RYBREVANT 350 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RYBREVANT 350 MG
A Rybrevant javallott:
-
lazertinibbel kombinációban, epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinoma (non small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére, felnőtt betegeknél,
-
karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC kezelésére, felnőtt betegeknél, korábbi kezelés sikertelensége esetén, beleértve egy EGFR tirozinkináz-inhibitort (TKI) is,
-
karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban, aktiváló EGFR exon 20 inszerció mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC első vonalbeli kezelésére, felnőtt betegeknél,
-
monoterápiaként a platinaalapú terápia sikertelenségét követően az aktiváló EGFR exon 20 inszerció mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére.
A Rybrevant-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.
A Rybrevant-ot olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki megfelelő egészségügyi támogatással rendelkezik az esetlegesen jelentkező infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kezeléséhez.
A Rybrevant-terápia megkezdése előtt az EGFR mutációs státuszt igazolni kell a daganatszövetben vagy a plazmamintákban egy validált vizsgálati módszerrel. Ha a plazmamintában nem mutatható ki mutáció, akkor a plazmateszt potenciális fals negatív eredményének lehetősége miatt a daganatszövetet kell vizsgálni, ha elegendő mennyiségben és minőségben rendelkezésre áll. A vizsgálat bármikor elvégezhető a diagnózis felállításától kezdve, a kezelés elkezdéséig. Ha az EGFR mutáció státusz megállapításra került, a vizsgálatot nem kell megismételni (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A Rybrevant alkalmazásakor az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell alkalmazni (lásd alább „A dózis módosítása” és a „Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott” részt).
3 hetenkénti adagolás
A Rybrevant javasolt adagolását, amikor azt karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban alkalmazzák, az 1. táblázat mutatja (lásd alább, „Infúziós sebességek” és 5. táblázat).
-
táblázat: A Rybrevant javasolt adagolása 3 hetenkénti alkalmazás esetén
Testtömeg akezelés megkezdésekora Rybrevant dózis Adagolási rend Az injekciósüvegek száma Kevesebb mint 80 kg 1400 mg Hetente (összesen 4 dózis), az 1. héttől a4. hétig1. és a 2. napon 4 1750 mg A 3 hetenkénti adagolás a 7. héttől kezdődik 5 Legalább 80 kg vagy nagyobb 1750 mg Hetente (összesen 4 dózis), az 1. héttől a4. hétig1. és a 2. napon 5 2100 mg A 3 hetenkénti adagolás a 7. héttől kezdődik 6 -
1. hét – az infúziót osztva kell beadni, az
-
2.–4. hét – infúzió az 1. napon
-
1. hét – az infúziót osztva kell beadni, az
-
2.–4. hét – infúzió az 1. napon
a A testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Amikor karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban alkalmazzák, a Rybrevant-ot a karboplatin és pemetrexed után kell adni, az alábbi sorrendben: pemetrexed, karboplatin, majd a Rybrevant. Lásd
5.1 pont, valamint a karboplatin és pemetrexed alkalmazási előírásában az adagolási utasításokra vonatkozó részeket.
2 hetenkénti adagolás
A Rybrevant javasolt adagolását, monoterápia vagy lazertinibbel történő kombináció esetén a
-
-
táblázat mutatja (lásd alább, „Infúziós sebességek” és 6. táblázat).
2. táblázat: A Rybrevant javasolt adagolása 2 hetenkénti alkalmazás esetén
Testtömeg a kezelés megkezdésekora Rybrevant dózis Adagolási rend A350 mg/7 ml-es Rybrevant injekciós üvegekszáma Kevesebb mint Hetente (összesen 4 dózis) az 1. héttől a 80 kg 4. hétig 1050 mg 1. és a 2. napon 3 A 2 hetenkénti adagolás az 5. héttől kezdődik Legalább 80 kg Hetente (összesen 4 dózis) az 1. héttől a vagy nagyobb 4. hétig 1400 mg 1. és a 2. napon 4 A 2 hetenkénti adagolás az 5. héttől kezdődik -
1. hét – az infúziót osztva kell beadni, az
-
2.–4. hét – infúzió az 1. napon
-
1. hét – az infúziót osztva kell beadni, az
-
2.–4. hét – infúzió az 1. napon
a A testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Amikor a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban, ugyanazon a napon alkalmazzák, javasolt a Rybrevant-ot bármikor a lazertinibet követően beadni. A lazertinib javasolt adagolására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.
A kezelés időtartama
A betegeket a betegség progressziójáig vagy tarthatatlan mértékű toxikus hatás fellépéséig ajánlott Rybrevant-tal kezelni.
