ROTEAS 15 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Véralvadásgátló szerek, direkt Xa-faktor inhibitorok; ATC kód: B01AF03

Hatásmechanizmus

Az edoxabán a véralvadási kaszkád végső, közös szakaszában található szerin-proteáz FXa nagy szelektivitású, közvetlen és reverzibilis inhibitora. Az edoxabán gátolja a szabad FXa-t és a prothrombináz aktivitást. Az FXa gátlása a véralvadási kaszkádban csökkenti a thrombinképződést, meghosszabbítja az alvadási időt, és csökkenti a vérrögképződés kockázatát.

Farmakodinámiás hatások

Az edoxabán farmakodinámiás hatása gyorsan, 1-2 órán belül kialakul, ami megfelel az edoxabán csúcsexpozíciójának (Cmax). Az anti-FXa meghatározással mért farmakodinámiás hatások megjósolhatók és megfelelnek az edoxabán adagjának és koncentrációjának. Az FXa gátlás eredményeképpen az edoxabán megnyújtja a véralvadási tesztek – pl. PT és aPTT – idejét. A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások a terápiás adag esetén várhatóak, viszont a változások csekélyek és nagy variabilitást mutatnak, így nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának monitorozására.

A koagulációs markerek hatásai rivaroxabánról, dabigatránról vagy apixabánról edoxabánra való átállás esetén

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges vizsgálati alanyok napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, napi kétszer 150 mg dabigatránt, vagy napi kétszer 5 mg apixabánt, majd a 4. napon 60 mg egyszeri adag edoxabánt kaptak. A PT-re és egyéb koagulációs markerekre (pl. anti-FXa, aPTT) gyakorolt hatást meghatározták. A 4. napon az edoxabánra való átállást követően a PT azonos volt a rivaroxabán és apixabán kezelés 3. napján mérttel. A dabigatrán esetében magasabb aPTT aktivitást figyeltek meg, amikor az edoxabán alkalmazását dabigatrán kezelés előzte meg, mint csak edoxabán kezelést követően. Ezt a dabigatrán áthúzódó hatásának tulajdonítják, de nem nyújtotta meg a vérzési időt.

Ezen adatok alapján ezekről az antikoagulánsokról edoxabánra való átálláskor az edoxabán első adagját be lehet adni az előző antikoaguláns következő tervezett adagjának időpontjában (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése

Az edoxabán pitvarfibrillációs klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán két dóziscsoportjának a stroke és szisztémás embolizáció megelőzésében, NVAF-ban szenvedő, olyan betegeknél mutatott, warfarinhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, akiknél a stroke és a szisztémás embóliás események (SEE) kockázata közepes vagy magas.

A pivotális ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (eseményvezérelt, 3-as fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálat) 2,8-os átlag pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, stroke ^(CHADS2^{) pontszám mellett 21 105 beteget randomizáltak napi egyszer 30 mg edoxabán kezelésre} vagy napi egyszer 60 mg edoxabán kezelésre vagy warfarin kezelésre. A betegek adagját mindkét edoxabán kezelési csoportban megfelezték, ha az alábbi klinikai faktorok közül egy vagy több fennállt: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30 – 50 ml/perc), alacsony testtömeg (≤ 60 kg) vagy bizonyos P-gp-inhibitorok (verapamil, kinidin, dronedaron) egyidejű alkalmazása.

Az elsődleges hatásossági végpont a stroke és SEE alkotta összetett végpont volt. Másodlagos hatásossági végpontok voltak többek között: stroke, SEE és cardiovascularis (CV) mortalitás alkotta összetett végpont, a jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény (major adverse cardiovascular event – MACE), amelynek összetevői a nem halálos myocardialis infarctus, nem halálos stroke, nem halálos SEE, CV vagy vérzés eredetű halálozás; illetve a stroke, SEE és összmortalitás alkotta összetett végpont.

A vizsgálati készítmény medián expozíciója a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,5 év volt. A medián utánkövetés a 60 mg és 30 mg edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,8 év volt. A medián vizsgálati alany-év expozíció 15 471 volt a 60 mg kezelési csoportban, és 15 840 a

30 mg kezelési csoportban, illetve a medián vizsgálati alany-év utánkövetés 19 191 volt a 60 mg kezelési csoportban és 19 216 a 30 mg kezelési csoportban.

A warfarin-csoportban a medián TTR (terápiás tartományban töltött idő, INR 2,0 és 3,0 között) 68,4% volt.

A hatásosság fő elemzésének célja az edoxabán warfarinnal szembeni non-inferioritásának igazolása volt a kezelés alatt vagy az utolsó adag bevételétől számított 3 napon belül előforduló első stroke vagy SEE tekintetében, a kezelésbe bevont módosított (modified intention to treat, mITT) populációban. A 60 mg edoxabán nem volt rosszabb, mint a warfarin, a stroke vagy SEE, mint elsődleges hatásossági végpont tekintetében (a relatív hazárd (HR) 97,5%-os konfidencia intervallumának (CI) felső határértéke az előre meghatározott 1,38-os non-inferioritási küszöb alatt volt) (4. táblázat).

1. táblázat: Stroke és SEE az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (mITT, kezelés alatti időszak)

   Elsődleges végpont	60 mg edoxabán(30 mg-os csökkentett adag)(N = 7012)	Warfarin (N = 7012)
   Első stroke/SEEa
   n	182	232
   Eseményhányados (%/év)b	1,18	1,50
   HR (97,5%-os CI)	0,79 (0,63; 0,99)
   Non-inferioritási p-értékc	<0,0001
   Első ischaemiás stroke
   n	135	144
   Eseményhányados (%/év)b	0,87	0,93
   HR (95%-os CI)	0,94 (0,75; 1,19)
   Első vérzéses stroke
   n	40	76
   Eseményhányados (%/év)b	0,26	0,49
   HR (95%-os CI)	0,53 (0,36; 0,78)
   Első SEE
   n (%/év)a	8 (0,05)	13 (0,08)
   HR (95%-os CI)	0,62 (0,26; 1,50)

   Rövidítések: HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, n = események száma, mITT = kezelésbe bevont, módosított, N = vizsgálati alanyok száma a mITT populációban, SEE = szisztémás embóliás esemény (Systemic Embolic Event).

   a Egy vizsgálati alany több sorban szerepelhet.

   b Az eseményhányados (%/év) az események száma/betegévenkénti expozíció hányadossal kerül kiszámításra.

   c A kétoldalas p-érték alapja az 1,38-os non-inferioritási küszöb.

