ROZUVA-TEVA 30 MG FILMTABLETTA

Hypercholesterinaemia kezelése

Felnőttek, serdülők és 6éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápia, súlycsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Felnőttek, serdülők és 6éves vagy idősebb gyermekek kezelésére, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában a diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint‑csökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Arra az esetre, ha az adagolás ezekkel a hatáserősségekkel nem kivitelezhető/megoldható, ennek a gyógyszernek más hatáserősségei is rendelkezésre állnak.

A Rozuva-Tevafilmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezéstől függetlenül.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5mg, illetve 10mg per os, mind a sztatin‑készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló terápiáról állítanak át. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40mg‑os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8pont), a 30mg-ig vagy maximum 40mg‑ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20mg‑os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4pont). A 30mg-os vagy a 40mg‑os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6 ‑ betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők(Tanner‑skála szerint <II.‑V.stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5mg.

• A 6‑9éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑10mg, szájon át adva. A 10mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

• A 10 ‑ betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑20mg, szájon át adva. A 20mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A 6 – betöltött 18év közötti, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott maximális dózis naponta egyszer 20mg.

A naponta egyszer 5‑10mg javasolt kezdő dózis függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑alkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális – naponta egyszer 20mg‑os – dózisig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Ebben a betegcsoportban a 20mg‑tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.

A 30mg-os és a 40mg‑os dózis nem alkalmazható gyermekeknél.

6évesnél fiatalabb gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a rozuvasztatin 6évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Alkalmazása időseknél

70év feletti betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <60ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5mg. A 30mg-os és a 40mg‑os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rozuvasztatin alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2pont).

Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child‑Pugh érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9Child‑Pugh érték mellett (lásd 5.2pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont). Nincs tapasztalat 9‑nél nagyobb Child‑Pugh értékeknél. Heveny májbetegségben a rozuvasztatin adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Rassz

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont). Ázsiai származású betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis. A 30mg-os és a 40mg‑os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Az SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC és az ABCG2 (BCRP) c.421AA genotípusok összefüggést mutattak a rozuvasztatin-expozíció növekedésével. Azon betegek esetében, akiknél ismert a c.521CC vagy c.421AA genotípus, az általánosságban ajánlott dózis fele és a maximális napi egyszeri 20 mg rozuvasztatin dózis ajánlott (lásd a 4.4, 4.5 és 5.2 szakaszt).

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont). A 30mg-os és a 40mg‑os dózis alkalmazása ezek közül ellenjavallt néhány betegnél (lásd 4.3pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin, tikagrelor és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5pont). Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin‑terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin‑adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5pont).

A rozuvasztatin ellenjavallt:

• a rozuvasztatinnal vagy a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

• heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

• súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance <30ml/perc).

• myopathiában szenvedő betegeknél.

• olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5.pont).

• ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.

• terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fertilis korban lévő nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

A 30mg-os és a 40mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

• közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance <60ml/perc);

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása;

• az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

• alkoholabúzus;

• olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő;

• ázsiai betegek;

• együttadás fibráttal.

(lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont)

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin‑dózissal, különösen a 40mg‑os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40mg-os dózis alkalmazása mellett. A 40mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók kombinációjának alkalmazásakor. Mivel a farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok esetében, posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40mg dózis esetében magasabb.

Kreatin‑kináz mérése

A kreatin‑kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK‑szintek szignifikánsan megemelkedtek (>5×ULN), 5‑7napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK>5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A rozuvasztatint, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitort, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása;

• az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor vagy fibrát‑kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

• alkoholabúzus;

• 70év feletti életkor;

• olyan esetek, amikor a plazmaszint emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont);

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (>5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése szükséges.

A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkednek (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin‑kezelés ‑beleértve a rozuvasztatint is– alatt vagy után. Az immunmediált nekrotizáló myopathiát klinikailag tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kinázszint jellemzi, ami a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rozuva-Teva filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban, a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok és fibrátszármazékok, mint pl. a gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem javasolt. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint‑csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A 30mg-os és a 40mg‑os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidőben való alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8pont).