Kimaradt dózis
Ha egy tervezett dózis kimarad, a dózist a lehető leghamarabb pótolni kell, és az előírt kezelési intervallumot betartva, az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell.
A dózis módosítása
-
-
vagy 4. fokozatú mellékhatások esetén az adagolást addig meg kell szakítani, amíg a mellékhatás súlyosságának mértéke 1. fokozatúra vagy az alá, vagy a kiindulási állapotra nem mérséklődik. Ha a megszakítás 7 napig vagy annál rövidebb ideig tart, a kezelést az aktuális dózissal kell újraindítani. Ha a megszakítás 7 napnál hosszabb ideig tart, ajánlott a 3. táblázatban megadott csökkentett dózissal újraindítani. Lásd még a meghatározott mellékhatások esetén alkalmazandó specifikus dózismódosításokat a 3. táblázat alatt.
Ha lazertinibbel kombinációban alkalmazzák, a lazertinib dózismódosítására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.
-
táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén
Dózis, ami mellett a mellékhatásmegjelent Dózis, a mellékhatás miatti 1. felfüggesztésesetén Dózis, a mellékhatás miatti 2. felfüggesztésesetén Dózis, a mellékhatás miatti 3. felfüggesztésesetén 1050 mg 700 mg 350 mg Hagyja abba a Rybrevant-ot 1400 mg 1050 mg 700 mg 1750 mg 1400 mg 1050 mg 2100 mg 1750 mg 1400 mg Infúzióval összefüggő reakciók
Az infúzió adását az IRR első jelénél meg kell szakítani. Támogató kezelésként – a klinikai indikációnak megfelelően – kiegészítő gyógyszereket (pl. kiegészítő glükokortikoidot, antihisztamint, láz- és hányáscsillapítót) kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
-
1–3. fokozat (enyhe–súlyos): A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi sebesség 50%-ával folytatandó. Ha nincsenek további tünetek, az infúziós sebesség az ajánlott mértékre növelhető (lásd 5. és 6. táblázat). Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a következő dózisnál kell beadni (beleértve a dexametazont [20 mg] vagy az azzal egyenértékű gyógyszert is) (lásd 4. táblázat).
-
Visszatérő 3. vagy 4. fokozat (életet veszélyeztető): A Rybrevant alkalmazásának végleges abbahagyása szükséges.
A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események
A lazertinibbel kombinációban Rybrevant-ot kapó betegeknél a kezelés megkezdésekor profilaktikusan antikoagulánsokat kell alkalmazni a VTE-események megelőzése érdekében. A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt ható orális antikoagulánst (direct acting oral anticoagulant, DOAC) vagy egy kis molekulatömegű heparint (low molecular weight heparin, LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.
Klinikai instabilitással járó VTE-események (pl. légzési elégtelenség vagy cardialis dysfunctio) esetén mindkét gyógyszer adását fel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakuló recidíva esetén a Rybrevant adását abba kell hagyni. A
lazertinib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható.
Bőr- és körömreakciók
A bőr- és körömreakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére orális és topikális antibiotikummal végzett profilaktikus kezelés javasolt azoknál a betegeknél, akik Rybrevant-ot alkalmaznak. Emellett javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrt és nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazása az arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazása kéz- és lábmosásra. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Rybrevant-kezelés alatt, és azt követően még 2 hónapig korlátozzák a napfényexpozíciót. A bőr- és körömreakciók megelőzésére vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.
Ha a betegnél 1–2. fokozatú bőr- vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdeni a klinikai javallatnak megfelelően; ha 2 hét elteltével nem tapasztalható javulás, tartós, 2. fokozatú bőrkiütés esetén meg kell fontolni a dózis csökkentését (lásd 3. táblázat). Ha a betegnél 3. fokozatú bőr- vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdeni a klinikai javallatnak megfelelően, és meg kell fontolni a Rybrevant alkalmazásának felfüggesztését a mellékhatás javulásáig. Amint a bőr- vagy körömreakció 2. vagy annál alacsonyabb fokozatúvá mérséklődik, a Rybrevant alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni. Ha a betegnél 4. fokozatú bőrreakció alakul ki, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
A Rybrevant alkalmazását fel kell függeszteni, ha interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) vagy ILD-szerű mellékhatások (pneumonitis) gyanúja merül fel. Ha a betegnek igazoltan ILD-je vagy ILD-szerű mellékhatásai (pl. pneumonitis) vannak, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott
Két nappal az első infúzió előtt
Az első Rybrevant infúzió alkalmazását megelőző két napban a betegeknek naponta kétszer 8 mg dexametazont kell szájon át kapniuk.
