ROACTEMRA 162 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Farmakoterápiás csoport: immunsuppressiv szerek, interleukin-inhibitorok; ATC-kód: L04AC07 Hatásmechanizmus

A tocilizumab specifikusan kötődik mind az oldható, mind a membránhoz kötött IL-6 receptorokhoz (sIL-6R és mIL-6R). A tocilizumab gátolja a sIL-6R és a mIL-6R által közvetített szignálokat. Az IL-6 egy pleiotropikus pro-inflammációs citokin, melyet különféle sejttípusok, így a T- és B-sejtek, monocyták és fibroblastok termelnek. Az IL-6 különféle fiziológiai folyamatokban vesz részt, mint pl. T-sejt aktiváció, immunglobulin szekréció indukciója, a máj akut fázisú protein szintézisének indukciója és a vérképzés stimulációja. Az IL-6 szerepet játszik bizonyos betegségek, így a gyulladásos betegségek, osteoporosis és neoplasia patogenezisében.

Farmakodinámiás hatások

A tocilizumabbal végzett RA-s klinikai vizsgálatokban a CRP, a vérsejtsüllyedés (We), a szérumamiloid-A (SAA) és a fibrinogén gyors csökkenését figyelték meg. Az akut fázis reaktánsokra gyakorolt hatáshoz hasonlóan, a tocilizumab-kezelés a normál tartományon belüli thrombocytaszám csökkenést váltott ki. A hemoglobin-szint emelkedését figyelték meg, mivel a tocilizumab az IL-6 gátló hatásán keresztül csökkenti a hepcidin termelődést és így növeli a vas kínálatot. A kezelt betegeknél a CRP-szintek már a 2. héten a normál tartományon belüli értékre csökkentek, és a csökkenés a kezelés időtartama alatt végig fennmaradt.

Ehhez hasonlóan, a WA28119 protokollszámú GCA-s klinikai vizsgálatban a CRP és ESP gyors csökkenését figyelték meg a vörösvértestek átlagos hemoglobinkoncentrációjának enyhe emelkedése mellett. Egészségeseknél, akik 2-től 28 mg/ttkg-ig terjedő tocilizumab-dózist kaptak intravénásan és 81-től 162 mg-ig terjedő dózist subcutan, az abszolút neutrofilszám a beadást követő 2.-5. napon csökkent a legalacsonyabb értékre. Ezután a neutrophilek kiindulási szintre való visszatérése dózistól függően történt.

Az RA-s és GCA-s betegeknél az abszolút neutrophilszám az egészségesek esetében tapasztalthoz hasonló csökkenést mutatott a tocilizumab beadását követően (lásd 4.8 pont).

Subcutan alkalmazás

RA-s betegek

Klinikai hatásosság

A subcutan adagolt tocilizumab hatásosságát az RA jeleinek és tüneteinek mérséklésében valamint a radiológiai válasz vonatkozásában két randomizált, kettős vak, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Az I. vizsgálatban (SC-I) olyan, 18 évesnél idősebb, az ACR kritériumai szerint mérsékelt vagy súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vehettek részt, akiknek kiinduláskor legalább négy érzékeny és négy duzzadt ízülete volt. Valamennyi beteg egyidejűleg nem biológiai DMARD-kezelésben is részesült. A II. vizsgálatban (SC-II) olyan, 18 évesnél idősebb, az ACR kritériumai alapján mérsékelt vagy súlyos, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vehettek részt, akiknek kiinduláskor legalább nyolc érzékeny és hat duzzadt ízülete volt.

A 4 hetente egyszer adott 8 mg/ttkg intravénás kezelésről hetente egyszeri 162 mg subcutan terápiára történő váltás megváltoztatja a tocilizumab expozíciót a betegekben. Ennek mértéke a beteg testtömegétől függően különbözik (emelkedik könnyű testtömegű betegeknél és csökken nehéz testtömegű betegeknél), de a klinikai hatás megegyezik az intravénás formával kezelt betegeknél megfigyelt hatással.

Klinikai válasz

Az SC-I vizsgálatban olyan, mérsékelt vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedő betegeket értékeltek, akik klinikailag nem megfelelő választ mutattak a folyamatban lévő reumatológiai kezelésükre, ami egy vagy több DMARD-ot is magában foglalt, és a betegek kb. 20%-a az anamnézis szerint nem reagált megfelelő módon legalább egy TNF-gátló kezelésre. Az SC-I vizsgálatban 1262 beteget randomizáltak 1:1 arányban hetente egyszeri 162 mg subcutan tocilizumab vagy négyhetente adott, 8 mg/ttkg dózisú intravénás tocilizumab-kezelésre, nem-biológiai DMARD-okkal kombinálva. A vizsgálat elsődleges végpontja a 24. hétre ACR20 választ elérő betegek arányában mutatkozó különbség volt. Az SC-I vizsgálat eredményei az 2. táblázatban láthatók.

1. táblázat ACR-válaszok a 24. héten az SC-I vizsgálatban (betegek százaléka)

   	SC-Ia
   	162 mg sc. TCZ hetente+ DMARD n = 558	8 mg/ttkg iv. TCZ+ DMARDn = 537
   ACR20 – 24. hét	69,4%	73,4%
   Súlyozott eltérés (95%-os CI)	–4,0 (–9,2 1,2)
   ACR50 – 24. hét	47,0%	48,6%
   Súlyozott eltérés (95%-os CI)	–1,8 (–7,5 4,0)
   ACR70 – 24. hét	24,0%	27,9%
   Súlyozott eltérés (95%-os CI)	–3,8 (–9,0 1,3)

   DMARD = betegségmódosító reumaellenes szer TCZ = tocilizumab

   iv. = intravénás sc. = subcutan

   a = protokoll szerinti populáció

   Az SC-I vizsgálatban a betegek átlagos betegség aktivitási pontszáma (DAS28) 6,6, illetve 6,7 volt a subcutan ill. az intravénás karon. A 24. héten a DAS28 érték 3,5 pontos, szignifikáns csökkenését (átlagos javulását) figyelték meg a kiinduláshoz képest mindkét kezelési karon, és a DAS28 klinikai remissziót (DAS28 <2,6) elérő betegek aránya is hasonlóan alakult a subcutan (38,4%) és az intravénás (36,9%) karon.

   Radiológiai válasz

   A subcutan adagolt tocilizumab-kezelésre kialakult radiológiai választ egy kettős vak, kontrollos, multicentrikus aktív RA-s betegek körében végzett vizsgálatban értékelték (SC-II). Az SC-II vizsgálatban olyan, mérsékelt vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedő betegeket értékeltek, akik klinikailag nem megfelelő választ mutattak a folyamatban lévő reumatológiai kezelésükre, ami egy vagy több DMARD-ot is magában foglalt, és a betegek kb. 20%-a az anamnézis szerint nem reagált megfelelő módon legalább egy TNF-gátló kezelésre. A vizsgálatban olyan, 18 évesnél idősebb, ak ACR kritériumai szerint diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vehettek részt, akiknek kiinduláskor legalább nyolc érzékeny és hat duzzadt ízülete volt. Az SC-II vizsgálatban

   656 beteget randomizáltak 2:1 arányban kéthetente adott, 162 mg-os subcutan tocilizumab vagy placebo kezelésre, nem-biológiai DMARD-okkal kombinálva.

   Az SC-II vizsgálatban a strukturális ízületi károsodás gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a van der Heijde szerint módosított teljes Sharp-index (mTSS) átlagos pontértékének kiinduláshoz képest bekövetkező változásával fejezték ki. A 24. héten a strukturális károsodás gátlását igazolták, a

   radiológiai progresszió mértéke a placebóval összehasonlítva szignifikánsan kisebb volt a subcutan tocilizumabbal kezelt betegek körében (átlagos mTSS: 0,62 versus 1,23, p=0,0149 (van Elteren)). Ezek az eredmények megfelelnek az intravénás tocilizumabbal kezelt betegeknél megfigyelteknek.

