ROSUVASTATIN TAD 30 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ROSUVASTATIN 30 MG
Hypercholesterinaemia kezelése
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), vagy kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem-gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápia, testtömegcsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek kezelésére diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
Major cardiovascularis események megelőzésére olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.
A Rosuvastatin TAD alkalmazása – lipidcsökkentő kezelésre szoruló betegeknél ‑ atherosclerosis kezelésére javasolt, a betegség progressziójának lassítása, illetve késleltetése érdekében.
Adagolás
A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell beállítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.
Hypercholesterinaemia kezelése
Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5mg, illetve 10mg per os, mind a sztatin-készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor terápiáról állítanak át.
A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább).
Szükség esetén az adag 4hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40mg‑os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8pont), a 30mg‑ig, illetve a maximális 40mg‑ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20mg‑os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4pont).
A 30mg‑os és 40mg‑os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.
Gyermekek és 6 – betöltött 18év közötti serdülők (Tanner-skála szerint <II–V. stádium)
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5mg.
-
A 6‑9éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑10mg, szájon át adva. A 10mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.
-
A 10 – betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑20mg, szájon át adva. A 20mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.
A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
A 6 – betöltött 18év közötti homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20mg.
A naponta egyszer 5-10mg javasolt kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatinalkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális naponta egyszer 20mg-os adagig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Ebben a populációban a 20mg-tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.
A 30mg‑os és 40mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekkorú betegeknél.
6évesnél fiatalabb gyermekek
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Rosuvastatin TAD 6évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.
Idősek
70év feletti betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <60ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5mg. A 30mg‑os és 40mg‑os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban a Rosuvastatin TAD alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2pont).
Májkárosodás
A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child‑Pugh érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9Child‑Pugh érték mellett (lásd 5.2pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont). Nincs tapasztalat 9‑nél nagyobb Child‑Pugh értékeknél. Heveny májbetegségben a Rosuvastatin TAD adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Népcsoportok
Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont). Ázsiai származású betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis. A 30mg‑os és 40mg‑os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Genetikai polimorfizmusok
A genetikai polimorfizmus specifikus típusairól ismert, hogy fokozzák a rozuvasztatin expozícióját (lásd 5.2pont).
Az ismerten ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb rozuvasztatin napi adag javasolt.
Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén
Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont). A 30mg‑os és 40mg‑os dózis alkalmazása ellenjavallt közülük néhány betegnél (lásd 4.3pont).
Egyidejű terápia
A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Rosuvastatin TAD egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5pont).
Az alkalmazás módja
A Rosuvastatin TAD a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel vagy éhgyomorra.
A Rosuvastatin TAD az alábbi esetekben ellenjavallt:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
- heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.
- súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance <30ml/perc).
- myopathiában szenvedő betegeknél.
-
olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5.pont).
- ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.
- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis korban lévő nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.
A 30mg‑os és 40mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
- közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance <60ml/perc),
- hypothyreosis,
- örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
- az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,
- alkoholabúzus,
- olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő,
- ázsiai betegek,
- együttadás fibráttal.
Vesére gyakorolt hatások
Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40mg‑os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd. 4.8pont). A posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40mg dózis alkalmazása mellett.
A 30mg‑os és 40mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről, pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen a 20mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5pont), ezért ezen szerek kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.
Csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során a Rosuvastatin TAD adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40mg dózis esetében magasabb.
Kreatin‑kináz mérése
A kreatin‑kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK‑szintek szignifikánsan megemelkedtek (>5×ULN), 5‑7napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK>5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt
A Rosuvastatin TAD-ot, csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitort, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
-
vesekárosodás,
-
hypothyreosis,
-
örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
-
az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor- vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,
-
alkoholabúzus,
-
70év feletti életkor,
-
olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont),
-
fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (>5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szint jelentősen megemelkedik (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szint csak ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Rosuvastatin TAD vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról, melyet klinikailag tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz jellemez a sztatin‑kezelés ‑ beleértve a rozuvasztatint is ‑ alatt vagy annak megszakítását követően.
