RIVASTIGMINE SANDOZ 3 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RIVASTIGMINE 3 MG
Enyhe–közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére.
Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe–közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére.
A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését.
Adagolás
A rivasztigmint naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni.
Kezdő dózis
Naponta kétszer 1,5 mg.
Dózisbeállítás
A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum kéthetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni.
Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömegcsökkenés vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést.
Fenntartó adag
A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg–6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg.
A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik.
A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont).
A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollált vizsgálat nem áll rendelkezésre.
A terápia újrakezdése
Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni.
Különleges betegcsoportok
Vese- és májkárosodás
Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, azonban szoros betegfelügyelet mellett a rivasztigmin kapszulák használata megengedett az ilyen betegpopulációnál (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A rivasztigminnek gyermekek esetén az Alzheimer-kór kezelésében nincs releváns alkalmazása.
A készítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, a gyógyszerszedést – az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében – ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani.
A rivasztigmin tapasz akalmazása helyén bőrreakciók alakulhatnak ki, ezek általában enyhe vagy közepes intenzitásúak. Ezek a reakciók önmagukban nem a szenzitizálódás jelei. A rivasztigmin tapasz használata azonban allergiás kontakt dermatitishez vezethet.
Allergiás kontakt dermatitis gyanújára utal, ha az akalmazás helyén jelentkező reakció túlnyúlik a tapasz méretein, ha intenzívebb helyi reakció (pl. fokozódó bőrpír, ödéma, hólyagok, ciszták) nyilvánvaló jeleit tapasztalja, és ha a tünetek javulása a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül sem jelentős. Az ilyen esetekben a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.3 pont).
Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin kezelés szükséges, negatív allergiavizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmintapasz-expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint.
Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitiszt (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni
Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben a rivasztgmin adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont).
Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat.
Az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből.
A testtömegcsökkenést a kolinészterázgátlókkal – beleértve a rivasztigmint is – történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell.
Rivasztigmin-kezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcsőruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek.
A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sinoatrialis blokk, atrioventricularis blokk) esetén (lásd 4.8 pont).
QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon bizonyos kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél fordulhat elő. A rivasztigmin bradikardiát okozhat, amely kockázati tényező a torsades de pointes kialakulása kapcsán, elsősorban olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a kockázati tényezők. A torsades de pointes kialakulása kapcsán a már fennálló, vagy a család kórtörténetében már előfordult QTc-megnyúlással vagy nagyon kockázatnak kitett betegek esetében fontos, hogy körültekintéssel járjon el; például azoknál, akik kompenzálatlan szívelégtelenségben szenvednek, a közelmúltban myokardiális infarktust szenvedtek, esetükben bradiarritmiák, hipokalémiával vagy hipomagnezémiával kapcsolatos prediszpozíció áll fenn, vagy egyidejűleg ismerten QT-megnyúlást- és/ vagy torsadse de pointes kialakulását indukáló gyógyszereket szednek. Klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségekre hajlamos betegek kezelésekor.
Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészterázgátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges.
A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért ezekre a betegségekre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott.
A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ezekben a betegpopulációkban nem javasolt.
A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, járászavart) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt.
Speciális betegcsoportok
Klinikailag jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek több mellékhatást tapasztalhatnak (lásd 4.2 és 5.2 pont). A dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Mindamellett a rivasztigmin használható ebben a betegpopulációban; szoros megfigyelés szükséges.
Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt.
Mint kolinészterázgátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése.
Farmakodinámiás hatására és lehetséges additív hatásaira való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin továbbá zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását.
Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek syncopét okozhatnak) számoltak be különböző bétablokkolók (köztük atenolol) és rivasztigmin kombinált használata esetében. Szív- és érrendszeri bétablokkolók jelentik várhatóan a legnagyobb kockázatot, de más bétablokkolókat alkalmazó betegekről is érkeztek jelentések. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a rivasztigmint bétablokkolókkal és más bradycardia elleni szerekkel kombinálják (pl. III. osztályú antiaritmiás szerek, kalciumcsatorna-blokkolók, digitálisz-glikozidok, pilocarpin).
Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel, mint például antipszichotikumokkal, azaz egyes fenotiazinokkal (klórpromazin, levomepromazin), benzamidokkal (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), pimoziddal, haloperidollal, droperidollal, ciszapriddal, citaloprammal, difemamillal, eritromicin IV-gyel, halofantrinnal, mizolasztinnal, metadonnal, pentamidinnel és moxifloxacinnal óvatosan szabad kombinálni, és klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet.
Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepam vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során.
Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butiril-kolinészteráz mediálta metabolizmusát.
Terhesség
Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy a metabolit átjutott a placentán. Arra vonatkozóan, hogy ez embereknél is előfordulhat-e, nem állnak rendelkezésre információk. Nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri-/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejjel. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin vajon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak.
Termékenység
Patkányokban nem észleltek a termékenységre és reproduktív teljesítményre vonatkozó, a rivasztigmin alkalmazásából eredő káros hatást (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek.
Az Alzheimer típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezenkívül a rivasztigmin főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kis-vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak rendszeresen, egyedileg ellenőriznie kell, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy összetett gépeket kezelni.
A biztonsági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (ADR-ek) gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre.
A mellékhatások táblázatos listája
Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg a rivasztigminnel történő kezelés kapcsán.
-
táblázat
Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNagyon ritka Húgyúti fertőzések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekNagyon gyakori GyakoriNem ismert Anorexia Csökkent étvágyDehydratio Pszichiátriai kórképekGyakori Gyakori Gyakori Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nagyon ritkaNem ismert Agitatio Confusio Szorongás Rémálmok Álmatlanság Depresszió HallucinációAgresszió, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori Gyakori Gyakori GyakoriNem gyakori Ritka Nagyon ritkaNem ismert Szédülés Fejfájás Álmosság Tremor SyncopeEpilepsziás rohamok Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór rosszabbodása)Pleurothotonus (Pisa szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekRitka Nagyon ritkaNem ismert Angina pectorisArrhythmia (pl. bradycardia, atrioventricularis blokk, kamrafibrilláció és tachycardia)Sick sinus szindróma Érbetegségek és tünetekNagyon ritka Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori GyakoriRitka Nagyon ritka Nagyon ritka Nem ismert Hányinger Hányás DiarrhoeaHasi fájdalom és dyspepsia Gyomor- és nyombélfekély Gastrointestinalis vérzések PancreatitisNéhány esetben nyelőcsőrupturával társult súlyos hányás (lásd 4.4 pont) Máj-, és epebetegségek illetve tünetekNem gyakori Nem ismert Emelkedett májfunkciós tesztek Hepatitis A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tüneteiGyakori RitkaNem ismert Hyperhidrosis BőrkiütésPruritus, allergiás dermatitisz (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókGyakoriGyakori Nem gyakori Fáradtság és astheniaRossz közérzet Elesés Laboratóriumi vizsgálatok eredményeiGyakori Testtömegvesztés A következő mellékhatásokat észlelték még a Rivastigmine transzdermális tapasz mellett: delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotorikus hiperaktivitás (nem gyakori), bőrpír, csalánkiütés, hólyagok, allergiás dermatitisz (nem ismert).
A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a rivasztigmin kapszulával kezelt, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél jelentettek.
-
táblázat
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekGyakori Gyakori Csökkent étvágy Dehydratio Pszichiátriai kórképekGyakori Gyakori Gyakori Gyakori GyakoriNem ismert Álmatlanság Szorongás Nyugtalanság Vizuális hallucinációk DepresszióAgresszió Idegrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori GyakoriNem gyakori Nem ismert Tremor Szédülés Aluszékonyság FejfájásParkinson-kór (rosszabbodó) BradykinesiaDyskinesia Hypokinesia Fogaskerék rigiditás DystoniaPleurothotonus (Pisa szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetekGyakori Nem gyakori Nem gyakoriNem ismert Bradycardia Pitvarfibrilláció Atrioventricularis blokkSick sinus szindróma Érbetegségek és tünetekGyakori Nem gyakori Hypertonia Hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori Nagyon gyakori GyakoriGyakori Gyakori Hányinger Hányás HasmenésHasi fájdalom és dyspepsia Fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetekNem ismert Hepatitis A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tüneteiGyakori Nem ismert HyperhidrosisAllergiás dermatitisz (disszeminált) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori GyakoriGyakori Gyakori ElesésFáradtság és astheniaJárászavar Parkinsonos járás A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, a rivasztigmin transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatás figyelték meg: izgatottság (gyakori).
A 3. táblázat egy specifikus, 24 hetes, rivasztigminnel végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak.