   Az SC-II vizsgálatban a 24. héten az ACR20 választ elérő betegek aránya 60,9%, az ACR50 választ elérő betegek aránya 39,8% és az ACR70 választ elérő betegek aránya 19,7% volt a kéthetente egyszeri subcutan tocilizumabbal kezelt betegeknél míg ugyanezek az értékek a placebóval kezelt betegeknél a következők voltak: ACR20 válasz 31,5%, ACR50 válasz 12,3% és az ACR70 válasz 5,0%. A betegek átlagos betegség aktivitási pontszáma (DAS28) a kiinduláskor 6,7 volt a subcutan ill. 6,6 volt a placebo karon. A 24. héten a DAS28 érték 3,1 pontos, szignifikáns csökkenését figyelték meg a kiinduláshoz képest a subcutan karon és 1,7 pontos csökkenést a placebo karon, illetve a DAS28 < 2,6 értéket elérő betegek aránya 32,0% volt a subcutan karon és 4,0% a placebo karon.

   Az egészséggel és az életminőséggel kapcsolatos eredmények

   Az SC-I vizsgálatban a HAQ kérdőív alapján megállapított mozgáskorlátozottsági index (HAQ-Disability Index, HAQ-DI) kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése a 24. héten 0,6 volt mind a subcutan, mind az intravénás karon. A HAQ-DI tekintetében a 24. héten klinikailag releváns javulást (a kiinduláskori pontszámhoz képest 0,3 egységnyi vagy nagyobb változást) mutató betegek aránya szintén hasonlóan alakult a subcutan (65,2%) és az intravénás (67,4%) karon, az arányok vonatkozásában –2,3%-nyi súlyozott eltéréssel (95%-os CI –8,1 3,4). Az SF-36 mentális egészséget tükröző alskáláinál elért pontszám a kiindulástól a 24. hétig átlagosan 6,22 ponttal, ill. 6,54 ponttal változott a subcutan ill. az intravénás karon, és hasonló változás volt megfigyelhető a kérdőív fizikai komponensét illetően is, ahol az átlagos változás 9,49 pont volt a subcutan ill. 9,65 pont az intravénás karon.

   Az SC-II vizsgálatban a HAQ kérdőív alapján megállapított mozgáskorlátozottsági index (HAQ-Disability Index, HAQ-DI) kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése a 24. héten szignifikánsan nagyobb volt a kéthetente egyszeri subcutan tocilizumabbal kezelt betegeknél (0,4), mind a plaebo karon (0,3). A HAQ-DI tekintetében a 24. héten klinikailag releváns javulást (a kiinduláskori pontszámhoz képest 0,3 egységnyi vagy nagyobb változást) mutató betegek aránya nagyobb volt a kéthetente egyszeri subcutan kezelést kapó betegeknél (58%) mint a placebo karon (46,8%). Az SF-36 kérdőívet tekintve, a mentális egészséget és a fizikai komponenst tükröző alskáláknál elért pontszámok átlagos változásai szignifikánsan nagyobbak voltak a subcutan tocilizumab csoportban (6,5 és 5,3), mint a placebo csoportban (3,8 és 2,9).

   Subcutan alkalmazás

   sJIA-s betegek

   Klinikai hatásosság

   Egy 52 hetes, nyílt, multicentrikus, farmakokinetikai / farmakodinámiai és biztonságossági vizsgálatot (WA28118) végeztek sJIA-ban szenvedő 1–17 éves gyermekeken a tocilizumab megfelelő subcutan dózisának meghatározására, amely hasonló PK/PD-értéket és biztonságossági profilokat eredményezett, mint az intravénás adagolás.

   A beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek a testtömegük szerinti dózisban kapták a tocilizumabot, a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek (n = 26) 162 mg tocilizumabot kaptak hetente egyszer, a 30 kg alatti testtömegű betegek (n = 25) pedig 162 mg tocilizumabot kaptak 10 naponta egyszer (n = 8) vagy 2 hetente egyszer (n = 17) 52 héten keresztül. Ebből az 51 betegből 26 (51%) nem kapott még korábban kezelést, míg 25 (49%) intravénás tocilizumab-kezelésben részesült, és a vizsgálat megkezdésekor tért át subcutan tocilizumab-kezelésre.

   A feltáró hatásossági eredmények azt mutatták, hogy a subcutan tocilizumab a tocilizumab-kezelésben korábban nem részesült betegeknél javított minden feltáró hatásossági paramétert, beleértve a Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71-t, azoknál a betegeknél pedig, akik intravénásról subcutan kezelésre tértek át, fenntartotta a feltáró hatásossági paraméterteket a vizsgálat teljes időtartamára, mindkét (30 kg alatti és 30 kg-os vagy annál nagyobb) testtömegcsoportban.

   Subcutan alkalmazás

   pJIA-s betegek

   Klinikai hatásosság

   Egy 52 hetes, nyílt, multicentrikus, farmakokinetikai / farmakodinámiai és biztonságossági vizsgálatot végeztek pJIA-ban szenvedő 1–17 éves gyermekeken a tocilizumab megfelelő subcutan dózisának meghatározására, amely hasonló PK/PD-értéket és biztonságossági profilokat eredményezett, mint az intravénás adagolás.

   A beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek a testtömegük szerinti dózisban kapták a tocilizumabot, a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek (n = 25) 162 mg tocilizumabot kaptak 2 hetente, a 30 kg alatti testtömegű betegek (n = 27) pedig 162 mg tocilizumabot kaptak

   3 hetente 52 héten keresztül. Ebből az 52 betegből 37 (71%) nem kapott még korábban kezelést, míg

   15 (29%) intravénás kezelésben részesült, és a vizsgálat megkezdésekor tért át subcutan kezelésre.

   A 30 kg alatti testtömegű betegeknél a 3 hetente adott subcutan 162 mg tocilizumab, és a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél kéthetente adott subcutan 162 mg tocilizumab biztosítja azt a farmakokinetikai expozíciót és azokat a farmakodinámiás válaszokat, amelyek olyan hatásossági és biztonságossági eredményeket tesznek lehetővé, melyek hasonlóak a pJIA-kezelésére engedélyezett intravénás tocilizumab-kezelésekkel kapott eredményekhez.

   A feltáró hatásossági eredmények azt mutatták, hogy a subcutan tocilizumab a kezelésben korábban nem részesült betegeknél javította a Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 középértékét, és azoknál a betegeknél pedig, akik intravénásról subcutan kezelésre tértek át, fenntartotta a JADAS-71 középértékét a vizsgálat teljes időtartamára, mindkét (30 kg alatti és 30 kg-os vagy annál nagyobb) testtömegcsoportban.

   Subcutan alkalmazás

   GCA-s betegek

   Klinikai hatásosság

   A tocilizumab hatásosságát és biztonságosságát a GCA-s betegekkel végzett WA28119 számú, fázis III, randomizált, kettős vak, placebokontrollos pivotális vizsgálatban értékelték.

   Kettőszázötvenegy (251) újonnan diagnosztizált vagy relapszált GCAs beteget vontak be a vizsgálatba, akik a négy vizsgálati kar valamelyikére lettek beválasztva. A vizsgálat egy 52 hetes vak kezelési időszakból (1. szakasz) és egy azt követő 104 hetes nyílt, kiterjesztett kezelési időszakból (2. szakasz) állt. A 2. szakasz célja az volt, hogy leírja az 52 hetes tocilizumab-kezelés hosszú távú

   biztonságosságát és hatásosságának fennmaradását, hogy megállapítsa a relapszusok arányát, a kezelés szükségességét az 52 hetes kezelés után, és hogy információt adjon a gyógyszer lehetséges hosszú távú szteroid-csökkentést lehetővé tevő hatásáról.