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont).
A Rosuvastatin TAD filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsav‑származékok (mint pl. gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és a myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.
A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Rosuvastatin TAD és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Rosuvastatin TAD fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát. A 30mg‑os és 40mg‑os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8pont).
A Rosuvastatin TAD-ot tilos szisztémás fuzidinsav-készítményekkel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány esetben halálos kimenetellel) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.
A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.
Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), a rozuvasztatin és a fuzidinsav egyidejű adását esetenként kell mérlegelni, és az alkalmazás szoros orvosi felügyelet igényel.
A Rosuvastatin TAD-ot nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsök).
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások
A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Rosuvastatin TAD alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.
Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rosuvastatin TAD alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rosuvastatin TAD-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.
Májkárosodás
Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló esetében is, a Rosuvastatin TAD alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Rosuvastatin TAD alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3hónap múlva. A Rosuvastatin TAD használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.
Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.
Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a Rosuvastatin TAD-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Népcsoportok
Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai betegeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak, a kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).
Proteáz-inhibitorok
A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV‑betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin-dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5pont).
Laktóz-intolerancia
A Rosuvastatin TAD laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Interstitialis tüdőbetegség
A sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett, kivételes esetekben, beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9mmol/l volt.
Gyermekek és serdülők
A rozuvasztatint szedő 6 – betöltött 18 év között gyermekek hosszbeli növekedésének (testmagasság), testtömegének, testtömeg‑indexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK>10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása
Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1.táblázat, valamint 4.2 és 4.4pont).
Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3pont). A ciklosporin plazmakoncentrációja rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.
Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1.táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300mg atazanavir/100mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady‑state AUC(0‑24) értékének kb. 3‑szoros, és Cmax értékének 7‑szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosításának gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 1.táblázat, valamint 4.2 és 4.4pont).
Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4pont).
Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.
A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥1g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokkal együttadva, növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.
A 30mg‑os és 40mg‑os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5mg legyen a kezdő adag.
Ezetimib: A rozuvasztatin AUC értékében 1,2‑szeres növekedés volt, amikor 10mg rozuvasztatint és 10mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció ‑ mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4pont).
Antacidok: Alumínium- és magnézium‑hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Eritromicin: A rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%‑kal, Cmax értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus‑mozgás következménye lehet.
Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.
Citokróm P450enzimek:In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450izoenzim-rendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokrómP450-mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor), sem a rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4-inhibitor) között.
A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1.táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, a rozuvasztatin-dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10mg rozuvasztatin-dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).
Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb, mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20mg fölé emelése óvatosságot igényel.