   A teljes vizsgálati időszakban az ITT populációban (az előnyösebb hatás kimutatására összeállított elemzés) 296 vizsgálati alanynál fordult elő megállapított stroke vagy SEE (1,57% évente) a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában, míg a warfarin-csoportban 337 vizsgálati alanynál (1,80% évente). A warfarinnal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában a relatív hazárd 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 a szuperioritás tekintetében).

   Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoportban azoknál a betegeknél, akiknél 30 mg-ra csökkentették az adagot az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (testtömeg ≤ 60 kg, közepes fokú vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt), az eseményhányados 2,29% volt évente az elsődleges végpontig, összehasonlítva a warfarin-csoportban kezelt vizsgálati alanyok 2,66%-os évi eseményhányadosával [HR (95%-os CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

   Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti adagcsökkentéssel) hatásossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet, vesefunkciót, korábbi stroke-ot vagy TIA-t, diabetest és

   P-gp-inhibitorokat – általában konzisztensek voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció elsődleges hatásossági eredményeivel.

   Az elsődleges végpont HR értéke (60 mg edoxabán warfarinnal szemben) a warfarinra vonatkozóan 0,73 – 0,80 volt a 3 legalacsonyabb kvartilisben (INR TTR ≤ 57,7% és ≤ 73,9% között) a terápiás tartományba eső (INR TTR – INR in the target range), alacsonyabb átlagos INR idővel rendelkező vizsgálóhelyeken. Az érték 1,07 volt a warfarin kezeléssel legjobb kontrollt elérő vizsgálóhelyeken (a 4. kvartilisban az INR-értékek > 73,9%-a a terápiás tartományban volt).

   Statisztikailag szignifikáns kölcsönhatás volt az edoxabán és a warfarin fő vizsgálati végpontra (stroke/SEE) és veseműködésre (p-érték: 0,0042; mITT, teljes vizsgálati időszak) gyakorolt hatása között.

   Az 5. táblázat mutatja be az ischaemiás stroke/SEE előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

2. táblázat: Ischaemiás stroke/SEE esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, mITT elemzési adatkészlet a teljes vizsgálati időszak alatt

   CrCl alcsoport (ml/perc)	Edoxabán 60 mg(N = 7012)			Warfarin (N = 7012)
   	n	Esemény- szám	Esemény- hányados(%/év)	n	Esemény- szám	Esemény- hányados (%/év)	HR (95%-os CI)
   ≥ 30 - ≤ 50	1302	63	1,89	1305	67	2,05	0,93 (0,66; 1,31)
   > 50 - ≤ 70	2093	85	1,51	2106	95	1,70	0,88 (0,66; 1,18)
   > 70 - ≤ 90	1661	45	0,99	1703	50	1,08	0,92 (0,61; 1,37)
   > 90 - ≤ 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64; 1,89)
   > 110 - ≤ 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57; 2,85)
   > 130	462	10	0,78	418	3	0,25	--*

   Rövidítések: CrCl = kreatinin-clearance; N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt; mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum.

   *HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.

   A veseműködési alcsoportokon belül a másodlagos hatásossági végpontok tekintetében kapott eredmények összehangban voltak az elsődleges végpontok eredményeivel.

   Szuperioritási próbát az ITT összesített vizsgálati időszakon végeztek.

   A 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál fordult elő stroke és SEE, mint a warfarin-csoportban (1,57%, illetve 1,80% évente); a HR 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07, szuperioritási p = 0,0807).

   Az előre meghatározott összesített végpontokat illetően a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportnak a warfarinnal való összehasonlításakor a HR-értékek (99%-os CI) a következők voltak: stroke, SEE és CV mortalitás esetében 0,87 (0,76; 0,99), MACE esetében 0,89 (0,78; 1,00), illetve stroke, SEE és

   összmortalitás esetében 0,90 (0,80; 1,01).

   Az összmortalitás (megállapított halálesetek) az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 769 volt (3,99% évente) a 60 mg (30 mg-os csökkentett adag) edoxabánt szedő vizsgálati alanyok esetében a

   warfarin-csoportban észlelt 836-tal szemben (4,35% évente) [HR (95%-os CI): 0,91 (0,83, 1,01).

   Az összmortalitás (megállapított halálesetek) veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-≤ 50 ml/perc [HR (95%-os CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCl > 50-< 80 ml/perc [HR (95%-os CI):

   0,87 (0,75, 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/perc [HR (95%-os CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

   60 mg edoxabán (30 mg-os csökkentett adag) a warfarinhoz viszonyítva alacsonyabb cardiovascularis mortalitási arányt eredményezett [HR (95%-os CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

   A cardiovascularis mortalitásra vonatkozóan megállapított hatásossági adatok veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30-≤ 50 ml/perc [HR (95%-os CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCl > 50-< 80 ml/perc [HR (95%-os CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/perc [HR (95%-os CI):

   1,16 (0,92, 1,46)].

   Az elsődleges biztonságossági végpont a major vérzés volt.

   A major vérzés és egyéb vérzések kockázata a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban jelentősen csökkent a warfarin-csoporthoz viszonyítva (2,75%, illetve 3,43% évente) [HR (95%-os CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (intracranialis vérzés) (0,39%, illetve 0,85% évente) [HR (95%-os CI):

   0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] (6. táblázat).

   A halálos kimenetelű vérzések előfordulása szintén jelentősen csökkent a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban a warfarin-csoporthoz viszonyítva (0,21% és 0,38%) [HR (95%-os CI): 0,55 (0,36; 0,84); szuperioritási p = 0,0059], főként a halálos kimenetelű ICH vérzések csökkenésének köszönhetően [HR (95%-os CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

3. táblázat: Vérzéses események az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban – kezelés közben végzett biztonságossági analízis

   	60 mg edoxabán(30 mg-os csökkentett adag)(N = 7012)	Warfarin (N = 7012)
   Major vérzés
   n	418	524
   Eseményhányados (%/év)a	2,75	3,43
   HR (95%-os CI)	0,80 (0,71; 0,91)
   p-érték	0,0009
   ICHb
   n	61	132
   Eseményhányados (%/év)a	0,39	0,85
   HR (95%-os CI)	0,47 (0,34; 0,63)
   Halálos kimenetelű vérzés
   n	32	59
   Eseményhányados (%/év)a	0,21	0,38
   HR (95%-os CI)	0,55 (0,36; 0,84)
   CRNM vérzés
   n	1214	1396
   Eseményhányados (%/év)a	8,67	10,15
   HR (95%-os CI)	0,86 (0,80; 0,93)
   Bármely igazolt vérzésc
   n	1865	2114
   Eseményhányados (%/év)a	14,15	16,40
   HR (95%-os CI)	0,87 (0,82; 0,92)

   Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, CRNM = klinikailag releváns, nem major, n = vizsgálati alanyok száma, akiknél esemény fordult elő, N = vizsgálati alanyok száma a biztonságossági populációban.

   a Az eseményhányados (%/év) az események száma/vizsgálati alany-év expozíció képlettel kerül kiszámításra.

   b ICH közé tartozik az elsődleges vérzéses stroke, a subarachnoidealis vérzés, az epi/subduralis vérzés és az ischaemiás stroke jelentős haemorrhagiás conversióval. Az ICH szám tartalmaz minden, a megállapított cerebrovascularis és nem intracranialis vérzések elektronikus adatlap (eCRF) adatlapjain rögzített ICH-t, amelyet az értékelők igazoltak.

   c 'Bármely igazolt vérzés' kategóriájába tartozik minden, az értékelő által klinikailag nyilvánvalónak minősített vérzés.

   Megjegyzés: egy vizsgálati alany több alkategóriában is szerepelhet, ha abba a kategóriába tartozó esemény fordult nála elő. Minden kategória első eseménye szerepel az elemzésben.

   A 7., 8. és 9. táblázatok mutatják be a major vérzés, halálos kimenetelű vérzés és intracranialis vérzés előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

4. táblázat: Major vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzés^a

   CrCl alcsoport (ml/perc)	Edoxabán 60 mg(N = 7012)			Warfarin (N = 7012)
   	n	Esemény- szám	Esemény- hányados(%/év)	n	Esemény- szám	Esemény- hányados (%/év)	HR (95%-os CI)
   ≥ 30 - ≤ 50	1302	96	3,91	1305	128	5,23	0,75 (0,58; 0,98)
   > 50 - ≤ 70	2093	148	3,31	2106	171	3,77	0,88 (0,71; 1,10)
   > 70 - ≤ 90	1661	108	2,88	1703	119	3,08	0,93 (0,72; 1,21)
   > 90 - ≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34; 0,84)
   > 110 - ≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44; 1,42)
   > 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29; 1,15)

5. táblázat: Halálos kimenetelű vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzés^a

   CrCl alcsoport (ml/perc)	Edoxabán 60 mg(N = 7012)			Warfarin (N = 7012)
   	n	Esemény- szám	Esemény- hányados(%/év)	n	Esemény- szám	Esemény- hányados (%/év)	HR (95%-os CI)
   ≥ 30 - ≤ 50	1302	9	0,36	1305	18	0,72	0,51 (0,23; 1,14)
   > 50 - ≤ 70	2093	8	0,18	2106	23	0,50	0,35 (0,16; 0,79)
   > 70 - ≤ 90	1661	10	0,26	1703	9	0,23	1,14 (0,46; 2,82)
   > 90 - ≤ 110	927	2	0,09	960	3	0,13	--*
   > 110 - ≤ 130	497	1	0,08	469	5	0,44	--*
   > 130	462	2	0,18	418	0	0,00	--*

6. táblázat: Intracranialis vérzés eseteinek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzés^a

   CrCl alcsoport (ml/perc)	Edoxabán 60 mg(N = 7012)			Warfarin (N = 7012)
   	n	Esemény- szám	Esemény- hányados(%/év)	n	Esemény- szám	Esemény- hányados (%/év)	HR (95%-os CI)
   ≥ 30 - ≤ 50	1302	16	0,64	1305	35	1,40	0,45 (0,25; 0,81)
   > 50 - ≤ 70	2093	19	0,42	2106	51	1,10	0,38 (0,22; 0,64)
   > 70 - ≤ 90	1661	17	0,44	1703	35	0,89	0,50 (0,28; 0,89)
   > 90 - ≤ 110	927	5	0,23	960	6	0,26	0,87 (0,27; 2,86)
   > 110 - ≤ 130	497	2	0,17	469	3	0,26	--*
   > 130	462	1	0,09	418	1	0,10	--*

   Rövidítések: N = vizsgálati alanyok száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt, mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd warfarinnal szemben; CI = konfidencia intervallum

   *HR-t nem számítottak, ha az eseményszám 5 alatti volt egy kezelési csoportban.

   a A kezelés alatti időszak: a vizsgálati készítmény első adagjától az utolsó adagig eltelt idő plusz 3 nap.

   Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoport azon vizsgálati alanyainál, akiknél az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 60 kg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes fokú

   vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt az adagot 30 mg-ra csökkentették, a 30 mg-os csökkentett edoxabán adagot szedő betegek közül 104-nél (3,05% évente), a csökkentett adagú warfarint szedők közül 166-nál (4,85% évente) fordult elő major vérzéses esemény [HR (95%- os CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

   Az ENGAGE-AF-TIMI 48 vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (első stroke, SEE, major vérzés és bármely eredetű halálozás; mITT populáció, a vizsgálat teljes időtartama) jelentős javulást mutatott az edoxabán javára, amikor a 60 mg-os edoxabán-csoportot warfarinnal hasonlították össze (HR (95%-os CI): 0,89 (0,83; 0,96) p = 0,0024).

   DVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő DVT és PE (VTE) megelőzése

   Az edoxabán vénás thromboembolia (VTE) klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát DVT és PE kezelésében, illetve az ismétlődő DVT és PE megelőzésében.

   A pivotális Hokusai-VTE vizsgálatban 8292 vizsgálati alanyt randomizáltak kezdeti heparin-kezelésre (enoxaparinra vagy nem frakcionált heparinra), amelyet napi egyszer 60 mg edoxabán vagy komparátor kezelés követett. A komparátor karon a vizsgálati alanyok egyszerre kaptak kezdeti heparin-kezelést és warfarint 2,0 és 3,0 közötti INR-értékre titrálva, ezután csak warfarint kaptak. A kezelés időtartama 3 és 12 hónap között volt, a vizsgálóorvos elbírálásának megfelelően, amelyet a beteg klinikai jellemzői alapján állapított meg.