   A tocilizumab két subcutan dózisát (162 mg hetente és 162 mg kéthetente) hasonlították össze két

   különböző placebo kontrollcsoportjával 2:1:1:1 arányban randomizálva.

   Minden beteg glükokortikoid háttérkezelést (prednizon) kapott. Mindegyik tocilizumabbal kezelt csoportban és egy placebóval kezelt csoportban ezt egy 26 hetes előre meghatározott fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelés követett, míg a másik, placebóval kezelt csoportban ezt egy 52 hetes előre meghatározott fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelés követett, annak érdekében, hogy, a tervezés minél inkább összhangban legyen a standard gyakorlattal.

   A glükokortikoid-terápia időtartama a szűrés ideje alatt és a tocilizumab- (vagy placebo) kezelés

   elkezdése előtt hasonló volt a 4 kezelési csoportban (lásd 3. táblázat).

2. táblázat: A kortikoszteroid-kezelés időtartalma a szűrés ideje alatt a WA28119 vizsgálatban

   	Placebo + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisú n = 50	Placebo + 52 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisú n = 51	Tocilizumab 162mg subcutan hetente + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 100	Tocilizumab 162 mg subcutan kéthetente + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 49
   Időtartam (napok)
   Átlag (SD)	35,7 (11,5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
   Medián	42,0	41,0	41,0	42,0
   Min – Max	6 – 63	12 – 82	1 – 87	9 – 87

   sc. = subcutan

   Az elsődleges hatásossági végpont teljesült, amelyet az 52. héten szteroidmentes tartós remissziót elérő betegek aránya alapján értékeltek, a tocilizumab plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportját összehasonlítva a placebo plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportjával (4. táblázat).

   A fő másodlagos hatásossági végpont is, amely szintén teljesült, az 52. héten tartós remissziót elérő betegek arányán alapszik: a tocilizumab plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportját összehasonlítva a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportjával (lásd 4. táblázat).

   Az 52. héten szteroidmentes tartós remisszió elérése tekintetében a tocilizumabnak kedvező, statisztikailag szignifikáns, szuperior terápiás hatása volt megfigyelhető a placebóval szemben, a tocilizumab plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportjában, összehasonlítva a placebo plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportjával és a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülők csoportjával.

   A 4. táblázat azoknak a betegeknek a százalékarányát mutatja, akik tartós remissziót értek el az

   52. héten.

   Másodlagos végpontok

   A GCA első fellángolásáig eltelt idő értékelése azt mutatta, hogy szignifikánsan kisebb a kockázata a fellángolásnak a hetente subcutan tocilizumab-kezelésben részesülő csoportban, összehasonlítva a placebo plusz 26 hétig prednizon-kezelésben, és a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoporttal, valamint a kéthetente subcutan tocilizumab-kezelésben részesülő csoportot, összehasonlítva a placebo plusz 26 hétig prednizon-kezelésben részesülő csoporttal (amikor az összehasonlítást 0,01 szignifikancia-szinten végezték). A tocilizumab subcutan heti adagolása a GCA-fellángolás kockázatának szintén klinikailag jelentős csökkenését mutatta, a placebo plusz 26 hétig prednizon-kezelésben részesülő, a vizsgálatba való belépéskor relapszáló

   GCA-s betegekhez, valamint azokhoz képest, akiknél újonnan diagnosztizálták a betegséget (lásd 4. táblázat).

   Kumulatív glükokortikoid-dózis

   Az 52. heti kumulatív prednizon dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a két tocilizumab-csoportban, mint a két placebo csoportban (lásd 4. táblázat). Egy külön elemzésben, amelyet olyan betegek adataival készítettek, akik az első 52 hét alatt a GCA fellángolásakor predinzon-mentőterápiát kaptak, a kumulatív prednizon dózis nagy eltérést mutatott. A mentőterápiában részesülő betegek medián dózisa a hetente tocilizumab-kezelésben részesülő csoportban 3129,75 mg, míg a kéthetente RoActemra kezelésben részesülő csoportban 3847 mg volt. Mindkét érték jelentősen alacsonyabb, mint a placebo plusz 26 hétig és a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban, ahol ez az érték sorrendben 4023,5 mg és 5389,5 mg volt.

3. táblázat: A WA28119 vizsgálat hatásossági eredményei

   Placebo + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 50		Placebo + 52 h ét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 51	Tocilizumab 162mg subcutan hetente + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 100	Tocilizumab 162 mg subcutan kéthetente + 26 hét prednizon fokozatosan csökkenő dózisún = 49
   Elsődleges végpont
   Tartós remisszió (Tocilizumab-csoport vs. Placebo+26)
   Válaszadók az 52. héten, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
   az arányokra vonatkozó nem korrigált	N/A	N/A	42%*	39,06%*
   különbség
   (99,5%-os CI)			(18,00; 66,00)	(12,46; 65,66)
   Legfontosabb másodlagos végpont
   Tartós remisszió (Tocilizumab-csoportok vs. Placebo+52)
   Válaszadók az 52. héten, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
   Nem korrigált különbség az arányokra	N/A	N/A	38,35%*	35,41%**
   vonatkozóan
   (99,5%-os CI)			(17,89; 58,81)	(10,41; 60,41)
   Egyéb másodlagos végpontok
   Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹(Tocilizumab-csoportok vs. Placebo+26)HR (99%-os CI)Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹(Tocilizumab-csoportok vs. Placebo+52)HR (99%-os CI)Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹ (Relapszáló betegek; Tocilizumab-csoport vs Placebo+26) HR (99%-os CI)Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹ (Relapszáló betegek; Tocilizumab-csoportok vs Placebo+52) HR (99%-os CI)Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹ (Újonnan diagnosztizált betegek; Tocilizumab-csoportok vs Placebo +26) HR (99%-os CI)Az első GCA fellángolásig eltelt idő¹ (Újonnan diagnosztizált betegek; Tocilizumab-csoportok vs Placebo+52) HR (99%-os CI)	N/A	N/A	0,23*	0,28**
   			(0,11; 0,46)	(0,12; 0,66)
   	N/A	N/A	0,39**	0,48
   			(0,18; 0,82)	(0,20; 1,16)
   	N/A	N/A	0,23***	0,42
   			(0,09; 0,61)	(0,14; 1,28)
   	N/A	N/A	0,36	0,67
   			(0,13; 1,00)	(0,21; 2,10)
   	N/A	N/A	0,25***	0,20***
   			(0,09, 0,70)	(0,05; 0,76)
   	N/A	N/A	0,44	0,35
   			(0,14; 1,32)	(0,09; 1,42)
   Kumulatív glükokortikoid-dózis (mg) Medián az 52. héten (Tocilizumab-csoportok vs. Placebo+262) Medián az 52. héten (Tocilizumab-csoportok vs. Placebo+522)	3296,00N/A	N/A 3817,50	1862,00*1862,00*	1862,00*1862,00*
   Feltáró jellegű végpontok
   Éves szintre vetített relapszusarány, 52. hét§
   Átlag (SD)	1,74	1,30	0,41	0,67
   	(2,18)	(1,84)	(0,78)	(1,10)

   *p<0,0001

   **p<0,005 (Az elsődleges és legfontosabb másodlagos tesztek szuperioritásának szignifikanciájára vonatkozó küszöbérték)

   ***leíró p-érték <0,005

   **** Fellángolás: A GCA okozta panaszok vagy tünetek kiújulása és/vagy süllyedés>30 mm/h – a prednizon dózisának növelése szükséges.