Fuzidinsav

A Rozuva-Teva filmtablettát nem szabad együtt alkalmazni a fuzidinsav szisztémás formulációival, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysis eseteit (köztük néhány halálesetet is) jelentették a fuzidinsavat és sztatinokat kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.5pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek bármelyikét tapasztalják: izomgyengeség, fájdalom, vagy az izmok érzékenysége.

A sztatin-kezelést az utolsó fuzidinsav adag után hét nappal lehet újra kezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, csak esetenkénti elbírálás alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett alkalmazható együtt a Rozuva-Teva filmtabletta és a fuzidinsav.

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának a veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara vagy kezeletlen görcsök).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet (lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Rozuva-Teva filmtabletta alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rozuva-Teva filmtabletta alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rozuva-Teva filmtabletta kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók esetében, a rozuvasztatin alkalmazása is óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának a háromszorosát meghaladják.

Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb volt.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Rasszok

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai személyeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

Proteáz‑inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz‑inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind az emelkedett rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin‑kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin‑dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5pont.).

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6 ‑ betöltött 18 éves kor közötti gyermekek testmagasság-növekedésének, testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner‑skála szerinti értékelése kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK>10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8pont).

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5pont – 1.táblázat).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz‑inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1.táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300mg atazanavir/100mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC értékének kb. 3‑szoros, és Cmax értékének 7‑szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5pont – 1.táblázat).

Tikagrelor: A tikagrelor gátolja a BCRP transzportert, ami a rozuvasztatin AUC értékének 2,6-szoros növekedését okozza, ez pedig a myopathia fokozott kockázatát eredményezheti. Figyelembe kell venni a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események megelőzésének előnyeit a rozuvasztatin alkalmazásával és a megnövekedett rozuvasztatin plazmakoncentrációval járó kockázatokat.

Gemfibrozil és egyéb lipidszintet csökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4pont).

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥1g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 30mg-os és a 40mg‑os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5mg legyen a kezdő adag.

Ezetimib: 10mg rozuvasztatin és 10mg ezetimib együttadása hypercholesterinaemiás alanyoknál a rozuvasztatin AUC értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%‑kal, Cmax értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus‑mozgás eredménye lehet.

CitokrómP450 enzimek:In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokrómP450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4‑inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1.táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10mg rozuvasztatin dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1.táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból

^* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti.

Növekedés „↑”, nincs változás „↔”, csökkenés „↓” jellel mutatva.

^** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

AUC=görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3mg, 7napig; fenofibrát 67mg napi háromszor, 7napig; flukonazol 200mg napi egyszer, 11napig; fozamprenavir 700mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 8napig; ketokonazol 200mg napi kétszer, 7napig; rifampin 450mg napi egyszer, 7napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140mg napi háromszor, 5napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin‑típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint‑emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazása mellett a myopathia kockázata megnövekedhet, beleértve a rhabdomyolysist is. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (hogy vajon ez a kölcsönhatás farmakodinámiás vagy farmakokinetikai vagy mindkettő) még nem tisztázott. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve).

Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd szintén 4.4pont.

Gyermekek és serdülők:

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke a gyermekekben nem ismert.

A rozuvasztatin‑kezelés a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fertilis korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Terhesség

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3pont). Amennyiben a rozuvasztatin‑terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Szoptatás

A publikált jelentésekből származó korlátozott adatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin megjelenik az anyatejben. A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt, csecsemőknél a mellékhatások fellépésének kockázata jelentős. A rozuvasztatin szoptatás alatt ellenjavallt.

Termékenység

A termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek a rozuvasztatin alkalmazását követően.

A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%‑át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatás‑profilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (≥1/100 ‑ <1/10); nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2.táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos gyógyszerreakciók incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: A rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík‑vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10mg‑os és a 20mg‑os adaggal való kezelés során a betegek <1%‑ánál, a 40mg‑os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. 20mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében, a terápia folytatása mellett, a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik.

A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuriát figyeltek meg és a klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy ennek gyakorisága alacsony.

A vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy a nélküli rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

A rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szintek dózisfüggő emelkedését; az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szintek megemelkednek (>5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóknál, a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

• Szexuális diszfunkció.

• Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők:

Kreatin-kináz-szintek emelkedését (>10×ULN) és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest (lásd 4.4pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.