   Az edoxabánnal kezelt betegek többsége fehér bőrű (69,6%) és ázsiai (21,0%) volt, 3,8%-uk volt fekete bőrű, és 5,3%-ukat egyéb rasszhoz tartozóként kategorizálták.

   A kezelés időtartama legalább 3 hónap volt 3718 (91,6%), edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 3727 (91,4%), warfarint kapó alannyal, illetve legalább 6 hónap volt 3495 (86,1%) edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 3491 (85,6%) warfarin alannyal, valamint legalább 12 hónap volt 1643 (40,5%), edoxabánt kapó vizsgálati alany esetében, szemben 1659 (40,4%), warfarint kapó vizsgálati alannyal.

   Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó VTE ismétlődése volt, amelyet az ismétlődő, tünetekkel járó DVT, a nem halálos, tünetekkel járó PE és a halálos kimenetelű PE alkotta összetett végpontként definiáltak a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt. Másodlagos hatásossági összetett végpont volt az ismétlődő VTE klinikai kimenetele és az összmortalitás.

   Napi egyszer 30 mg edoxabánt alkalmaztak azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél az alábbi klinikai jellemzők közül egy vagy több előfordult: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), testtömeg ≤ 60 kg, bizonyos P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása.

   A Hokusai-VTE vizsgálatban (10. táblázat) az edoxabán nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál az elsődleges hatásossági végpontot, az ismétlődő VTE-t tekintve, amely az edoxabán-csoportban

   4118 vizsgálati alany közül 130-nál fordult elő (3,2%), szemben a warfarin-csoporttal, ahol 4122 vizsgálati alany közül 146-nál fordult elő (3,5%) [HR (95%-os CI): 0,89 (0,70; 1,13);

   non-inferioritási p < 0,0001]. A warfarin-csoportban a medián TTR (INR 2,0 és 3,0 között) 65,6% volt. A PE-ban szenvedő vizsgálati alanyok (DVT-vel vagy anélkül) közül 47 edoxabánt (2,8%) és 65 warfarint kapó vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő ismétlődő VTE [HR (95%-os CI): 0,73 (0,50; 1,06)].

7. táblázat: Hokusai-VTE vizsgálat hatásossági eredményei – mITT populáció, teljes vizsgálati időszak

   Elsődleges végpont	60 mg edoxabán(30 mg-os csökkentett dózis) (N = 4118)	Warfarin (N = 4122)	Edoxabán vs warfarinHR (95%-os CI)bp-érték
   Összes vizsgálati alany ismétlődő, tünetekkel járóVTE-vel,c n (%)	130 (3,2)	146 (3,5)	0,89 (0,70; 1,13)p-érték < 0,0001 (non-inferioritási)
   PE DVT-vel vagy anélkül	73 (1,8)	83 (2,0)
   Halálos PE vagy haláleset ahol a PE nem zárható ki	24 (0,6)	24 (0,6)
   Nem halálos PE	49 (1,2)	59 (1,4)
   Csak DVT	57 (1,4)	63 (1,5)

   Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; DVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent-to-treat); HR = relatív hazárd (hazard ratio); N = vizsgálati alanyok száma az mITT populációban; PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.

   a Az elsődleges hatásossági végpont a megállapított, tünetekkel járó, visszatérő VTE (vagyis a DVT-ból, nem halálos kimenetelű PE-ból és halálos kimenetelű PE-ból álló összetett végpont).

   b A HR, kétoldalas CI Cox-féle arányos regressziós hazárd modellen alapul, amely kovariánsként magába foglalja a kezelést, valamint a következő randomizációs rétegzési tényezőket: fennálló diagnózis (PE DVT-sal vagy anélkül, csak DVT), kiindulási kockázati tényezők (átmeneti tényezők, összes egyéb) és 30 mg-os edoxabán/edoxabán placebo dózis alkalmazásának szükségessége a randomizáláskor (igen/nem).

   c Az előre meghatározott 1,5-es non-inferioritási küszöbre vonatkozó p-érték.

   Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél az adagot 30 mg-ra csökkentették (jellemzően alacsony testtömeg vagy vesefunkció miatt), 15 edoxabánt szedő (2,1%) és 22 warfarint szedő (3,1%) vizsgálati alanynál fordult elő ismétlődő VTE [HR (95%-os CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

   Az ismétlődő VTE és az összmortalitás másodlagos összetett végpont az edoxabán-csoportban

   138 vizsgálati alanynál (3,4%), a warfarin-csoportban 158 vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő [HR

   (95%-os CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

   A Hokusai-VTE vizsgálatban az összmortalitás (megállapított halálesetek) 136 volt (3,3%) a 60 mg edoxabánt (30 mg-os csökkentett adagot) szedő vizsgálati alanyok esetében, míg a warfarin esetében 130 (3,2%) volt.

   PE-ban szenvedő vizsgálati alanyok egy előre meghatározott alcsoport analízisében 447 (30,6%) edoxabánnal, illetve 483 (32,2%) warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál igazolták PE és N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml előfordulását. Az elsődleges hatásossági végpont 14, edoxabánnal (3,1%), illetve 30, warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál (6,2%) fordult elő

   [HR (95%-os CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

   Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti adagcsökkentéssel) biztonságossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet és vesefunkciót – összhangban voltak a vizsgálat során tanulmányozott összpopuláció elsődleges biztonságossági eredményeivel.

   Az elsődleges biztonságossági végpont a klinikailag releváns vérzés (major vagy klinikailag releváns, nem major) volt.

   A 11. táblázat összefoglalja a kezelési szakaszban végzett biztonságossági analízis során megállapított vérzéses eseményeket.

   A klinikailag releváns vérzés (major vagy klinikailag releváns, nem major (CRNM) vérzések alkotta összetett végpont) elsődleges biztonságossági végpont tekintetében az edoxabán-csoportban jelentősen

   csökkent a kockázat a warfarinhoz viszonyítva, mivel az edoxabán-csoportban 4118 vizsgálati alany közül 349-nél (8,5%), a warfarin-csoportban 4122 vizsgálati alany közül 423-nál (10,3%) fordult elő [HR (95%-os CI): 0,81 (0,71; 0,94); szuperioritási p = 0,004].