   Remisszió: A fellángolás hiánya és a CRP normalizálódása Tartós remisszió: remisszió a 12. héttől az 52. héttig – A betegeknél be kell tartani a prednizon protokollban előírt, fokozatosan csökkenő dózisban törénő adagolását.

   ¹ a klinikai remisszó és a betegség első fellángolása között eltelt idő analízise (napokban)

   ² p-érték, amelyet a Van Elteren-elemzés alapján állapítottak meg a nem parametrikus adatokra^§ statisztikai elemzéseket nem végeztek

   N/A = nem alkalmazható

   HR = (Hazard Ratio)=relatív hazárd CI = konfidenciaintervallum

   sc. = subcutan

   Az életminőséggel kapcsolatos eredmények

   A WA28119 vizsgálatban, az SF-36 eredmények összpontszámait elkülönítették fizikális és a mentális komponensekre (sorrendben PCS és MCS). A fizikai komponens kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten magasabb volt (nagyobb javulást mutatva) a hetente és kéthetente tocilizumab-kezelésben részesülő csoportokban [sorrendben 4,10; 2,76], mint a két placebo csoportban [placebo plusz 26 hét: -0,28, placebo plusz 52 hét: -1,49], ugyanakkor statisztikailag szignifikáns különbséget csak a tocilizumab-kezelésben hetente plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoport és a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoport (5,59; 99%-os CI: 8,6; 10,32) közötti összehasonlítás mutatott (p = 0,0024). A mentális komponens kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten mindkét, a hetente és kéthetente tocilizumab-kezelésben részesülő csoportban magasabb volt [7,28; 6,12 sorrendben], mint a placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban [2,84] (noha a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns [ p = 0,0252 a kezelésben hetente részesülő csoportban, p = 0,1468 a kezelésben kéthetente részesülő csoportban]) és hasonló volt a 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú prednizon-kezelésben részesülő csoportban is [6,67].

   A betegség aktivitását a betegek állapotáról alkotott általános 0-100 mm beosztású vizuális analóg skála (VAS) segítségével értékelték. A kiindulási értékhez viszonyított átlag változás az 52. héten a betegek általános vizuális analóg skáláján alacsonyabb volt (nagyobb javulást mutatva) a hetente és kéthetente tocilizumab-kezelésben részesülő csoportokban [sorrendben: –19,0; –25,3], mint a két placebo csoportban [placebo plusz 26 hét –3,4; placebo plusz 52 hét –7,2], ugyanakkor a placebóhoz képest csak a hetente tocilizumab-kezelésben plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózisú

   prednizon-kezelésben részesülő csoport mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget [placebo plusz 26 hétig fokozatosan csökkenő dózis p=0,0059, és placebo plusz 52 hétig fokozatosan csökkenő dózis p = 0,0081].

   A (FACIT – Fatigue, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale) Krónikus betegség terápiájának funkcionális hatását értékelő kérdőív – Fáradtság moduljának kiindulási értékhez viszonyított változás pontértékeit az 52. héten minden csoportra vonatkozóan kiszámították. Az átlagos [SD] pontszámok változásai a következők voltak: a hetente tocilizumab-kezelésben részesülő plusz 26 hét csoportban 5,61 [10,115], a kéthetente tocilizumab-kezelésben részesülő plusz 26 hét csoportban 1,81 [8 836], a placebo plusz 26 hét csoportban 0,26 [10702] és a placebo plusz

   52 hét csoportban –1,63 [6 753].

   Az EQ5D (EuroQol five dimensions questionnaire, Életminőséget értékelő általános kérdőív) kérdőív kiindulási értékeihez viszonyított változás az 52. héten a hetente tocilizumab-kezelésben plusz 26 hét csoportban 0,10 [0,198], a kéthetente tocilizumab-kezelésben plusz 26 hét csoportban 0,05 [0,215], a

   placebo plusz 26 hét csoportban 0,07 [0,293] és a placebo plusz 52 hét csoportban –0,02 [0,159] volt.

   A magasabb pontértékek javulást jeleznek minda FACIT – Fáradtság modulja, mind az EQ5D kérdőív

   esetében is.

   Intravénás alkalmazás

   RA-s betegek

   Klinikai hatásosság

   A tocilizumab hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek csökkentésében 5 randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Az I-V. vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik legalább 18 évesek illetve idősebbek voltak, aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, amit az American College of Rheumatology (ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak, és akiknek legalább nyolc érzékeny és hat duzzadt ízülete volt a kezelés megkezdésekor.

   Az I. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan monoterápiában. A II., III., és V. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan MTX-szel kombinálva, a placebo és MTX kombinációhoz hasonlítva. A IV. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan más

   DMARD-okkal kombinálva, placebo és más DMARD-ok kombinációjához hasonlítva. Az elsődleges

   végpont mind az öt vizsgálatban a 24. hétre ACR 20 választ elérő betegek aránya volt.

   Az I. vizsgálatban 673 olyan beteget értékeltek, akik a randomizációt megelőző hat hónapon belül nem kaptak MTX-kezelést és a korábbi MTX-kezelést nem klinikailag jelentős toxikus hatások vagy a válasz elmaradása miatt hagyták abba. A betegek többsége (67%) még nem kapott MTX-kezelést. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumab-dózist kaptak monoterápiában 4 hetente. A kontrollcsoport hetente kapott MTX-ot (a dózis titrálása hetente 7,5 mg-ról maximum 20 mg-ig történt, egy 8 hetes perióduson keresztül).

   A II. vizsgálat egy 2 éves vizsgálat volt, melyben a 24., 52. és 104. hétre terveztek értékelést. Ebben a vizsgálatban 1196 olyan beteg vett részt, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek négyhetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 52 héten át, vak módszerrel, stabil MTX-dózissal kombinálva (10 mg-25 mg hetente). Az 52. hét után minden beteg nyílt vizsgálati keretek között kaphatott 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést. A vizsgálatot befejező, placebo és MTX-kezelésre randomizált betegek 86%-a kapott nyílt keretek között 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést a

   1. évben. A 24. heti elsődleges végpont az ACR 20 választ elérő betegek aránya volt. Az 52. és 104. héten elsődleges kompozit végpontként szerepelt az ízületi károsodás megelőzése és a fizikai funkciók javulása.

   A III. vizsgálatban 623 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek 4-hetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak, stabil MTX-dózissal kombinálva (10 mg-25 mg hetente).

   A IV. vizsgálatban 1220 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a korábban alkalmazott rheumatológiai terápiára, beleértve egy vagy több DMARD-kezelést is. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente stabil DMARD-okkal kombinálva.

   Az V. vizsgálatban 499 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően, vagy intoleranciát mutattak az egy vagy több TNF-gátlóval végzett terápiára. A TNF-gátló kezelést a randomizáció előtt abbahagyták. A betegek 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente, stabil MTX-szel kombinálva (10 mg-25 mg hetente).

   Klinikai válasz

   Az összes vizsgálatra vonatkozóan, a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb ACR 20, 50, 70 válaszarányt értek el a 6. hónapban a kontrollcsoporthoz hasonlítva (5. táblázat). Az I. vizsgálatban a 8 mg/ttkg tocilizumab jobbnak bizonyult, az aktív kontroll MTX-szel szemben. A kezelés hatása a rheumatoid faktor statustól, kortól, nemtől, rassztól, az előzetes kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül minden betegnél hasonló volt. A hatás kialakulásához szükséges idő rövid volt (már a 2. héten), és a válasz mértéke folyamatosan javult a kezelés időtartama során. A nyílt, kiterjesztett I–V. vizsgálatban 3 éven keresztül folyamatos, tartós válasz volt látható.