1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból
| A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400mg-100mg-100mg) + voxilaprevir (100mg) napi egyszer, 15napig | 10mg egyszeri adag | 7,4‑szeres ↑ |
| Ciklosporin 75mg napi kétszer ‑ 200mg napi kétszer, 6hónap | 10mg napi egyszer, 10nap | 7,1‑szeres ↑ |
| Darolutamid 600mg napi kétszer, 5nap | 5 mg, egyszeri adag | 5,2‑szeres ↑ |
| Regorafenib 160mg napi egyszer, 14nap | 5mg, egyszeri adag | 3,8‑szeres ↑ |
| Atazanavir 300mg/ritonavir 100mg napi egyszer, 8nap | 10mg, egyszeri adag | 3,1‑szeres ↑ |
| Roxadusztát 200mg kétnaponta | 10mg, egyszeri adag | 2,9‑szeres ↑ |
| Velpataszvir 100mg napi egyszer | 10mg, egyszeri adag | 2,7‑szeres ↑ |
| Ombitaszvir 25mg/paritaprevir 150mg/ ritonavir 100mg napi egyszer/ dazabuvir 400mg napi kétszer, 14nap | 5mg, egyszeri adag | 2,6‑szeres ↑ |
| Teriflunomid | Nem elérhető | 2,5‑szeres ↑ |
| Grazoprevir 200mg/elbasvir 50mg napi egyszer, 11nap | 10mg, egyszeri adag | 2,3‑szeres ↑ |
| Glekaprevir 400mg/pibrentaszvir 120mg napi egyszer, 7nap | 5mg napi egyszer, 7nap | 2,2 szeres ↑ |
| Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 17nap | 20mg napi egyszer, 7nap | 2,1‑szeres ↑ |
| Kapmatinib 400mg napi kétszer | 10mg, egyszeri adag | 2,1‑szeres ↑ |
| Klopidogrel 300mg‑os telítő adag, 75mg‑mal folytatva 24óránként | 20mg, egyszeri adag | 2‑szeres ↑ |
| Tafamidisz 61mg napi kétszer a kezelés 1-2.napján, napi egyszer a kezelés 3-9.napján | 10mg, egyszeri dózis | 2,0‑szeres ↑ |
| Fosztamatinib 100mg napi kétszer | 20mg, egyszeri dózis | 2,0‑szeres ↑ |
| Febuxosztát 120mg napi egyszer | 10mg, egyszeri dózis | 1,9‑szeres ↑ |
| Gemfibrozil 600mg napi kétszer, 7nap | 80mg, egyszeri adag | 1,9‑szeres ↑ |
| A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Eltrombopag 75mg napi egyszer, 5nap | 10mg, egyszeri adag | 1,6‑szeres ↑ |
| Darunavir 600mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 7nap | 10mg napi egyszer, 7nap | 1,5‑szeres ↑ |
| Tipranavir 500mg/ritonavir 200mg napi kétszer, 11nap | 10mg, egyszeri adag | 1,4‑szeres ↑ |
| Dronedaron 400mg napi kétszer | Nem elérhető | 1,4‑szeres ↑ |
| Itrakonazol 200mg napi egyszer, 5nap | 10mg, egyszeri adag | 1,4‑szeres ↑** |
| Ezetimib 10mg napi egyszer, 14nap | 10mg, napi egyszer, 14nap | 1,2‑szeres ↑** |
| A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Eritromicin 500mg napi négyszer, 7nap | 80mg, egyszeri adag | 20% ↓ |
| Baikalin 50mg napi háromszor, 14nap | 20mg, egyszeri adag | 47% ↓ |
| * Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “↑”, csökkenés “↓” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC=görbe alatti terület (area under curve) | ||
A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:
Aleglitazar 0,3mg, 7napig; fenofibrát 67mg napi háromszor, 7napig; flukonazol 200mg napi egyszer, 11napig; fozamprenavir 700mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 8napig; ketokonazol 200mg napi kétszer, 7napig; rifampin 450mg napi egyszer, 7napig; szilimarin (máriatövis kivonat) 140mg napi háromszor, 5napig.
A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre
K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin‑típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): A rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint‑emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél, nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.
Egyéb gyógyszerek
Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján, a digoxinnal klinikai szempontból jelentős interakció nem várható.
Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a rozuvasztatin és a fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).
Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a rozuvasztatin-terápiát. Lásd még 4.4 pont.
Gyermekek és serdülők:
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.
A Rosuvastatin TAD a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.
Terhesség
Fertilis korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3pont). Amennyiben a Rosuvastatin TAD-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Szoptatás
A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvasztatin jelen van a humán anyatejben. A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kialakulásának kockázata csecsemőknél. A rozuvasztatin ellenjavallt a szoptatás alatt.
Termékenység
A rozuvasztatinnak nincsen a termékenységre gyakorolt ismert hatása.
Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a rozuvasztatin milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.
A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen osztályozták:
-
Nagyon gyakori: (≥1/10)
-
Gyakori: (≥1/100 - <1/10)
-
Nem gyakori: (≥1/1000 - <1/100)
-
Ritka: (≥1/10000 - <1/1000)
-
Nagyon ritka: (<1/10000)
-
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
A biztonságossági profil összefoglalása
A Rosuvastatin TAD alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%‑át kellett kivonni a vizsgálatokból.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatás-profilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.