Az infúzó napján
Az első infúzió napján (az 1. hét 1. napján) a betegeknek – az intravénás dexametazon mellett – 8 mg dexametazont kell kapniuk szájon át, egy órával az infúzió előtt, az IRR kockázatának további csökkentése érdekében.
Az infúzió előtt (az 1. hét 1. és 2. napján) antihisztaminokat, lázcsillapítókat és glükokortikoidokat kell adni az IRR kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4. táblázat). Az ezt követő dózisoknál antihisztaminok és lázcsillapítók alkalmazandók. A glükokortikoidokat az adagolás tartós felfüggesztése után szintén újra kell kezdeni. Szükség szerint hányáscsillapító szerek alkalmazandók.
-
-
táblázat: Premedikáció adagolási rendje
Premedikáció Dózis Az alkalmazás módja A Rybrevant beadását megelőző javasoltadagolási idősáv Antihisztamin* Difenhidramin (25–50 mg) vagy azzal egyenértékű gyógyszer Intravénásan 15–30 perc Szájon át 30–60 perc Lázcsillapító* Paracetamol/acetaminofen (650–1000 mg) Intravénásan 15–30 perc Szájon át 30–60 perc Glükokortikoid‡ Dexametazon (8 mg) Szájon át 60 perc Glükokortikoid‡ Dexametazon (20 mg) vagy azzal egyenértékű gyógyszer Intravénásan 60–120 perc Glükokortikoid+ Dexametazon (10 mg) vagy azzal egyenértékű gyógyszer Intravénásan 45–60 perc * Minden dózisnál szükséges adni.
‡ A kezdő dózisnál (az 1. hét 1. napján), illetve infúzióval összefüggő reakció esetén a soron következő dózisnál szükséges adni.
+ A második dózisnál (az 1. hét 2. napján) szükséges adni; a további dózisok esetén opcionális.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az amivantamab alkalmazásának gyermekek és serdülők esetében nincs relevanciája nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére.
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai (pharmacokinetic, PK) elemzések alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.
Májkárosodás
Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs PK-elemzések alapján enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.
Az alkalmazás módja
A Rybrevant intravénás alkalmazásra szolgál. Steril, 5%-os glükózoldattal vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítást követően intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A Rybrevant kizárólag beépített szűrővel ellátott szerelékkel alkalmazható.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Infúziós sebesség
A hígítást követően az infúziót intravénásan kell beadni az alábbi, 5. vagy 6. táblázatban feltüntetett infúziós sebességekkel. Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az
-
és a 2. héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióban is beadható (lásd 6.6 pont). Az első dózist lehetőség szerint közvetlenül a beadás előtt javasolt elkészíteni, hogy egy IRR esetleges kialakulása esetén minél nagyobb eséllyel kerülhessen a teljes infúzió beadásra.
-
-
táblázat: Infúziós sebességek a Rybrevant 3 hetenkénti alkalmazása esetén
A testtömeg kevesebb mint 80 kg Hét Dózis(250 ml-es zsákonként) Kezdetiinfúziós sebesség Későbbiinfúziós sebesség† 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét, 1. nap 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét, 2. nap 1050 mg 33 ml/óra 50 ml/óra 2. hét 1400 mg 65 ml/óra 3. hét 1400 mg 85 ml/óra 4. hét 1400 mg 125 ml/óra További hetek* 1750 mg 125 ml/óra A testtömeg legalább 80 kg vagy nagyobb Hét Dózis(250 ml-es zsákonként) Kezdetiinfúziós sebesség Későbbiinfúziós sebesség† 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét, 1. nap 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét, 2. nap 1400 mg 25 ml/óra 50 ml/óra 2. hét 1750 mg 65 ml/óra 3. hét 1750 mg 85 ml/óra 4. hét 1750 mg 125 ml/óra További hetek* 2100 mg 125 ml/óra * A 7. héttől kezdve, a betegek 3 hetenként kapják.
† Infúzióval összefüggő reakciók hiánya esetén 2 óra múlva emelje a kezdeti infúziós sebességet a következő infúziós sebességre.