   A 8 mg/ttkg tocilizumab-dózissal kezelt betegeknél minden vizsgálatban szignifikáns javulás volt észlelhető az ACR válasz minden egyes összetevőjét, így az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékelését, a rokkantsági index pontszámokat, a fájdalom értékelést és a CRP-t tekintve, azokhoz a betegekhez képest, akiket placebo és MTX vagy más DMARD kombinációjával kezeltek.

   Az I-V. vizsgálatokban a kezelés megkezdésekor a betegek átlagos betegség aktivitási pontszáma (Disease Activity Score, DAS28) 6,5 – 6,8 volt. A tocilizumabbal kezelt betegeknél szignifikáns, a kiindulási értékhez képest 3,1–3,4 DAS28 csökkenést (átlagos javulást) figyeltek meg a kontrollcsoport betegeihez képest (1,3–2,1). A 24. héten DAS28 klinikai remissziót (DAS28 <2,6) elérő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a tocilizumabbal kezelt betegeknél (28–34%) a kontrollcsoport betegeihez hasonlítva (1–12%). A II. vizsgálatban a betegek 65%-a érte el a DAS28

   <2,6 értéket a kezelés 104. hetében; összehasonlítva ezen betegek aránya 48% volt az 52. héten és 33% a 24. héten.

   A II., III., és IV. vizsgálat összesített analízisében a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya akik ACR20, 50 és 70 választ értek el, mint a 4 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-dal kezelt csoportban (59% szemben az 50%-kal, 37% szemben a 27%-kal, 18% szemben a 11%-kal) (p<0,03). Hasonlóan, a DAS28 remissziót (DAS28<2,6) elérő betegek aránya is szignifikánsan magasabb volt (31% szemben a 16%-kal) a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban, mint a 4 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációjával kezelt csoportban (p<0,0001).

4. táblázat ACR válaszok a placebo / MTX / DMARD kontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka)

   	I. vizsgálat AMBITION		II. vizsgálat LITHE		III. vizsgálat OPTION		IV. vizsgálat TOWARD		V. vizsgálat RADIATE
   Hét	TCZ8 mg/ttkg	MTX	TCZ8 mg/ttkg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/ttkg+ MTX	PBO+ MTX	TCZ8 mg/ttkg+ DMARD	PBO+ DMA RD	TCZ8 mg/ttkg+ MTX	PBO+ MTX
   	n = 286	n = 284	n = 398	n = 393	n = 205	n = 204	n = 803	n = 413	n = 170	n = 158
   ACR 20
   24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
   52			56%***	25%
   ACR 50
   24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
   52			36%***	10%
   ACR 70
   24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
   52			20%***	4%

   TCZ - Tocilizumab

   MTX - Metotrexát

   PBO - Placebo

   DMARD - Betegségmódosító antireumatikus gyógyszer

   ** - p<0,01, tocilizumab szemben a placebóval + MTX / DMARD

   *** - p<0,0001, tocilizumab szemben a placebóval + MTX / DMARD

   Jelentős klinikai válasz

   A tocilizumab és MTX kombinációjával történő 2 éves kezelés után a betegek 14%-a ért el jelentős

   klinikai választ (ACR70 válasz fennmaradása 24 hétig vagy tovább).

   Radiológiai válasz

   A II. vizsgálatban a MTX-ra nem megfelelő választ adó betegeknél a strukturális ízületi károsodás gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a módosított Sharp index, illetve komponensei, az eróziós pontszám és az ízületi rés beszűkülési pontszám változásával fejezték ki. Az ízületek strukturális károsodásának a gátlását a lényegesen kisebb radiológiai progresszióval mutatták ki a tocilizumabbal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz hasonlítva (6. táblázat).

   A II. vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlása tovább folytatódott a második kezelési évben is a tocilizumabbal és MTX-szel kezelt betegeknél. A kiindulási szinttől számított változás középértéke a teljes Sharp-Genant indexben kifejezve szignifikánsan alacsonyabb volt a 104. héten a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel (p<0,0001) kezelt betegeknél, szemben azokkal, akiket placebo és MTX-kezelésre randomizáltak.

5. táblázat Átlagos radiológiai változások 52 hét alatt a II. vizsgálatban

   	PBO + MTX(+TCZ a 24. héttől)n = 393	TCZ 8 mg/ttkg + MTXn = 398
   Teljes Sharp-Genant index	1,13	0,29*
   Eróziós pontszám	0,71	0,17*
   JSN pontszám	0,42	0,12**

   PBO - Placebo MTX - Metotrexát TCZ - Tocilizumab

   JSN - Ízületi rés szűkület (Joint space narrowing)

   * - p≤0,0001, tocilizumab szemben a placebóval + MTX

   ** - p<0,005, tocilizumab szemben a placebóval + MTX

   Egy év tocilizumab- és MTX-kezelés után a betegek 85%-ánál (n = 348) nem tapasztaltak a teljes Sharp index 0 vagy kisebb változásával definiált strukturális ízületi károsodás progressziót, ezzel szemben a placebo és MTX-szel kezelt betegeknél ez 67% volt (n = 290) (p≤0,001). Ez így maradt a kétéves kezelés után is (83%; n = 353). A betegek kilencvenhárom százalékánál (93%; n = 271) nem volt progresszió az 52. és 104. hét között.

   Az egészséggel és az életminőséggel kapcsolatos eredmények

   A tocilizumabbal kezelt betegek javulásról számoltak be minden általuk jelentett, a betegség kimenetelére vonatkozó értékelés tekintetében (Egészségi állapot értékelő kérdőív, mozgáskorlátozottsági index – HAQ-DI, SF-36 rövidített kérdőív és a Krónikus betegség terápiájának funkcionális hatását értékelő kérdőívek). Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a HAQ-DI pontszámban tocilizumabbal kezelt betegeknél a DMARD-okkal kezelt betegekhez hasonlítva. A II. vizsgálat nyílt fázisában a fizikai funkciók javulása 2 évig fennmaradt. Az 52. héten a HAQ-DI változás középértéke –0,58 volt a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel kezelt csoportban, szemben a placebo és MTX-csoport –0,39 értékével. A HAQ-DI változás középértéke fennmaradt a 104. héten is a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel kezelt csoportban (-0,61).

   Hemoglobin-szintek

   A 24. héten a tocilizumab alkalmazása során a DMARD-okhoz képest a hemoglobin-szintek statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg (p<0,0001). Az átlagos hemoglobin-szint már a 2. hétre emelkedett, és a 24 hét során végig a normál tartományon belül maradt.

   Tocilizumab és adalimumab összehasonlítása monoterápiában

   A VI. (WA19924) számú 24 hetes kettős vak vizsgálatban, melynek során a tocilizumab monoterápiát hasonlították össze az adalimumab monoterápiával, 326 olyan RA-s beteget értékeltek, aki nem tolerálta a MTX-ot vagy akinél a MTX-szel történő tartós kezelést nem tekintették megfelelőnek (ideértve a MTX-ra nem megfelelően reagálókat). A tocilizumab kar betegei 4 hetente kaptak egy intravénás tocilizumab infúziót (8 mg/ttkg) és kéthetente egy subcutan placebo injekciót. Az adalimumab kar betegei egy adalimumab subcutan injekciót (40 mg) kaptak kéthetente valamint egy intravénás placebo infúziót 4 hetente.

   Statisztikailag szignifikánsan jobb hatást figyeltek meg tocilizumab-kezelés esetén adalimumabbal összevetve a kiindulástól a 24. hétig tartó betegség aktivitás kontrollt illetően, az elsődleges végpontként vizsgált DAS28 érték változás és valamennyi másodlagos végpont tekintetében

   (7. táblázat).