8. táblázat: Vérzéses események a Hokusai-VTE vizsgálatban – kezelés alatti időszak biztonságossági analízise^a

   	60 mg edoxabán(30 mg-os csökkentett adag)(N = 4118)	Warfarin (N = 4122)
   Klinikailag releváns vérzés(Major és CRNM),b n (%)
   n	349 (8,5)	423 (10,3)
   HR (95%-os CI)	0,81 (0,71; 0,94)
   p-érték	0,004 (szuperioritási próba)
   Major vérzés n (%)
   n	56 (1,4)	66 (1,6)
   HR (95%-os CI)	0,84 (0,59; 1,21)
   Végzetes ICH	0	6 (0,1)
   Nem végzetes ICH	5 (0,1)	12 (0,3)
   CRNM vérzés
   n	298 (7,2)	368 (8,9)
   HR (95%-os CI)	0,80 (0,68; 0,93)
   Összes vérzés
   n	895 (21,7)	1056 (25,6)
   HR (95%-os CI)	0,82 (0,75; 0,90)

   Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, N = vizsgálati alanyok száma a biztonságossági populációban, n = események száma,

   CRNM = klinikailag releváns, nem major

   a Kezelés alatti időszak: a vizsgálati készítmény első adagjától az utolsó adagig eltelt idő plusz 3 nap.

   b Elsődleges biztonságossági végpont: klinikailag releváns vérzés (major és klinikailag releváns, nem major vérzések alkotta összetett végpont).

   Alcsoport analízisekben azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél az adagot 30 mg-ra csökkentették a Hokusai-VTE vizsgálatban 60 kg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes fokú vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt, a 30 mg-os csökkentett edoxabán adagot szedő betegek közül 58-nál (7,9%), a warfarint szedők közül 92-nél (12,8%) fordult elő major vérzéses vagy CRNM esemény [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

   A Hokusai-VTE vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (ismétlődő VTE, major vérzés és összmortalitás; mITT populáció, a vizsgálat teljes időtartama) HR-értéke 1,00 volt (0,85, 1,18) (95%- os CI), amikor az edoxabánt warfarinnal hasonlították össze.

   A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-ű (CrCl > 100 ml/perc) betegeknél

   Elvégeztek egy specifikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatot (E314) 607, NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-ű (a Cockcroft-Gault-képlet alapján mérve CrCl > 100 ml/perc) betegnél, melynek elsődleges célja a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán PK/PD paramétereinek értékelése volt 75 mg napi egyszeri alkalmazásával összevetve. Az elsődleges PK/PD végponton kívül a vizsgálatban a 12 hónapos kezelési szakasz során előfordult stroke és vérzés is klinikai végpontként szerepelt.

   A magas CrCl-ű (> 100 ml/perc) alcsoportban a napi egyszeri 75 mg-os edoxabán-dózis a vártnak megfelelően kb. 25%-os növekedést eredményezett az expozícióban a napi egyszeri 60 mg-os edoxabán-dózishoz képest.

   Az igazolt esetnek minősített, a biztonságosságot jelző eseményként stroke-ból/tranziens ischaemiás attackból (TIA)/szisztémás emboliás eseményből (SEE) álló összetett végpontot tapasztaló vizsgálati alanyok száma kevés volt; 2 stroke-os eset fordult elő a 60 mg-os edoxabán-csoportban (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%), és 3 stroke-os eset a 75 mg-os edoxabán csoportban (1%; 95%-os CI: 0,2-2,9%).

   Major vérzésnek ítélt esemény 2 (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%) vizsgálati alanynál fordult elő a 60 mg edoxabánnal kezelt csoportban, ezzel szemben 3 (1,0%; 95%-os CI: 0,2-2,9%) vizsgálati alanynál a 75 mg edoxabánnal kezelt csoportban. A 60 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 2 major vérzés közül az egyik kritikus területen/szervben (intraocularisan) lépett fel, míg a másik major vérzés intramuscularis vérzés volt. A 75 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 3 major vérzés közül kettő kritikus területen/szervben (intracerebralisan/1 végzetes kimenetelű volt) lépett fel, egy pedig felső gastrointestinalis (GI) vérzés volt (életveszélyes). Fellépett továbbá 9 (3%) klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzés a 60 mg-os edoxabán-csoportban és 7 (2,3%) CRNM vérzés a 75 mg-os edoxabán-csoportban.

   Az E314 klinikai vizsgálaton kívül végeztek egy prospektív, multinacionális, multicentrikus, forgalomba hozatal utáni obszervációs vizsgálatot is (ETNA-AF) 10 európai országban, amelybe 13 980 vizsgálati alanyt vontak be. Ebben a populációban 1826 vizsgálati alanynál volt 100 ml/perc feletti a CrCl, és a betegek 60 mg edoxabánt kaptak az alkalmazási előírásban szereplő adagolási kritériumoknak megfelelően. Az ischaemiás stroke-ból, illetve szisztémás embóliából álló összetett végpont éves előfordulási gyakorisága 0,39%/év volt, major vérzés pedig 0,73%/év gyakorisággal lépett fel.

   Az ENGAGE AF, az E314 és az ETNA-AF vizsgálatokból származó adatok összességét tekintve, a 60 mg edoxabánnal kezelt, NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-ű betegeknél az ischaemiás

   stroke/szisztémás embólia várható éves előfordulási gyakorisága ≤ 1%. A NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-ű (> 100 ml/perc) betegeknél a dózis 60 mg fölé történő emelése várhatóan nem biztosít további védelmet a stroke ellen, és a nemkívánatos események fokozott előfordulásával társulhat. Ennélfogva ezeknél a betegeknél az egyéni thromboemboliás kockázat és a vérzési kockázat gondos értékelése után a naponta egyszer 60 mg-os adagolás ajánlott (lásd 4.4 pont).

   Cardioversión áteső betegek

   Elvégeztek egy multicentrikus, prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, maszkolt

   végpont-értékelésű vizsgálatot (ENSURE-AF) 2199 (oralis antikoaguláns kezelésben korábban nem részesült, illetve korábban már kezelt), NVAF-ban szenvedő, cardioversióra előjegyzett vizsgálati alany randomizálásával a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán és a 2,0-3,0 közötti terápiás INR-érték fenntartására beállított enoxaparin/warfarin (randomizálási arány 1:1) összehasonlítására, amelynek során warfarin mellett az átlagos TTR 70,8% volt. Összesen 2149 vizsgálati alanyt kezeltek edoxabánnal (N = 1067) vagy enoxaparin/warfarinnal (N = 1082). Az edoxabán kezelési csoportba tartozó vizsgálati alanyok naponta 30 mg-ot kaptak, amennyiben a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennállt: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), alacsony testtömeg

   (≤ 60 kg) vagy specifikus P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása. Az edoxabán- és a warfarin-csoport

   betegeinek többségénél cardioversiót végeztek (az edoxabán-csoportban 83,7%-uknál, a

   warfarin-csoportban 78,9%-uknál) vagy spontán visszatért a sinus ritmusuk (az edoxabán-csoportban 6,6%-uknál, a warfarin-csoportban 8,6%-uknál). TEE-vezérelt (a kezelés megkezdésétől számított

   3 napon belül) vagy hagyományos cardioversiót (legalább 21 napos előzetes kezelés) alkalmaztak. A cardioversiót követő 28 napon át folytatták a kezelést a vizsgálati alanyoknál.