-
táblázat: Infúziós sebességek a Rybrevant 2 hetenkénti alkalmazása esetén
A testtömeg kevesebb mint 80 kg Hét Dózis (250 ml-eszsákonként) Kezdeti infúziós sebesség Későbbi infúzióssebesség‡ 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét 1. nap 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét 2. nap 700 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 2. hét 1050 mg 85 ml/óra További hetek* 1050 mg 125 ml/óra A testtömeg legalább 80 kg vagy nagyobb Hét Dózis (250 ml-eszsákonként) Kezdeti infúziós sebesség Későbbi infúzióssebesség‡ 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét 1. nap 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét 2. nap 1050 mg 35 ml/óra 50 ml/óra 2. hét 1400 mg 65 ml/óra 3. hét 1400 mg 85 ml/óra További hetek* 1400 mg 125 ml/óra * Az 5. hét után a betegek kéthetente kapják meg a szükséges dózist.
‡ Ha 2 óra elteltével sem lép fel IRR, a kezdeti infúziós sebesség a következő fokozatra növelhető.
-
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Az infúzióval összefüggő reakciók
Az amivantamabbal kezelt betegeknél gyakran fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.8 pont).
Az első infúzió előtt (az 1. héten) az IRR kockázatának csökkentése érdekében antihisztamint, lázcsillapítót és glükokortikoidot kell alkalmazni. Az ezt követő dózisoknál antihisztamin és lázcsillapító alkalmazandó. Az első infúziót osztott dózisokban kell beadni az 1. héten az 1. és
-
napon.
A betegeket olyan környezetben kell kezelni, ahol megfelelő egészségügyi támogatás áll rendelkezésre az IRR kezelésére. Az infúziót bármilyen súlyosságú IRR első jelére meg kell szakítani, és a klinikai indikációnak megfelelően posztinfúziós gyógyszereket kell alkalmazni. A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi dózis 50%-ával folytatandó. Visszatérő 3. vagy 4. fokozatú IRR esetén a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Az amivantamabbal kezelt betegeknél ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról (pl. pneumonitis) számoltak be, beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is (lásd 4.8 pont). A betegeket ILD-re/pneumonitisre utaló tünetek (pl. dyspnoe, köhögés, láz) vonatkozásában monitorozni kell. Ha tünetek jelentkeznek, a Rybrevant-tal végzett kezelést a tünetek kivizsgálásáig meg kell szakítani. Az ILD vagy az ILD-szerű mellékhatások gyanúját ki kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell indítani. A Rybrevant alkalmazását igazoltan ILD-ben vagy ILD-szerű mellékhatásokban szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események
A Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél vénás thromboemboliás (VTE) eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (deep vein thrombosis, DVT) és pulmonalis emboliáról (PE), a végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve, számoltak be (lásd 4.8 pont). A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt orális antikoagulánst (DOAC) vagy egy kis molekulatömegű heparint (LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.
A VTE-eseményekre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. A VTE-eseményekben szenvedő betegeket antikoaguláns kezelésben kell részesíteni, ahogy az klinikailag indokolt. Klinikai instabilitással járó VTE-események esetén a kezelést fel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal.
A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakuló recidíva esetén a Rybrevant adását abba kell hagyni. A lazertinib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható (lásd 4.2 pont).
Bőr- és körömreakciók
Az amivantamabbal kezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés, bőrszárazság és bőrfekély előfordulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Rybrevant-tal végzett kezelés alatt és azt követően 2 hónapig kerüljék a napon való tartózkodást. Védőruházat viselése és széles spektrumú, UVA/UVB-szűrős fényvédő krém használata ajánlott. A bőrkiütés megelőzésére szolgáló, profilaktikus módszer alkalmazása javasolt. Ez magában foglal egy orális antibiotikummal (pl. naponta kétszer 100 mg doxiciklinnel vagy minociklinnel) végzett profilaktikus kezelést a kezelés megkezdésekor, amit az 1. napon kell elkezdeni és a kezelés első 12 hetében alkalmazni, majd egy topikális antibiotikum-oldatot (pl. klindamicin, 1%), amit az orális antibiotikum-kezelés befejezését követően kell a hajas fejbőrön alkalmazni a kezelés következő 9 hónapjában. Javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrt és nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazása az arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazása kéz- és lábmosásra, az 1. naptól kezdve folyamatosan, a kezelés ideje alatt.