6. táblázat: a VI. (WA19924) vizsgálat hatásossági ereményei

   ADA + placebo (iv.)n = 162		TCZ + placebo (sc.)n = 163	p-érték(a)
   Elsődleges végpont – a kiindulási állapot és a 24. hét közötti átlagos változás
   DAS28 (korrigált átlagos változás)	–1,8	–3,3
   Korrigált átlagos változás különbség(95%-os CI)	–1,5 (–1,8, –1,1)		<0,0001
   Másodlagos végpontok – A válaszadók százalékos aránya a 24. héten (b)
   DAS28 <2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
   DAS28 ≤3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
   ACR20 válasz, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
   ACR50 válasz, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
   ACR70 válasz, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

   aa p-érték valamennyi végpont esetében az RA lokalizációjára és fennállásának időtartamára korrigált, valamennyi folyamatos végpont esetében ezen túlmenően a kiindulási érték szerint is korrigált.

   bHiányzó adat esetén nem reagálóként számítva (nonresponder imputáció). Multiplicitás-kontroll Bonferroni-Holm módszer szerint.

   iv. = intravénás sc. = subcutan

   ADA = adalimumab TCZ = tocilizumab

   A klinikai nemkívánatos esemény profil összességében hasonló volt a tocilizumabnál és az adalimumabnál. A súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportokban (tocilizumab 11,7% míg az adalimumab 9,9%). A tocilizumab-karon a mellékhatások hasonló típusúak voltak a tocilizumab már ismert biztonságossági profiljához, és a mellékhatásokat az 1. táblázathoz hasonló gyakorisággal jelentették. A tocilizumab-karon fertőzéseket és parazitafertőzéseket nagyobb gyakorisággal (48% szemben a 42%-kal) jelentettek, a súlyos fertőzések gyakoriságában nem volt különbség (3,1%). A biztonságossági laboreredmények tekintetében mindkét vizsgálati kezelés ugyanazt a változási mintát idézte elő (a neutrofilszám és a vérlemezkeszám csökkenése, a GPT- vagy GOT- [ALAT-, ASAT-] és lipidszintek emelkedése), a változás mértéke és bizonyos eltérések gyakorisága azonban az adalimumabhoz képest magasabb volt a tocilizumab esetében. A tocilizumab-karon négy (2,5%) betegnél, és az adalimumab karon két (1,2%) betegnél alakult ki CTC (Common Toxicity Criteria) 3-as vagy 4-es fokozatú neutrofilszám csökkenés. A tocilizumab karban tizenegy (6,8%) betegnél, az adalimumab karon öt (3,1%) betegnél emelkedett az ALAT szint CTC szerinti 2-es fokozatra vagy ennél súlyosabb mértékben. A kiindulási értékhez képest az LDL átlagos emelkedése 0,64 mmol/l (25 mg/dl) volt a tocilizumab-kar betegeinél és 0,19 mmol/l (7 mg/dl) az adalimumab kar betegeinél. A tocilizumab karon megfigyelt gyógyszerbiztonságosság megfelelt a tocilizumab ismert biztonságossági profiljának és semmilyen új vagy váratlan gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg. (lásd 1. táblázat).

A tocilizumab farmakokinetikáját nem-lineáris elimináció jellemzi, amely a lineáris clearance és a Michaelis-Menten-féle elimináció egy kombinációja. Az elimináció nem-lineáris része az expozíció nagyobb növekedéshez vezet, mint a dózis-arányos. A tocilizumab farmakokinetikai paraméterei az idővel nem változnak. Mivel a teljes clearance függ a tocilizumab szérumkoncentrációjától, a tocilizumab felezési ideje szintén koncentrációfüggő és a szérumkoncentrációtól függően változik. A mostanáig elvégzett populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják bármelyik vizsgált populációra vonatkozóan, hogy nincs összefüggés a látszólagos clearance és a gyógyszer-ellenes antitestek megjelense között.

Intravénás alkalmazás

RA-s betegek

A tocilizumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg

egy olyan adatbázis alapján, melyet 3552, rheumatoid arthritisben szenvedő, olyan beteg adataiból

állítottak össze, akiket 4 mg/ttkg-os vagy 8 mg/ttkg-os, egy órás tocilizumab infúzióval kezeltek 24 héten át 4 hetente, vagy 162 mg, subcutan tocilizumabot kaptak hetente vagy kéthetente 24 héten át.

A következő paraméterek (becsült átlag ±SD) a 4 hetente adott 8 mg/ttkg tocilizumabra vonatkoznak: egyensúlyi AUC = 38 000 ± 13 000 h×μg/ml, legalacsonyabb koncentráció (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml és legmagasabb koncentráció (Cmax) = 182 ± 50,4 μg/ml, az AUC-re és a Cmax-ra vonatkozó akkumulációs arány kicsi, 1,32, illetve 1,09 volt. A Cmin-ra vonatkozó akkumulációs arány magasabb volt (2,49), ami a kisebb koncentrációknál tapasztalható nem-lineáris clearance részesedés alapján várható volt. Az egyensúlyi állapot a Cmax tekintetében az első dózis után, míg az AUC-, ill.

Cmin-értékekre vonatkozóan sorrendben 8 hét után, illetve 20 hét után alakult ki. A tocilizumabra vonatkozó AUC, Cmin és Cmax érték a testtömeg növekedésével emelkedett. 100 kg, vagy nagyobb testtömegnél a tocilizumab becsült átlag (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC-, Cmin- és Cmax-értéke 50 000 ± 16 800 μg×h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, és 226 ± 50,3 μg/ml volt, ami magasabb, mint a betegpopulációban mért, a fentiek szerint jelentett átlagos expozíció értékek (minden testtömegre vonatkozóan). A tocilizumab dózis-válasz görbéje magasabb expozíciónál ellaposodik, ami minden egyes újabb koncentráció növelésnél kisebb hatékonyságot eredményez, így a 800 mg-nál nagyobb tocilizumab-dózissal kezelt betegeknél nem mutatkozott klinikailag jelentős hatékonyság fokozódás. Ezért 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti dózis nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Rheumatoid arthritises betegeknél a centrális megoszlási térfogat 3,72 l, a perifériás megoszlási térfogat pedig 3,35 l volt, ennek következtében a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban 7,07 l volt.

Elimináció

Intravénás adás után a tocilizumab eliminációja a keringésből bifázisosan történik. A tocilizumab össz clearance-e koncentráció-függő volt, a lineáris clearance és a nem-lineáris clearance összegéből tevődik össze. A lineáris clearance-et, a populáció farmakokinetikai analízis során számították ki mint jellemzőt, értéke 9,5 ml/h volt. A koncentráció-függő nem-lineáris clearance főként kis tocilizumab-koncentrációk esetén játszik szerepet. Amikor nagyobb tocilizumab-koncentrációknál a nem-lineáris clearance út telítődik, a clearence-t főleg a lineáris clearance határozza meg.

A tocilizumab felezési ideje (t1/2) koncentráció-függő volt. Egyensúlyi állapotban 4-hetente adott 8 mg/ttkg dózis után az effektív t 1/2 az adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval együtt 18 napról 6 napra csökkent

Linearitás

A tocilizumab farmakokinetikai paraméterei az idővel nem változtak. A dózis arányos növekedésnél

nagyobb emelkedést figyeltek meg az AUC és a Cmin tekintetében 4 hetente adott 4 mg/ttkg és

8 mg/ttkg dózis után. A Cmax-dózis arányosan növekedett. Egyensúlyi állapotban 8 mg/ttkg dózis után a becsült AUC 3,2-szerese és a Cmin 30-szorosa volt a 4 mg/ttkg adagolásnál mért értéknek.