   Az összetett elsődleges hatásossági végpont a stroke-ból, SEE-ből, MI-ból és CV összmortalitásból állt. Összesen 5 esemény (0,5%, 95%-os CI: 0,15%-1,06%) lépett fel az edoxabán-csoportba tartozó

   betegeknél (N = 1095) és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0,50%-1,78%) a warfarin-csoportban (N = 1104); esélyhányados (odds ratio, OR): 0,46 (95%-os CI: 0,12-1,43); ITT adatkészlet a teljes vizsgálati időszakban, melynek átlagos időtartama 66 nap.

   Az összetett elsődleges biztonságossági végpont a major és CRNM vérzésből állt. Összesen

   16 esemény (1,5%, 95%-os CI: 0,86%-2,42%) lépett fel az edoxabán-csoportba (N = 1067) tartozó betegeknél és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0-51%-1,81%) a warfarin-csoportban (N = 1082); OR: 1,48 (95%-os CI: 0,64-3,55); biztonságossági elemzési adatkészlet a kezelés alatti időszakban.

   Ez a feltáró jellegű vizsgálat azt igazolta, hogy cardioversio végzésekor a major és CRNM vérzések, valamint a thromboembolia előfordulási gyakoriságai alacsonyak a két kezelési csoportban.

   Gyermekek és serdülők

   Az edoxabán biztonságosságát, hatásosságát, farmakokinetikáját és farmakodinamikáját két 3-as fázisú vizsgálatban, a Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE (lásd 4.2 pont) során vizsgálták születés és 18 éves kor közötti, VTE-ben és thromboticus események kockázatának kitett szívbetegségben szenvedő gyermek- és serdülőkorú alanyoknál (lásd 4.2 pont). A Hokusai VTE PEDIATRICS elnevezésű pivotális gyermekgyógyászati vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

   A pivotális vizsgálat (Hokusai VTE PEDIATRICS) egy 3-as fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja az edoxabán farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelése, valamint az edoxabán hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása a standard (kontrollcsoport) véralvadásgátló kezeléssel a születés és a 18 évesnél fiatalabb kor közötti, igazolt vénás thromboemboliában (VTE) szenvedő gyermekeknél.

   Az elsődleges hatásossági végpont a tüneteket okozó recidív vénás thromboemboliás betegség, a VTE következtében bekövetkező halálozás, valamint a thromboticus terhelés változatlansága vagy kiterjedése által alkotott összetett végpont volt az első 3 hónapos időszak alatt (a kezelés tervezett időtartama 6–12 hét volt a születés és 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti gyermekek esetében).

   A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban vizsgált edoxabán dózisokat életkor és testtömeg szerint állapították meg. A dóziscsökkentést a klinikai tényezők alapján javasolták, beleértve a vesefunkciót és a P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazását (12. táblázat).

9. táblázat: A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban értékelt edoxaban dózisok

   Életkor abeleegyezés időpontjában	Testtömeg	Dózis (tabletta)a	Dózis (szuszpenzió)a	Dóziscsökkentésb
   12-<18 év	≥60 kg	60 mg	NA	45 mg
   	≥30 és <60 kg	45 mg	NA	30 mg
   	<5. korosztályi percentilis	30 mg	NA	NA
   6-<12 év	<60 kg; mg/ttkg alapján adagolva	NA	1,2 mg/ttkg(maximum 45 mg)	0,8 mg/ttkg(maximum 45 mg)
   2-<6 év	mg/ttkg alapján adagolva	NA	1,4 mg/ttkg(maximum 45 mg)	0,7 mg/ttkg(maximum 24 mg)
   6 hónap-<2 év	mg/ttkg alapján adagolva	NA	1,5 mg/ttkg(maximum 45 mg)	0,75 mg/ttkg(maximum 24 mg)
   >28 nap-<6 hónap	mg/ttkg alapján adagolva	NA	0,8 mg/ttkg(maximum 12 mg)	0,4 mg/ttkg(maximum 6 mg)
   Születés (38. gesztációs hét)-≤28 nap	mg/ttkg alapján adagolva	NA	0,4 mg/ttkg(maximum 6 mg)	0,4 mg/ttkg(maximum 6 mg)

   NA = nem értelmezhető

   a Az alanyokat arra utasították, hogy az edoxabánt (tabletta vagy granulátum) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül vegyék be. A tablettákat egy pohár vízzel kellett lenyelni.

   b klinikai tényezők, beleértve a veseműködést (közepesen súlyos vesekárosodás becsült glomerulus filtrációs rátával (eGFR) 10-20, 20-35, 30-50 ml/perc/1, 73 m2 a >4 és ≤8 hét, >8 hét és ≤2 év, >2 és

   ≤12 év életkorú betegeknél; eGFR 35-55 ml/perc/1,73 m² a >12 és <18 év közötti fiúknál; és eGFR 30-50 ml/perc/1,73 m² a >12 és <18 év közötti lányoknál), illetve P-gp inhibitorok (pl. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol) egyidejű alkalmazása alapján.