Az első dózis beadását megelőzően javasolt topikális és/vagy orális antibiotikumok, illetve topikális kortikoszteroidok felírásáról gondoskodni, annak érdekében, hogy ha a profilaktikus kezelés ellenére mégis kialakulna bőrkiütés, annak kezelését mihamarabb el lehessen kezdeni. Bőrreakciók kialakulásakor szupportív kezelést, topikális kortikoszteroidokat, valamint topikális és/vagy orális antibiotikumokat kell alkalmazni. 3. fokozatú vagy rosszul tolerált 2. fokozatú események kialakulásakor szisztémás antibiotikumokat és orális szteroidokat is alkalmazni kell. Azokat a betegeket, akiknél súlyos, atípusos megjelenésű vagy eloszlású kiütés jelentkezik, vagy a reakció
2 héten belül nem javul, azonnal bőrgyógyászhoz kell irányítani. A Rybrevant dózisát a reakció súlyosságától függően csökkenteni kell, illetőleg a kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Beszámoltak toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) is. Ha a TEN diagnózisa megerősítést nyer, a gyógyszerrel való kezelést abba kell hagyni.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Az amivantamabbal kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (lásd 4.8 pont). A szemészeti tünetek súlyosbodásával jelentkező betegeket azonnal szemészhez kell irányítani, és a tünetek kiértékeléséig fel kell függeszteni a kontaktlencsék használatát. A 3. vagy
4. fokozatú szembetegségek és szemészeti tünetek esetén alkalmazandó dózismódosításokért lásd a
4.2 pontot.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”. Ez a gyógyszer 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal hígítható. Ezt figyelembe kell venni azon betegek esetében, akiknek alacsony nátriumtartalmú étrendet kell követniük (lásd 6.6 pont).
Poliszorbát-tartalom
Ez a gyógyszer 0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 4,2 mg/7 ml-nek injekciós üvegenként. A poliszorbátok túlérzékenységi reakciót okozhatnak.
Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az intakt amivantamab egy IgG1 monoklonális antitest, így a fő kiürülési útvonala valószínűleg nem a vesén keresztüli kiürülés vagy a májenzimek által mediált metabolizmus. Éppen ezért, a gyógyszer-metabolizáló enzimek eltérései várhatóan nem befolyásolják az amivantamab kiürülését. Az EGFR és a MET egy egyedi epitópjához való nagyfokú affinitása miatt az amivantamab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket.
Vakcinák
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a vakcinák hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban amivantamabot kapó betegek esetében. Az amivantamab-kezelésben részesülő betegeknél kerülendő az élő, illetve élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek az amivantamab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
Nincsenek humán adatok arra vonatkozóan, mennyire kockázatos az amivantamab terhesség alatti alkalmazása. Nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatról való tájékozódás céljából. Az EGFR- és MET-gátló molekulák vemhes állatokban történő alkalmazása az embrionális-magzati fejlődés károsodásának, az embrió elhalásának és a vetélés fokozott előfordulásával járt. Hatásmechanizmusa alapján és az állatmodellekkel végzett vizsgálatokból nyert adatok alapján az amivantamab terhes nőknél való alkalmazása magzati károsodást okozhat. Az amivantamab nem adható terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnyei az anyára nézve meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Ha a beteg e gyógyszerrel való kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az amivantamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-ről ismert, hogy a születést követő első napokban kiválasztódik az anyatejbe, majd a koncentrációja hamar alacsony szintre csökken. Ebben a születést közvetlenül követő rövid időszakban a szoptatott csecsemőkre gyakorolt kockázatot nem lehet kizárni, bár valószínűleg az IgG a szoptatott csecsemő gasztrointesztinális rendszerében lebomlik, és nem szívódik fel. Az amivantamab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok az amivantamab humán termékenységre gyakorolt hatásairól. A készítmény hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait állatvizsgálatokban nem értékelték.
A Rybrevant közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Lásd a 4.8 pontot (pl. szédülés, fáradtság, látásromlás). Ha a betegek a kezeléssel kapcsolatos tüneteket tapasztalnak, beleértve a látással kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek befolyásolják koncentrációs- és reakcióképességüket, ajánlott, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az amivantamab-monoterápiára vonatkozó adathalmazban (N=380) a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (76%), az infúzióval összefüggő reakciók (67%), a körömtoxicitás (47%), a hypalbuminaemia (31%), az ödéma (26%), a fáradtság (26%), a stomatitis (24%), a hányinger (23%) és a székrekedés (23%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott az ILD (1,3%), az IRR (1,1%) és a bőrkiütés (1,1%). A betegek 3%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (1,1%), az ILD (0,5%) és a körömtoxicitás (0,5%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 7. táblázat foglalja össze az amivantamab-monoterápiában részesülő betegeknél fellépő mellékhatásokat.
Az adatok 380, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnek a platinaalapú kemoterápia sikertelenségét követő amivantamab-expozícióját tükrözik. A betegek (kevesebb mint 80 kg testtömeg esetén) 1050 mg vagy (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 1400 mg amivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja 4,1 hónap volt (tartomány: 0,0–39,7 hónap).
A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.