Subcutan alkalmazás

RA-s betegek

A tocilizumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg, egy olyan adatbázis alapján, melyet 3552 rheumatoid arthritisben szenvedő, hetente egyszeri 162 mg-os subcutan, kéthetente egyszeri 162 mg-os subcutan ill. 4 hetente adott, 4 vagy 8 mg/ttkg-os dózisú intravénás tocilizumabbal 24 héten át kezelt beteg adataiból állítottak össze.

A tocilizumab farmakokinetikai paraméterei az idővel nem változtak. A hetente adagolt, 162 mg-os dózisra vonatkozó dinamikus egyensúlyi AUC1 hét, Cmin és Cmax becsült átlagai (±SD) a következők voltak: 7970 ± 3432 h μg/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml, ill. 49,8 ± 21,0 μg/ml. Az AUC-ra, Cmin-ra és Cmax-ra vonatkozó akkumulációs arány 6,32, 6,30 ill. 5,27 volt. A dinamikus egyensúlyi állapot az AUC, a Cmin és a Cmax tekintetében 12 hét után alakult ki.

A kéthetente adagolt, 162 mg-os dózisra vonatkozó egyensúlyi tocilizumab AUC2 hét, Cmin és Cmax

becsült átlagai (±SD) a következők voltak: 3430 ± 2660 h×μg/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml, ill.

13,2 ± 8,8 μg/ml. Az AUC-ra, Cmin-ra és Cmax-ra vonatkozó akkumulációs arány 2,67, 6,02 ill. 2,12 volt. Az egyensúlyi állapot az AUC és a Cmin tekintetében 12 hét után, míg a Cmax értékre vonatkozóan 10 hét után alakult ki.

Felszívódás

RA-s betegeknél történő subcutan adagolást követően a tocilizumab maximális plazma koncentrációja 2,8 nap alatt alakult ki (tmax értéke 2,8 nap). A subcutan gyógyszerforma biohasznosulása 79% volt.

Elimináció

RA-s betegeknél subcutan adagolás mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban a koncentráció-függő látszólagos felezési idő (t1/2) legfeljebb 13 nap a 162 mg-os dózis hetente történő adagolása, ill. 5 nap a 162 mg-os dózis kéthetente történő adagolása esetén.

Subcutan alkalmazás

sJIA-s betegek

A tocilizumab farmakokinetikáját sJIA-s betegeknél populáció-farmakokinetikai elemzés alapján állapították meg, egy 140 sJIA-ban szenvedő beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján, akiket,

8 mg/ttkg intravénásan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek 2 hetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 12 mg/ttkg intravénásan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek 2 hetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg), 162 mg subcutab alkalmazott tocilizumabbal kezeltek hetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek 10 naponta egyszer vagy 2 hetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg).

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a tocilizumab subcutan alkalmazásával kapcsolatban olyan 2 éves kor alatti sJIA-ban szenvedő betegnél, akik testtömege 10 kg alatti.

Az sJIA-ban szenvedő betegek testtömege a tocilizumab subcutan alkalmazásakor minimum 10 kg-nak kell lennie (lásd 4.2 pont).

1. táblázat. A farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, sJIA-ben subcutan dózis alkalmazása után

   A tocilizumab PK-parameterei	162 mg hetente egyszer≥ 30 kg	162 mg kéthetente egyszer 30 kg alatt
   Cmax (µg/ml)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
   Cmin (µg/ml)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
   Cátlag (µg/ml)	91,3 ± 0,4	101 ± 43,2
   Akkumulációs Cmax	3,66	1,88
   Akkumulációs Cmin	4,39	3,21
   Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ*	4,28	2,27

   *τ = 1 vagy 2 hét a két testtömegcsoport eltérő subcutan adagolása szerint

   A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át elérték a 12. hétre mind a hetente, mind a kéthetente egyszeri subcutan 162 mg adagolási sémával.

   Felszívódás

   Az sJIA-s betegeknél subcutan adagolást követően a felszívódási felezési idő körülbelül 2 nap volt, és a subcutan gyógyszerforma biohasznosulása sJIA-s betegeknél 95%-nak bizonyult.

   Eloszlás

   Az sJIA-s pediátriai betegeknél a centrális megoszlási térfogat 1,87 l volt, a perifériás megoszlási térfogat pedig 2,14 l, ami 4,01 l dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogatot eredményezett.

   Elimináció

   A tocilizumab össz clearance-e koncentrációfüggő volt, a lineáris clearance és a nem-lineáris clearance összegéből tevődik össze. A lineáris clearance, amit a populációs farmakokinetikai analízis egyik paramétereként becsültek, 5,7 ml/óra volt a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő pediátriai betegeknél. Az sJIA-s betegeknél subcutan alkalmazás mellett a tocilizumab effektív t1/2-értéke maximum 14 nap volt dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolás esetén hetente egyszeri, illetve kéthetente egyszer adott 162 mg dózisban alkalmazva.

   Subcutan alkalmazás

   pJIA-s betegek

   A tocilizumab farmakokinetikáját pJIA-ban szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai elemzéssel határozták meg, melyet 237 beteg adatain végeztek, akik négyhetente egyszer intravénásan adott 8 mg/ttkg (30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek), vagy négyhetente egyszer intravénásan adott 10 mg/ttkg (30 kg alatti testtömegű betegek), vagy kéthetente egyszer subcutan adott 162 mg (30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek), vagy háromhetente egyszer subcutan adott 162 mg (30 kg alatti testtömegű betegek) kezelésben részesültek.

2. táblázat: a farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, pJIA-ban a subcutan dózis alkalmazása után

   A tocilizumab PK-paraméterei	Kéthetente egyszer 162 mg≥30 kg	Háromhetente egyszer 162 mg30 kg alatt
   Cmax (µg/ml)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
   Cmin (µg/ml)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
   Cátlag (µg/ml)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
   Akkumulációs Cmax	1,72	1,32
   Akkumulációs Cmin	3,58	2,08
   Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ *	2,04	1,46

   *τ = 2 hét vagy 3 hét a subcutan dózisok esetében

   A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át érték el az intravénás alkalmazás után a 12. héten a 10 mg/ttkg dózis esetében (30 kg alatti testtömeg), illetve a 16. héten a 8 mg/ttkg dózis esetében

   (30 kg-os vagy annál nagyobb testtömeg). Subcutan adagolás esetén a dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át elérték a 12. hétre mind a kéthetente egyszeri, mind a háromhetente egyszeri

   162 mg dózis esetében.

   Felszívódás

   A pJIA-s betegeknél subcutan adagolást követően a felszívódási felezési idő körülbelül 2 nap volt, a subcutan gyógyszerforma biohasznosulása pedig pJIA-s betegeknél 96%-nak bizonyult.

   Eloszlás

   A pJIA-s pediátriai betegeknél a centrális megoszlási térfogat 1,97 l volt, a perifériás megoszlási térfogat pedig 2,03 l, amely 4,0 l dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogatot eredményezett.

   Elimináció

   A pJIA-ban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a testméret hatással van a lineáris clearence-re, így a dózis megállapításánál figyelembe kell venni a testtömeget (lásd 9. táblázat).