-
táblázat
Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események,amelyek a Parkinson kórhoz társuló demenciában szenvedő betegekben a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak Rivasztigmin n (%) Placebo n (%) A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatosesemények jelentkeztek 99 (27,3) 28 (15,6) Tremor 37 (10,2) 7 (3,9) Elesés 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinson kór (rosszabbodása) 12 (3,3) 2 (1,1) Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1) Az izmok és ízületek merevsége 3 (0,8) 0 Rigor 1 (0,3) 0 Motoros dysfunctio 1 (0,3) 0 Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést 24 órával a túladagolás után.
Kolinergikus toxicitásról, valamint olyan, közepesen súlyos mérgezések esetében megfigyelhető, muszkarin típusú mérgezéses tünetekről számoltak be, mint például a miózis, a kipirultság, az emésztési zavarok, beleértve a hasi fájdalmat, a hányingert, a hányást és a hasmenést, a bradycardia, a hörgőgörcs és a fokozott légúti váladékképződés, a fokozott verejtékezés, az akaratlan vizeletvesztés és/vagy székletürítés, a könnyezés, az alacsony vérnyomás és a fokozott nyálelválasztás.
Súlyosabb esetekben a nikotin receptorokon kifejtett hatásokat is tapasztaltunk, mint például izomgyengeség, izomrángás, görcsök és légzésleállás, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek.
Ezenfelül a forgalomba hozatal után szédülés, remegés, fejfájás, aluszékonyság, zavartság, magas vérnyomás, hallucináció és rossz körérzet előfordulásáról is jelentettek eseteket.
Kezelés
Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 1 óra körül van, és az acetilkolinészteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában
további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet.
Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/kg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott.
Farmakológiai tulajdonságok - RIVASTIGMINE 3 MG
Farmakoterápiás csoport: psychoanaleptikumok, cholinesterase inhibitorok, ATC kód: N06D A03
A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolin-észteráz-gátló, a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer típusú, valamint Parkinson-kórhoz társuló demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre.
A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek esetében a rivasztigmin általi AChE-gátlás a liquorban dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy, rivasztigminnel kezelt Alzheimer típusú demenciában szenvedő beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-gátlás mértékéhez.
Alzheimer típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok
A rivasztigmin hatásosságát három egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerrel állapították meg, és a 6 hónapos kezelési időszakban periodikusan értékelték. Ezek magukba foglalták az ADAS–Cogot (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), a CIBIC-Plust (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus - a klinikus interjún alapuló benyomása a
változásról-plusz, amelyben a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve a kezelőorvos átfogóan értékeli a beteg állapotát) és a PDS-t (Progressive Deterioration Scale - Progresszív súlyosbodási skála, a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, a pénzügyekben való tájékozottságot is stb.).
A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére) pontszáma 10–24 volt.
Az alábbi 4. táblázat a klinikailag releváns terápiás válaszokat adó, enyhe–közepesen súlyos Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek összesített eredményeit tartalmazza; a 3 alap (pivotál) 26 hetes multicentrumos vizsgálat közül 2 változtatható dózisokkal végzett tanulmány volt. Ezekben a vizsgálatokban előzetesen klinikailag releváns terápiás válaszként értékelték, ha az ADAS–Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC-Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal javult.
Továbbá a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS–Cogban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC-Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6-12 mg rivasztigmint kapók – e meghatározásnak megfelelő választ mutatók – csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt skálák változnak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.
-
táblázat
Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%) „Intent to treat” elemzés(a vizsgálatba bevont betegek) „Last observation carried forward” elemzés(kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Válaszadásmérés Rivasztigmin 6-12 mgN = 473 PlaceboN = 472 Rivasztigmin 6-12 mgN = 379 PlaceboN = 444 ADAS–Cog: legalább 4 pontos javulás 21*** 12 25*** 12 CIBIC–Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% javulás 26*** 17 30*** 18 Legalább 4 pont javulásADASCogban a CIBIC-Plus és a PDS romlása nélkül 10* 6 12** 6 *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok
A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicentrikus, kettős-vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja
10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS–Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change), amely átfogó értékelést ad.
-
táblázat
Parkinson-kórhoz társuló demencia ADASCogRivasztigmin ADASCogPlacebo ADCSCGICRivasztigmin ADCS–CGICPlacebo ITT + RDO betegminta (n = 329) (n = 161) (n = 329) (n = 165) Kiindulási átlag ± SDÁtlagos változás a24. héten ± SD 23,8 ± 10,22,1 ± 8,2 24,3 ± 10,5-0,7 ± 7,5 nem kifejezhető3,8 ± 1,4 nem kifejezhető4,3 ± 1,5 Beállított kezelési eltérés 2,881 nem kifejezhető p-érték versus placebo <0,0011 0,0072 ITT - LOCF betegminta (n = 287) (n = 154) (n = 289) (n = 158) Kiindulási átlag ± SDÁtlagos változás a24. héten ± SD 24,0 ± 10,32,5 ± 8,4 24,5 ± 10,6-0,8 ± 7,5 nem kifejezhető3,7 ± 1,4 nem kifejezhető4,3 ± 1,5 Beállított kezelési eltérés 3,541 nem kifejezhető p-érték versus placebo <0,0011 <0,0012 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS–Cog). A pozitív változás javulást jelent.