-
táblázat: Mellékhatások az amivantamabot monoterápiaként kapó betegeknél
Szervrendszeri kategóriákMellékhatás Gyakorisági kategória Bármilyen fokozatú (%) 3-4. fokozatú (%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypalbuminaemia* (lásd 5.1 pont) Nagyon gyakori 31 2† csökkent étvágy 16 0,5† hypocalcaemia 10 0,3† hypokalaemia Gyakori 9 2 hypomagnesaemia 8 0 Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés* Nagyon gyakori 13 0,3† Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás* Gyakori 3 0 szempilla-növekedés* 1 0 egyéb szembetegségek* 6 0 keratitis Nem gyakori 0,5 0 uveitis 0,3 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 3 0,5† Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nagyon gyakori 11 2† stomatitis* 24 0,5† hányinger 23 0,5† székrekedés 23 0 hányás 12 0,5† hasi fájdalom* Gyakori 9 0,8† aranyerek 3,7 0 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint Nagyon gyakori 15 2 emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 13 1 emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben 12 0,5† A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés* Nagyon gyakori 76 3† körömtoxicitás* 47 2† bőrszárazság* 19 0 viszketés 18 0 bőrfekély Nem gyakori 0,8 0 toxicus epidermalis necrolysis 0,3 0,3† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Nagyon gyakori 11 0,3† Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók ödéma* Nagyon gyakori 26 0,8† fáradtság* 26 0,8† láz 11 0 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 67 2 * Csoportosított kifejezések
† Csak 3. fokozatú események
A biztonságossági profil összefoglalása
Az amivantamab karboplatinnal és pemetrexeddel való kombinációjára vonatkozó adathalmazban
(N = 301) a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (83%), a neutropenia (57%), a körömtoxicitás (53%), az infúzióval összefüggő reakciók (51%), a fáradtság (43%), a stomatitis (39%), a hányinger (43%), a thrombocytopenia (40%), a székrekedés (40%), az ödéma (40%), a csökkent étvágy (33%), a hypalbuminaemia (32%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (26%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (23%), a hányás (22%) és a hypokalaemia (20%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott a bőrkiütés (2,7%), a vénás thromboembolia (2,3%), a thrombocytopenia (2,3%) és az ILD (2,0%). A betegek 8%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (2,7%), a bőrkiütés (2,3%), az ILD (2,3%) és a körömtoxicitás (1,0%) volt.
A 8. táblázat foglalja össze az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban kapó betegeknél fellépő mellékhatásokat.
Az adatok az amivantamab expozícióját tükrözik 301, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnél karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban történő alkalmazásakor. A betegek (kevesebb mint 80 kg testtömeg esetén) 1400 mg vagy (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 1750 mg amivantamabot kaptak 4 héten keresztül. A 7. héttől kezdve 3 hetenként a betegek (kevesebb mint 80 kg testtömeg esetén) 1750 mg vagy (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 2100 mg amivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban történő alkalmazás esetén 7,7 hónap volt (tartomány: 0,0–28,1 hónap).
A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.
-
táblázat: Mellékhatások az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban kapó betegeknél
Szervrendszeri kategóriákMellékhatás Gyakorisági kategória Bármilyen fokozatú (%) 3-4. fokozatú (%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia Nagyon gyakori 57 39 thrombocytopenia 40 12 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy Nagyon gyakori 33 1,3 hypalbuminaemia* 32 3,7 hypokalaemia 20 6,6 hypomagnesaemia 13 1,3 hypocalcaemia 12 1,0 Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés* Gyakori 10 0,3 Érbetegségek és tünetek vénás thromboembolia* Nagyon gyakori 14 3,0 Szembetegségek és szemészeti tünetek egyéb szembetegségek* Gyakori 7,3 0 látásromlás* 3,0 0 szempilla-növekedés Nem gyakori 0,3 0 keratitis 0,3 0 uveitis 0,3 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 2,3 1,7 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger Nagyon gyakori 43 1,0 székrekedés 40 0,3 stomatitis* 39 3,0 hányás 22 2,0 hasmenés 19 2,3 hasi fájdalom* Gyakori 11 0,3 aranyerek 9,3 0,7 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint Nagyon gyakori 26 4,3 emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 23 0,7 emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben Gyakori 10 0,3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés* Nagyon gyakori 83 14 körömtoxicitás* 53 4,3 bőrszárazság* 16 0 viszketés 10 0 bőrfekély Gyakori 3,7 0,7 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Gyakori 5,0 0,7 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság* Nagyon gyakori 43 4,7 ödéma* 40 1,3 láz 14 0 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 51 3,0 * Csoportosított kifejezések