   A pJIA-ban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban történő subcutan adagolás esetén a tocilizumab effektív t1/2-értéke legfeljebb 10 nap a 30 kg alatti testtömegű betegeknél (háromhetente egyszer adott subcutan 162 mg), és legfeljebb 7 nap a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű

   betegeknél (kéthetente egyszer adott subcutan 162 mg). Az intravénás alkalmazást követően a tocilizumab kétfázisú eliminálón keresztül ürül a keringésből. A tocilizumab össz clearance-e koncentrációfüggő volt, a lineáris clearance és a nem lineáris clearance összegéből tevődik össze. A lineáris clearance-et, a populációs farmakokinetikai analízis egyik paramétereként becsülték meg, és értéke 6,25 ml/h volt. A koncentrációfüggő nem lineáris clearance-nek főként kis tocilizumab koncentrációk esetén van jelentős szerepe. Amikor nagyobb tocilizumab koncentrációknál a nem lineáris clearance út telítődik, az elimicációt főleg a lineáris clearance határozza meg.

   Subcutan alkalmazás

   GCA-s betegek

   A tocilizumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai modell alapján egy adatbázis elemzésének segítségével határozták meg, melyet 149 GCA-s, hetente egyszer subcutan 162 mg-os, vagy kéthetente egyszer subcutan 162 mg-os kezelésben részesülő beteg adataiból állítottak össze. A kidolgozott modell struktúrája azonos a korábban az RA-s betegek adataiból kidolgozott populációs farmakokinetikai modell struktúrájával (lásd 10. táblázat).

3. táblázat. a farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, GCA-ban subcutan dózis alkalmazása után

*τ = 2 hét vagy 1 hét a két subcutan adagolási séma esetén

A tocilizumab heti adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot profilja majdnem egyenletes volt, nagyon kicsi ingadozással a minimális és a maximális értékek között, míg a tocilizumab kétheti adagolása esetén lényeges ingadozások voltak. A dinamikus egyensúlyi állapotot (AUCτ) körülbelül a betegek 90%-a a 14. héten érte el a kéthetente kezelésben részesülő csoportban és a 17. héten a hetente kezelésben részesülő csoportban.

A jelenlegi farmakokinetikai jellemzés alapján tocilizumab minimális koncentrációja a dinamikus egyensúlyi állapotban 50%-kal volt magasabb ebben a populációban, mint az RA populáció nagy adatbázisából származó átlagos koncentrációk átlaga. Ezeknek a különbségeknek az oka ismeretlen. A farmakokinetikai különbségeket nem kísérik jelentős farmakodinamikai paraméter-eltérések, így annak klinikai jelentősége ismeretlen.

A GCA-s betegeknél, magasabb expozíció volt megfigyelhető az alacsonyabb testtömegű betegeknél. A heti 162 mg dózis adagolásakor, a dinamikus egyensúlyi állapot Cátlag-értéke 51%-kal magasabb volt a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege 60 és 100 kg között volt. A minden második héten 162 mg dózissal történő kezelésnél a dinamikus egyensúlyi állapot Cátlag-értéke 129%-kal magasabb volt a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege 60 és 100 kg között volt. A 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (n = 7).

Felszívódás

GCA-s betegeknél, subcutan adagolást követően a felszívódási t½ körülbelül 4 nap volt. A subcutan gyógyszerforma biohasznosulása 0,8 volt. A Tmax medián értéke a tocilizumab heti adagolása mellett 3 nap, míg a tocilizumab kétheti adagolása mellett 4,5 nap volt.

Eloszlás

GCA-s betegeknél a centrális megoszlási térfogat 4,09 l, a perifériális megoszlási térfogat 3,37 l volt, amelynek következtében a megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 7,46 l.

Elimináció

A tocilizumab teljes clearance-e koncentráció-függő volt, a lineáris clearance és a nem lineáris clearance értékeiből tevődik össze. A lineáris clearance-et, a populációs farmakokinetikai elemzés során számították ki mint jellemzőt, értéke 6,7 ml/h volt GCA-s betegeknél.

GCA-s betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a tocilizumab effektív t1/2 18,3 és 18,9 nap között változott a hetente 162 mg dózisban részesülő, valamint 4,2 és 7,9 nap között változott a kéthetente 162 mg dózisban részesülő betegeknél. Magasabb szérumkoncentrációknál, amikor a tocilizumab teljes clearance-ét a lineáris clearance határozza meg, az effektív t1/2 érték körülbelül 32 nap volt, amit a populáció paraméterinek becsléséből számították ki.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nem végeztek formális vizsgálatot a vesekárosodás a tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan. Az RA-s és GCA-s vizsgálati populáció farmakokinetikai analíziseiben résztvett betegek többségénél a veseműködés normális, vagy enyhén károsodott volt. Enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin clearance Cockroft–Gault-képlet szerint) nem befolyásolta a tocilizumab farmakokinetikáját.

A GCA-s vizsgálatokban részt vevő betegek körülbelül egyharmada szenvedett enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban a vizsgálatba való belépéskor (becsült kreatinin clearance 30-59 ml/perc). A tocilizumab expozíciójára kifejtett hatás nem volt megfigyelhető ezeknél a betegeknél.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Nem végeztek formális vizsgálatot a májkárosodás tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan.

Kor, nem és etnikai hatások

Az RA-s és GCA-s betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a kor, a nem, és az etnikai hovatartozás nem befolyásolta a tocilizumab farmakokinetikáját.

Az sJIA-ban és a pJIA-ban szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredménye megerősítette, hogy a testméret az egyetlen kovariáns, melynek észrevehető hatása van a tocilizumab farmakokinetikájára, beleértve az eliminációt és a felszívódást is, így a dózis megállapításánál figyelembe kell venni a testtömeget (lásd 8. és 9. táblázat).

L-hisztidin (a pH-érték beállításához)

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát (a pH-érték beállításához) L-arginin/L-arginin-hidroklorid

L-metionin poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A hűtőszekrényből való kivétel után az előretöltött fecskendő 2 hétig tárolható 30 °C-on vagy 30 °C alatti hőmérsékleten.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőket tartsa a dobozában.

A csomagolás hűtőszekrényből való kivételének dátumát és időpontját fel kell jegyezni a dobozra. Ha 2 hétnél tovább nem volt a hűtőszekrényben, dobja ki a fecskendőt. Ne használjon külső hőforrást, például forró vizet az előretöltött fecskendő melegítéséhez.

0,9 ml oldat előretöltött fecskendőben (1-es típusú üveg), rögzített tűvel. A fecskendőt merev tűvédő sapka (elasztomer zárósapka polipropilén külső borítással) és dugattyú (fluororezinnel bevont butilgumi) zárja le.

Egy csomag 4 előretöltött fecskendőt, illetve a gyüjtőcsomagolás 12 (3×4) előretöltött fecskendőt

tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A RoActemra biztonsági tűvédő eszközben rögzített, egyszer használatos előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. Miután az előretöltött fecskendőt kivette a hűtőszekrényből, várjon 25–30 percet a beadás előtt, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre (18 °C–28 °C) melegedhessen. Az előretöltött fecskendőt nem szabad rázni. A kupak eltávolítását követően az injekció beadását 5 percen belül meg kell kezdeni annak érdekében, hogy a gyógyszerkészítmény ne száradjon be, és ne tömítse el a tűt. Ha az előretöltött fecskendő felhasználása nem történik meg a kupak eltávolítását követő

5 percen belül, ki kell azt dobnia egy szúrásbiztos hulladéktároló edénybe, és egy új előretöltött fecskendőt kell használnia.

Ha a tű beszúrása után nem tudja benyomni a tolórudat, ki kell dobnia az előretöltött fecskendőt egy

szúrásbiztos hulladéktároló edénybe, és egy új előretöltött fecskendőt kell használnia.

Ne használja fel a gyógyszerkészítményt, ha zavaros vagy részecskéket tartalmaz, ha az oldat a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérően elszíneződött, vagy az előretöltött fecskendő bármely része sérültnek látszik.

Az előretöltött fecskendőben lévő RoActemra beadására vonatkozó részletes útmutató a

betegtájékoztatóban található.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.