2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoportelemzést van Elteren-próbával végezték
ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés)
Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok azt mutatták, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat).
-
táblázat
| Parkinson-kórhoz társuló demencia | ADAS–CogRivastigmin | ADAS–CogPlacebo | ADAS–CogRivastigmin | ADAS–CogPlacebo |
| Betegek vizuálishallucinációkkal | Betegek vizuális hallucinációknélkül | |||
| ITT + RDO betegminta | (n = 107) | (n = 60) | (n = 220) | (n = 101) |
| Kiindulási átlag ± SD Átlagos változás a24. héten ± SD | 25,4 ± 9,91,0 ± 9,2 | 27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3 | 23,1 ± 10,42,6 ± 7,6 | 22,5 ± 10,10,1 ± 6,9 |
| Beállított kezelési eltérés | 4,271 | 2,091 | ||
| p-érték versus placebo | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Betegek közepesen súlyosdemenciával (MMSE 10-17) | Betegek enyhe demenciával (MMSE 18-24) | |||
| ITT + RDO betegminta | (n = 87) | (n = 44) | (n = 237) | (n = 115) |
| Kiindulási átlag ± SDÁtlagos változás a24. héten ± SD | 32,6 ± 10,42,6 ± 9,4 | 33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2 | 20,6 ± 7,91,9 ± 7,7 | 20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5 |
| Beállított kezelési eltérés | 4,731 | 2,141 | ||
| p-érték versus placebo | 0,0021 | <0,0101 | ||
1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS–Cog). A pozitív változás javulást jelent.
ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés)
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivasztigmin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).
Felszívódás
A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt biohasznosulása kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36% ± 13%. A rivasztigmin étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (Tmax) 90 perccel, csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 30%-kal növeli az AUC-t.
Megoszlás
A rivasztigmin fehérjekötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/kg között van.
Biotranszformáció
A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális (< 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású.
In vitro vizsgálatok alapján az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel nem várható farmakokinetikai interakció: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/h volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/h-ra csökken.
Elimináció
A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese útján történő kiválasztása. 14C-rivasztigmin adását követően a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt (> 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az alzheimeres betegekben.
Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a nikotinhasználat a rivasztigmin orális kiválasztását Alzheimer-kóros betegeknél 23%-kal növeli (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó) legfeljebb 12 mg/nap rivasztigmin orális kapszula dózisok után.
Különleges betegcsoportok Időskorú populáció
Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50-92 életév közötti alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését.
Májkárosodás
Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek.
Vesekárosodás
Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.
Gyógyszerészeti jellemzők - RIVASTIGMINE 3 MG
Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kemény kapszula: Kapszula burkolata:
-
zselatin
-
titán-dioxid (E171)
-
sárga vas-oxid (E172)
Kapszula tartalma:
-
mikrokristályos cellulóz
-
magnézium-sztearát
-
hipromellóz
-
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Festékanyag:
-
sellak
-
vörös vas-oxid (E172)
Rivastigmine Sandoz 3 mg és 6 mg kemény kapszula: Kapszulahéj:
-
zselatin
-
titán-dioxid (E171)
-
sárga vas-oxid (E172)
-
vörös vas-oxid (E172)
Kapszula tartalma:
-
mikrokristályos cellulóz
-
magnézium-sztearát
-
hipromellóz
-
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Festékanyag:
-
sellak
-
vörös vas-oxid (E172)
Rivasztigmin Sandoz 4,5 mg kemény kapszula:
Kapszulahéj:
-
zselatin
-
titán-dioxid (E171)
-
sárga vas-oxid (E172)
-
vörös vas-oxid (E172)
Kapszula tartalma:
-
mikrokristályos cellulóz
-
magnézium-sztearát
-
hipromellóz
-
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Festékanyag:
-
sellak
-
titán-dioxid (E171)
-
14 db kapszula buborékcsomagolásban; átlátszó PVC fészek kék fedőfóliával. Minden doboz 2, 4 vagy 8 buborékfóliát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.