A biztonságossági profil összefoglalása
A lazertinibbel kombinált amivantamabra vonatkozó adathalmazban (N = 421), a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (89%), a körömtoxicitás (71%), az infúzióval összefüggő reakciók (63%), a hypalbuminaemia (48%), a hepatotoxicitás (47%), az ödéma (47%), a stomatitis
(43%), a vénás thromboembolia (37%), a paraesthesia (lazertinib) (34%), a fáradtság (32%), a hasmenés (29%), a székrekedés (29%), a száraz bőr (26%), a bőrviszketés (24%), a csökkent étvágy (24%), a hypocalcaemia (21%), a hányinger (21%) és az egyéb szembetegségek (21%) voltak. A
leggyakoribb, súlyos mellékhatások közé tartozott a vénás thromboembolia (11%), a pneumonia (4,0%), a bőrkiütés (3,1%), az ILD/pneumonitis (2,9%), a hepatotoxicitás (2,4%), a COVID-19 (2,4%), az infúzióval összefüggő reakció és a pleuralis folyadékgyülem (2,1%). A betegek 23%-a hagyta abba a Rybrevant alkalmazását mellékhatások miatt. A Rybrevant alkalmazásának abbahagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatás a bőrkiütés (5,5%), az infúzióval összefüggő reakció (4,5%), a körömtoxicitás (3,6%), az ILD (2,9%) és a VTE (2,9%) volt.
A 9. táblázat a lazertinibbel kombinációban adott amivantamabot kapó betegeknél előforduló, gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze.
Az adatok a lazertinibbel kombinált amivantamab-expozíciót tükrözik, 421, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél. A betegek az amivantamabot 1050 mg-os (80 kg alatti betegek esetében) vagy 1400 mg-os (a legalább 80 kg-os betegek esetében) dózisban, hetente egyszer, 4 hétig, majd ezt követően minden 2. héten kapták. A vizsgálati kezelés medián expozíciója az amivantamab és lazertinib kombinációt kapó csoportban 18,5 hónap volt (tartomány: 0,2 – 31,4 hónap).
A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Az amivantamabot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél észlelt mellékhatások
Szervrendszeri kategóriákMellékhatás Gyakorisági kategória Bármilyen fokozatú (%) 3.-4. fokozatú (%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypalbuminaemia* Nagyon gyakori 48 5 csökkent étvágy 24 1,0 hypocalcaemia 21 2,1 hypokalaemia 14 3,1 hypomagnesaemia Gyakori 5,0 0 Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia*‡ Nagyon gyakori 34 1,7 szédülés* 13 0 Érbetegségek és tünetek vénás thromboembolia* Nagyon gyakori 37 11 Szembetegségek és szemészeti tünetek egyéb szembetegségek* Nagyon gyakori 21 0,5 látásromlás* Gyakori 4,5 0 keratitis 2,6 0,5 szempilla-növekedés* 1,9 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis* Gyakori 3,1 1,2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek stomatitis* Nagyon gyakori 43 2,4 hasmenés 29 2,1 székrekedés 29 0 hányinger 21 1,2 hányás 12 0,5 hasi fájdalom* 11 0 aranyér Gyakori 10 0,2 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatotoxicitás† Nagyon gyakori 47 9 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés* Nagyon gyakori 89 27 körömtoxicitás* 71 11 száraz bőr* 26 1,0 viszketés 24 0,5 palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Gyakori 6 0,2 bőrfekély 5 0,7 urticaria 1,2 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök Nagyon gyakori 17 0,5 myalgia 13 0,7 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók ödéma* Nagyon gyakori 47 2,9 fáradtság* 32 3,8 láz 12 0 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 63 6 * Csoportosított kifejezések
‡ Csak a lazertinib esetén értékelték gyógyszer okozta mellékhatásként.
† A leggyakoribb események közé tartozott az emelkedett GPT- (36%), az emelkedett GOT- (29%) és az emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben (12%).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az infúzióval összefüggő reakciók
Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegeknél a betegek 67%-ánál fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók. Az IRR-események 98%-a 1–2. fokozatú volt. Az IRR-események 99%-a az első infúziónál következett be, 60 perces medián megjelenési idővel, és a többségük az infúzió elindítását követő 2 órán belül jelentkezett. A leggyakoribb jelek és tünetek közé tartozik a hidegrázás, nehézlégzés, hányinger, kipirulás, mellkasi diszkomfortérzés és hányás (lásd 4.4 pont).