   A vizsgálatba összesen 290 alanyt randomizáltak: 147-et az edoxabán-csoportba és 143-at a standard ellátást kapó kontrollcsoportba, közülük 286-an (145 alany az edoxabán-csoportban és 141 alany a kontrollcsoportban) bevett legalább egy adag vizsgálati készítményt (mITT). Az összes alany körülbelül fele férfi volt (52,4%), és a kezelt alanyok többsége fehérbőrű volt (177 [61,9%] alany). Az átlagos testtömeg 45,35 kg, az átlagos BMI pedig 20,4 kg/m² volt. Összesen 167 (58,4%) alany tartozott a 12 és < 18 év közötti kohorszba, 44 (15,4%) alany a 6 és < 12 év közötti kohorszba, 31

   (10,8%) alany a 2 és < 6 év közötti kohorszba, 28 (9,8%) alany a 6 hónap és < 2 év közötti kohorszba,

   és 16 (5,6%) alany a 0 és < 6 hónap közötti kohorszba. Összesen 28 (19,3%) gyermeknek és serdülőnek az edoxabán-csoportban és 31 (22,0%) gyermeknek és serdülőnek a kontrollcsoportban szerepelt daganatos megbetegedés a kórtörténetében. Az indexesemény típusa az edoxabán-csoport 145 betege közül 125 (86,2%) esetben és a kontrollcsoport 141 betege közül 121 (85,8%) esetben volt DVT, PE-vel vagy anélkül, míg a fennmaradó esetekben, az edoxabán-csoportban 20 (13,8%) és a kontrollcsoportban 20 (14,2%) esetben volt DVT nélküli PE. A DVT leggyakrabban az alsó végtagokon (50 [34,5%]) eset az edoxabán- és 44 [31,2%] a kontrollcsoportban), a felső végtagokon (22 [15,2%] vs. 24 [17,0%]) és az agyi vénás sinusban (27 [18,6%] vs. 21 [14,9%]) alakult ki.

   A HR az edoxabán csoportban a standard ellátást kapó kontrollcsoporthoz képest 1,01 volt (95%-os CI: 0,59–1,72). A 95%-os CI felső határa (1,72) meghaladta az előre meghatározott 1,5 értékű non inferioritási határértéket, ezért az edoxabán standard ellátáshoz viszonyított non inferioritását nem sikerült igazolni (lásd 13. táblázat).

10. táblázat: Megállapított összetett elsődleges hatásossági végpont – Fő kezelési szakasz (mITT elemzési adatkészlet)

    	Edoxabán (N = 145)	Standard ellátás (N = 141)
    Eseményeket tapasztaló alanyok (n, %)	26 (17,9)	31 (22,0)
    Tünetekkel járó, recidív VTE (n, %)	5 (3,4)	2 (1,4)
    PE DTV-vel vagy anélkül (n, %)	0	1 (0,7)
    Halálos kimenetelű PE (n, %)	0	0
    Nem halálos kimenetelű PE (n, %)	0	1 (0,7)
    Csak DVT (n, %)	5 (3,4)	1 (0,7)
    Halálos kimenetelű DVT (n, %)	0	0
    Nem halálos kimenetelű DVT (n,%)	4 (2,8)	0
    Megmagyarázhatatlan halálozás, amelynél nem zárható ki a VTE (n,%)	1 (0,7)	1 (0,7)
    A thromboticus teher változatlan vagy kiterjedt a képalkotás alapján (n, %)	21 (14,5)	29 (20,6)
    Relatív hazárda	1,01	-
    2 oldalas 95%-os CI a relatív hazárdhoz	(0,59; 1,72)	-

    CI = konfidencia intervallum; DVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent to treat); PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.

    a Edoxabán és standard ellátás közötti relatív hazárd

    Megjegyzés: A megállapított összetett elsődleges hatásossági végpont összetevői: tüneteket okozó recidív VTE, a VTE miatti halálozás, valamint a thromboticus terhelés, képalkotó vizsgálat alapján meghatározott változatlansága vagy kiterjedése.

    Megjegyzés: Meghatározás szerint a fő kezelési szakasz a randomizálástól a 3. havi vizitig + 3 nap tart.

    Az elsődleges biztonságossági végpont a fő kezelési időszak (3 hónap + 3 nap) alatt bekövetkezett súlyos és CRNM vérzéses események kombinációja volt.

    A biztonságossági eredmények hasonlóak voltak az edoxabán- és a standard ellátást kapó kontrollcsoportban. Az edoxabán csoportban összesen 3 (2,1%), a kontrollcsoportban pedig 5 (3,5%) alanynál fordult elő legalább 1 megállapított, igazolt súlyos és CRNM vérzéses esemény a fő kezelési szakaszban és kezelés alatt [HR (95%-os CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

Felszívódás

Az edoxabán felszívódás után 1-2 óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt az edoxabán tabletták. szájon át történő alkalmazása után. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 62%. Az edoxabán tabletták étellel együtt történő bevétele a csúcsexpozíciót változó mértékben növeli, de elenyésző hatása van az összexpozícióra. Az ENGAGE AF-TIMI 48 és a Hokusai-VTE vizsgálatokban, valamint gyermekgyógyászati hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban az edoxabánt étellel és étel nélkül is alkalmazták. Az edoxabán 6,0-os vagy magasabb pH-n rosszul oldódik. Protonpumpa-gátlókkal való együttadásnak nem volt jelentős hatása az edoxabán expozíciójára.

Egy vizsgálatban, amelybe 30 egészséges egyént vontak be, a porrá tört, almapürébe kevert és szájon át alkalmazott, illetve a vízben szuszpendált és nasogastricus szondán keresztül alkalmazott 60 mg edoxabánnak mind az átlagos AUC-, mind az átlagos Cmax-értéke bioekvivalens volt az ép tablettáéval. Tekintettel az edoxabán kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljára, a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények nagy valószínűséggel az edoxabán alacsonyabb dózisaira is alkalmazhatóak.

Eloszlás

Az eloszlás kétfázisú. Az eloszlási térfogat átlaga (SD) 107 (19,9) l.

Az in vitro plazma fehérjekötődés körülbelül 55%. Napi egyszeri alkalmazás esetén az edoxabán nem kumulálódik (akkumulációs arány 1,14). A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk 3 napon belül alakulnak ki.

Biotranszformáció

A plazmában a változatlan edoxabán a meghatározó forma. Az edoxabán (a karboxilészteráz 1 által mediált) hidrolízis, konjugáció vagy CYP3A4/5 általi oxidáció (< 10%) útján metabolizálódik. Az edoxabánnak három aktív metabolitja van, a hidrolízis során keletkező fő metabolit (M-4) aktív, és egészséges vizsgálati alanyoknál az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-át éri el. Az egyéb metabolitok expozíciója kevesebb mint 5%. Az edoxabán az efflux transzporter P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja az uptake transzportereknek, mint amilyen a szerves anion polipeptid transzporter OATP1B1, a szerves anion transzporter OAT1 és OAT3, vagy a szerves kation transzporter OCT2. Aktív metabolitja az OATP1B1 szubsztrátja.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál a becsült totális clearance 22 (±3) l/óra, 50%-a a vesén keresztül ürül (11 l/óra). Az alkalmazott adag körülbelül 35%-a ürül a vesén keresztül. A fennmaradó clearance-ért a metabolizmus és a biliáris/emésztőrendszeri kiválasztás felelős. Szájon át történő alkalmazás esetén a t½ 10-14 óra.

