%)	138 (8,1%)
   Súlyos vérzéses események	14 (0,8%)	20 (1,2%)

   1. Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

   2. Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

      * p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

      Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633 – 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos

      TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 – 1,484).

      Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

4. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció	4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg
   Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxaban a)3, 6 vagy 12 hónapN = 2 419	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 2 413
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	50(2,1%)	44(1,8%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	23(1,0%)	20(0,8%)
   Tünetekkel járó, visszatérő MVT	18(0,7%)	17(0,7%)
   Tünetekkel járó PE és MVT	0	2(< 0,1%)
   Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	11(0,5%)	7(0,3%)
   Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	249(10,3%)	274(11,4%)
   Súlyos vérzéses események	26(1,1%)	52(2,2%)

   1. Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

   2. Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

      * p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684)

      Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció	8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg
   Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabana)3, 6 vagy 12 hónapN = 4 150	Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 4 131
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	86(2,1%)	95(2,3%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	43(1,0%)	38(0,9%)
   Tünetekkel járó, visszatérő MVT	32(0,8%)	45(1,1%)
   Tünetekkel járó PE és MVT	1(< 0,1%)	2(< 0,1%)
   Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	15(0,4%)	13(0,3%)
   Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	388(9,4%)	412(10,0%)
   Súlyos vérzéses események	40(1,0%)	72(1,7%)

   1. Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg

   2. Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

      * p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661 – 1,186)

      Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,614 – 0,967), névleges p-érték p = 0,0244).

      Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció	1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő VTE megelőzésére
   Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxaban a) 6 vagy 12 hónapN = 602	Placebo 6 vagy 12 hónapN = 594
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
   Tünetekkel járó, visszatérő MVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
   Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	1(0,2%)	1(0,2%)
   Súlyos vérzéses események	4 (0,7%)	0 (0,0%)
   Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	32 (5,4%)	7 (1,2%)

   1. Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

      * p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

      Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéihez.

7. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgált populáció		3396 beteg folytatta a visszatérő VTE megelőző kezelését
   Terápiás adag	Rivaroxaban 20 mg naponta egyszerN = 1.107	Rivaroxaban 10 mg naponta egyszerN = 1 127	Acetilszalicilsav 100 mg naponta egyszerN = 1 131
   Medián kezelési időtartam [interkvartilistartomány]	349 [189 – 362] nap	353 [190 – 362] nap	350 [186 – 362] nap
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
   Tünetekkel járó, visszatérő MVT	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
   Fatális PE/haláleset,amelynél nem lehet kizárni a PE-t	2 (0,2%)	0 (0,0%)	2 (0,2%)
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeriembólia	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
   Súlyos vérzéses események	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
   Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzés (nettóklinikai előny)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

   od: naponta egyszer

   * p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20 – 0,59)

   ** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 – 0,47)

   + rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus acetilszalicilsav 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (névleges érték)

   ++ 10 mg rivaroxabán naponta egyszer versus acetilszalicilsav 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (névleges érték)

   A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5%

   volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07)

   adódtak.

   Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

   Gyermekek és serdülők

   VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél

   6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

   Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak.

   A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 – 18 év közötti, 101 volt 6 – 12 év közötti, 69 volt 2 – 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú.

   Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC-VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év

   közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVCVTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban).

   A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%).

   A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél).

   Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant nonmajor bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelte egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be.

   A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig

   165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

8. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

   Esemény	Rivaroxaban N=335*	Összehasonlító készítmény N=165*
   Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel)	4	5
   	(1,2%, 95% CI	(3,0%, 95% CI
   	0,4% – 3,0%)	1,2% – 6,6%)
   Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
   képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95% CI	(3,6%, 95% CI
   állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)
   Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	21	19
   képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást	(6,3%, 95% CI	(11,5%, 95% CI
   	4,0% – 9,2%)	7,3% – 17,4%)
   A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat	128	43
   	(38,2%, 95% CI	(26,1%, 95% CI
   	33,0% – 43,5%)	19,8% – 33,0%)
   Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos	4	7
   vérzés (nettó klinikai előny)	(1,2%, 95% CI	(4,2%, 95% CI
   	0,4% – 3,0%)	2,0% – 8,4%)
   Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia	1	1
   	(0,3%, 95% CI	(0,6%, 95% CI
   	0,0% – 1,6%)	0,0% – 3,1%)

   *FAS = teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

9. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

   	Rivaroxaban N=329*	Összehasonlító készítmény N=162*
   Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges	10	3
   biztonságossági kimenetel)	(3,0%, 95% CI	(1,9%, 95% CI
   	1,6% – 5,5%)	0,5% – 5,3%)
   Súlyos vérzés	0	2
   	(0,0%, 95% CI	(1,2%, 95% CI
   	0,0% – 1,1%)	0,2% – 4,3%)
   Azonnali kezelést igénylő vérzések	119 (36,2%)	45 (27,8%)

   * SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott

   A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett, magasabb volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.

   Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

   Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0 – 3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

   Gyermekek és serdülők

   Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 – 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett.

A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).

A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.

A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán

gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 113 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (P-glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2 – 12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5 – < 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra.

Különleges betegcsoportok

Nem

Felnőtteknél nem volt klinikailag releváns eltérés a férfi és nő betegek farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.

Idősek

Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC-értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.

Különféle testtömeg-kategóriák

Felnőtteknél a szélsőségesen alacsony (50 kg alatti) vagy szélsőségesen magas (120 kg feletti) testtömeg csak kis mértékben (kevesebb mint 25%-ban) befolyásolta a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Nem szükséges az adag módosítása.

Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testsúly vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.

Etnikai különbségek

Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között.

Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a megfelelő általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.

Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.

A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan.

Vesekárosodás

Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-

, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke

15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m²) 1 éves vagy annál idősebb gyermekekre vonatkozóan.

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Azoknál a betegeknél, akik az akut MVT kezelésére kapnak napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2 – 4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 215 (22 – 535) és 32 (6 – 239) mcg/l-nek adódott.

A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

1. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

o.d. = napi egyszer, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki

A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQval helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l).

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 – 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő – PI, aktivált parciális thromboplasztin idő – aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a

Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig

3 – 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot – a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában – nem igazolták gyermekeknél és 18 éves felső korhatár mellett serdülőknél.

Rivaroxaban Viatris Tablettamag Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz

Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát

Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum

Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

Rivaroxaban Viatris

Nem értelmezhető.

3 év

Felbontás után: 180 nap.

Porrá tört tabletta

A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Rivaroxaban Viatris 14, 28, 30, 42, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium

buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás 14 × 1, 28 x 1, 30 × 1, 42 × 1, 50 ×

1, 98 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban.

30, 98, 100 vagy 250 filmtablettát tartalmazó, fehér HDPE tartályok fehér átlátszatlan PP csavaros kupakkal, indukciós zárású alumínium alátéttel.

Rivaroxaban Viatris

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálás szükséges.