2.táblázat. Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján
| Szervrendszeri kategóriák | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Thrombocytopenia | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is | ||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Diabetes mellitus1 | ||||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás, szédülés | Polyneuropathia, emlékezetkiesés | Perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is), Myasthenia gravis | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Ocularis myasthenia | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés, nehézlégzés | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Obstipatio, hányinger, hasi fájdalom | Pancreatitis | Diarrhoea | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Máj transzaminázok emelkedése | Sárgaság, hepatitis | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus, kiütés, csalánkiütés | Stevens–Johnson-szindróma, Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS) | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | Myopathia (beleértve myositist is), rhabdomyolysis, Lupusz-szerű szindróma, Izomszakadás | Arthralgia | Immunmediált nekrotizáló myopathia Tendynopathia, egyes esetekben rupturával. | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haematuria | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gynaecomastia | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia | Ödéma |
1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz≥5,6mmol/l, BMI>30kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).
Egyéb HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.
Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedése a nullától, illetve nyomokban előforduló szinttől – a 10és a 20mg‑os adaggal való kezelés során – a betegek <1%‑nál emelkedett kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés a 40mg‑os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%‑ánál volt megfigyelhető. A 20mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.
Klinikai vizsgálati adatok alapján a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.
Vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg‑nál nagyobb adag alkalmazásakor.
A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szint dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szint megemelkedik (>5×ULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4pont).
Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG‑CoA-‑reduktáz gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
A következő nemkívánt hatások kialakulásáról számoltak be néhány sztatinnal kapcsolatban:
-
szexuális diszfunkció,
-
interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4pont).
-
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.
Gyermekek és serdülők
Kreatin-kináz-szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ROSUVASTATIN 30 MG
Farmakoterápiás csoport: HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók, ATC-kód: C10AA07.
Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL‑receptorok számát, fokozva így az LDL‑koleszterin‑felvételt és ‑katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz‑VLDL- és –LDL-részecskék mennyiségét.
Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem‑HDL‑C-, a VLDL‑C‑, a VLDL‑TG‑szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 3.táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz C/HDL‑C, a nem‑HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.
3.táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)
| Adag | N | LDL‑C | Össz‑C | HDL‑C | TG | Nem HDL‑C | ApoB | ApoA‑I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
A terápia megkezdésétől számított 1héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%‑a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatásos speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.
III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a LDL‑C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%‑ánál az LDL‑koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (<3mmol/l).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis‑hatás vizsgálatban, 435beteg kapott rozuvasztatint 20‑80mg dózisokban. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40mg‑os adag elérését követően (a terápia 12.hete) az LDL‑koleszterin-szint 53%‑kal csökkent. A betegek harminchárom százalékánál (33%) az LDL‑koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (<3mmol/l).
Nyílt, dózis‑hatás vizsgálatban, 42(köztük 8gyermek) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20‑40mg rozuvasztatin‑terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL‑koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22%volt.
Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4pont).
Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70év közötti, coronaria‑betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: <10%tíz éven belül), továbbá 4,0mmol/l (154,5mg/dl) LDL‑C-középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT‑méréssel meghatázova) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre 2éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145mm/év [95%-os CI: ‑0,0196, ‑0,0093; p<0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014mm/év volt (-0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131mm/év (1,12%/év [p<0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT‑csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria‑betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40mg dózisnak. A 40mg‑os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2pont).
A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17802férfin (≥50év) és nőn (≥60év).
A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo- (n=8901) vagy napi 20mg rozuvasztatin- (n=8901) terápiára, és átlag 2éves időtartamig követték.
Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%‑kal csökkent (p<0,001) a placebocsoporthoz képest.
Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint >20% alapértékkel (1558személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p=0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-évek kifejezve 8,8volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p=0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥5% alapértékkel (extrapoláltva 65év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p=0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000beteg‑években 5,1volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p=0,076).
A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.
Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos 12hetes vizsgálatban (n=176, 97fiú, 79lány), melyet egy nyílt, 40hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n=173, 96fiú, 77lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 – betöltött 18 év közötti betegek (a Tanner-skála szerint II–V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20mg rozuvasztatint vagy placebót 12héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10‑13éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner-skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.
Az LDL‑C‑szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5mg, 10mg és 20mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.
A nyílt vizsgálatban, a 40.hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszer 20mg maximális dózis mellett, a 173betegből 70betegnél (40,5%) sikerült a 2,8mmol/l alatti LDL‑C‑célértéket elérni.
A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52.hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4pont). Ez a vizsgálat (n=176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer‑mellékhatások összehasonlítására.
A rozuvasztatint egy 2éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 – betöltött 18 év közötti gyermeknél (88fiú, 110lány, Tanner-skála szerint <II–V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5mg rozuvasztatin volt. A 6‑9éves (n=64) betegek adagját napi egyszer 10mg‑os maximális dózisig, míg a 10 – betöltött 18 év közötti (n=134) betegek adagját napi egyszer 20mg‑os maximális dózisig titrálhatták.
24hónapos rozuvasztatin‑kezelés után az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt (kiindulási érték: 236mg/dl, 24. hónap: 133mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% volt (kiindulási érték: 234mg/dl, 24. hónap: 124mg/dl), ‑45% (kiindulási érték: 234mg/dl, 24.hónap: 124mg/dl), és ‑35% (kiindulási érték: 241mg/dl, 24.hónap: 153mg/dl) a 6év ‑ <10év, 10év‑<14év és a 14év ‑ <18éves korcsoportokban.
Az 5mg, 10mg és 20mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem‑HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem‑HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2év alatt fennmaradtak.
A 24hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4pont).
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6– betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.
A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p=0,005) LDL-C-szintcsökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p=0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p=0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p=0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes 20mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szintcsökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt.
A nyílt dózis hatástanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 ‑ betöltött 18 év között) a kiindulási értekhez viszonyított %-os csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem-HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően.
E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, melyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Per os adagolást követően megközelítőleg 5óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.
Eloszlás
A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134l.
A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Biotranszformáció
A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit‑vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokrómP450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N‑dezmetil‑ és a lakton‑metabolitok képződnek. Az N‑dezmetil‑metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.
A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.
Elimináció
A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a ki változatlan formában választódik a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizelettel megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazmaeliminációs felezési idő megközelítőleg 19óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.
Linearitás/nem-linearitás
A dózis nagyságától függően a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Speciális betegcsoportok
Kor és nem
Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek” bekezdést alább).
Népcsoportok
Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippino, vietnámi és koreai) egyénekben kb. kétszeres medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3‑szoros medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak. A populáció farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.
Vesekárosodás
Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentrációinak értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%‑kal volt magasabb.
Májkárosodás
Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, 7-es vagy annál alacsonyabb Child‑Pugh érték mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child‑Pugh értéke 9 felett van.
Genetikai polimorfizmusok:
A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1c.521CC és az ABCG2c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1c.521TT vagy az ABCG2c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin-dózis javasolt.
Gyermekek és serdülők
Két, 10 – betöltött 18 év közötti vagy 6 – betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél és serdülőknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2éves időszak alatt megbecsülhető volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - ROSUVASTATIN 30 MG
Tablettamag:
laktóz
mikrokristályos cellulóz
kroszpovidon
magnézium‑sztearát
vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid
Filmbevonat:
laktóz‑monohidrát
titán‑dioxid (E171)
makrogol 6000
bázisos butil‑metakrilát kopolimer
Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelések: 10db, 14db, 20db, 28db, 30db, 56db, 60db, 84db, 90db, 98db vagy 100db filmtabletta dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).