Linearitás/nonlinearitás

Az edoxabán 15 és 60 mg közötti adagok esetén egészséges vizsgálati alanyoknál megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikát mutat.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A veseműködés és a testtömeg figyelembe vétele után az életkornak nem volt további, klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára a NVAF pivotális 3-as fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Vesekárosodás

Enyhe (CrCl > 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (CrCl 30 - 50 ml/perc) és súlyos fokú (CrCl

< 30 ml/perc, de nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma AUC 32%, 74%, illetve 72%-kal emelkedett a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél megváltozik a metabolikus profil, és nagyobb mennyiségű aktív metabolit képződik.

Az edoxabán plazmakoncentrációja és az anti-Xa faktor aktivitás között lineáris összefüggés áll fenn a veseműködéstől függetlenül.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, peritoneális dialízissel kezelt betegeknél az összexpozíció 93%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál.

Populációs farmakokinetikai modellezés azt igazolja, hogy az expozíció körülbelül megduplázódik súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 15 – 29 ml/perc) esetében a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva.

Az alábbi, 14. táblázat mutatja be az edoxabán anti-Xa aktivitását CrCl kategóriák szerint az egyes javallatok esetében.

1. táblázat: Az edoxabán anti-Xa faktor aktivitása CrCl szerint

*Alacsony, 60 kg alatti testtömeg vagy bizonyos P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása esetén dózissökkentés 30 mg-ra.

¹ Az adag beadása után megegyezik a Cmax-értékkel (az adag beadása utáni mintákat az edoxabán alkalmazása után 1-3 órával vették le)

² Az adag beadása előtt megegyezik a Cmin-értékkel

Bár az edoxabán-kezelés alatt nem szükséges a rutinszerű monitorozás, a véralvadásgátlásra gyakorolt hatás kalibrált kvantitatív anti-Xa teszttel becsülhető, ami bizonyos helyzetekben segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd még 4.4 pont).

4 órás hemodialízis kezelés kevesebb mint 9%-kal csökkentette az össz edoxabán expozíciót.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek az egészséges kontrollcsoporthoz hasonló farmakokinetikát és farmakodinámiát mutattak. Az edoxabánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Nemek közötti különbségek

A testtömeg figyelembe vétele után a nemi különbségnek nem volt klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára a NVAF 3-as fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnikai hovatartozás

Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során a csúcs- és összexpozíció hasonló volt ázsiai és nem ázsiai betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán farmakokinetikáját 208 gyermekgyógyászati alanynál értékelték 3 klinikai vizsgálatban (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE és egy egydózisú PK/PD vizsgálat) populációs farmakokinetikai (PopPK) modell segítségével. A Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE vizsgálatokba bevont 141 gyermek- és serdülőkorú beteg farmakokinetikai adatait a PopPK analízis tartalmazta. Az edoxabán-expozíció a gyermek- és serdülőkorú alanyoknál általában a felnőtt betegeknél megfigyelt expozíció tartományán belül esett, de a 12 és < 18 év közötti serdülőknél

20-30%-ban alacsonyabb volt az expozíció, mint az edoxabán 60 mg tablettát kapó felnőtteknél. A Hokusai VTE PEDIATRICS ÉS az ENNOBLE-ATE vizsgálatokban az edoxabán minimális expozíciójának mértani átlaga a gyermekgyógyászati populációban 7,8 ng/ml volt a 0-6 hónapos betegeknél (n = 10), 8,6 ng/ml a 6 hónap és 2 év közötti betegeknél (n = 19), 7,4 ng/ml a 2-6 éveseknél

(n = 37), 13,7 ng/ml a 6-12 éveseknél (n = 37) és 10,8 ng/ml a 12-18 éveseknél (n = 39).

Testtömeg

Az NVAF-ban szenvedő betegek részvételével végzett ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során az átlagosan alacsony testtömeg betegek (55 kg) esetében a Cmax és az AUC 40%-, illetve 13%-kal emelkedett az átlagosan magas testtömegű betegekhez (84 kg) viszonyítva. 3-as fázisú vizsgálatokban (NVAF és VTE javallatokban egyaránt) a 60 kg-os vagy az alatti testtömegű betegeknél az edoxabán adagját 50%-kal csökkentették, és hasonló hatásosságot, valamint kevesebb vérzést észleltek, mint a warfarinnal kezelt csoportban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A PT, INR, aPTT és az anti-FXa lineárisan korrelál a felnőttteknél elért edoxabán koncentrációkkal. A születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél lineáris korrelációt figyeltek meg az anti-FXa aktivitás és az edoxabán plazmakoncentrációja között. Összességében a PK-PD összefüggések hasonlóak voltak a születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegek és a felnőtt VTE-betegek esetében. A PD variabilitása azonban jelentős bizonytalanságot eredményezett ennek a kapcsolatnak az értékelésében.

Tablettamag

mannit (E421)

hidegen duzzadó keményítő kroszpovidon (E1202) hidroxipropil-cellulóz (E463) magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

hipromellóz (E464) makrogol (8000) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) karnauba viasz

Roteas 15 mg filmtabletta sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

Roteas 30 mg filmtabletta

vörös vas-oxid (E172)

Roteas 60 mg filmtabletta

sárga vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

5 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Roteas 15 mg filmtabletta

PVC/alumínium buborékcsomagolás 10 filmtablettát tartalmazó kartondobozban. PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás 10 × 1 filmtablettát tartalmazó kartondobozban.

Roteas 30 mg filmtabletta

PVC/alumínium buborékcsomagolás 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmtablettát tartalmazó kartondobozban.

PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban 10 × 1, 50 × 1 és 100 × 1 filmtablettát tartalmazó kartondobozban.

90 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály PP csavaros kupakkal. Roteas 60 mg filmtabletta

PVC/alumínium buborékcsomagolás 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmtablettát tartalmazó dobozban.

PVC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban 10 × 1, 50 × 1 és 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozban.

90 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály PP csavaros kupakkal.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.