Az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban kapó betegeknél a betegek
50%-ánál fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók. Az infúzióval összefüggő reakciók több mint 94%-a volt 1.–2. fokozatú. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúziónál fordult elő, a megjelenésig eltelt medián időtartam 60 perc volt (tartomány: 0–7 óra), és a többsége az infúzió elkezdését követő 2 órán belül jelent meg. Néha az amivantamab adagolásának tartós, több mint
6 hétig tartó felfüggesztése utáni újraindításakor is jelentkezhet IRR.
A lazertinibbel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegeknél infúzióval összefüggő reakciók fordultak elő a betegek 63%-ánál. Az infúzióval összefüggő reakciók 94%-a volt
1.-2. fokozatú. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúzió beadásakor, 1 óra medián időtartammal jelentkezett, és a reakciók többsége az infúzió elkezdését követő 2 órán belül jelent meg. A leggyakoribb jelek és tünetek közé tartozik a hidegrázás, a dyspnoe, a hányinger, a kipirulás, a mellkasi diszkomfort és a hányás (lásd 4.4 pont).
Alkalmanként infúzióval összefüggő reakció jelentkezhet az amivantamab ismételt elkezdését követően, az adagolás 6 hétnél hosszabb, tartós felfüggesztése után.
Egy II. fázisú, nyílt, multicentrikus NSCLC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek 8 mg dexametazont kaptak szájon át, naponta kétszer az első Rybrevant infúziót megelőző két napon, valamint az első infúzió napján – az intravénás dexametazon mellett – 8 mg-ot szájon át, 60 perccel az
infúzió előtt (összesen 5 dózis). Orális dexametazon hozzáadásával az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) előfordulása 22,5% volt, és az első infúzió napján nem jelentettek ≥3. fokozatú IRR-t (lásd
4.2 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegségről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be az amivantamab és más EGFR-gátlók alkalmazásával kapcsolatban. Interstitialis tüdőbetegségről vagy pneumonitisről az amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 2,6%-ánál, a karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 2,3%-ánál és a lazertinibbel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 3,1%-ánál számoltak be, beleértve 1 (0,2%) végzetes kimenetelű esetet is. A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében bizonyíthatóan előfordult ILD, gyógyszer okozta ILD, szteroidkezelést igénylő, sugárkezelés okozta pneumonitis vagy klinikailag aktív ILD (lásd 4.4 pont).
A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események
Amikor a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban alkalmazzák, VTE-eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (DVT) és pulmonalis emboliáról (PE) számoltak be a lazertinibbel kombinációban Rybrevant-ot kapó 421 beteg 37%-ánál. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt, 3.-4. fokozatú események a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegek 11%-ánál, és Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegek 0,5%-ánál fordult elő halálozás. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazására és a VTE-események kezelésére vonatkozó információkat lásd a 4.2 és 4.4 pontban.
A Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél a vénás thromboemboliás esemény első megjelenésig eltelt medián időtartam 84 nap volt. A VTE-események a betegek 2,9%-ánál vezettek a Rybrevant-kezelés abbahagyásához.
Bőr- és körömreakciók
Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 76%-ánál bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés és bőrszárazság előfordulását figyelték meg. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt; 3. fokozatú bőrkiütések a betegek 3%-ánál fordultak elő. Az amivantamab-kezelés megszakításához vezető bőrkiütés a betegek 0,3%-ánál fordult elő. A bőrkiütések általában a terápia első 4 hetében alakultak ki, a megjelenés medián ideje 14 nap volt. Az amivantamabbal kezelt betegeknél körömtoxicitás lépett fel. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt; 3. fokozatú körömtoxicitás a betegek 1,8%-ánál fordult elő.
A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 83%-ánál bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is) fordult elő. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt,
3. fokozatú bőrkiütéssel járó esemény a betegek 14%-ánál alakult ki. Az amivantamab-kezelés megszakításához vezető bőrkiütés a betegek 2,3%-ánál fordult elő. A bőrkiütések általában a terápia első 4 hetében alakultak ki, és a megjelenésükig eltelt medián idő 14 nap volt. A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegeknél körömtoxicitás lépett fel. A legtöbb esemény 1. vagy 2. fokozatú volt, 3. fokozatú körömtoxicitással járó esemény a betegek 4,3%-ánál alakult ki (lásd 4.4 pont).
Bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is) a lazertinibbel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 89%-ánál alakult ki. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt, és 3. fokozatú bőrkiütéssel járó esemény a betegek 27%-ánál fordult elő. Az amivantamab alkalmazásának abbahagyásához vezető bőrkiütés a betegek 5,5%-ánál fordult elő. Bőrkiütés rendszerint a kezelés első 4 hetén belül alakult ki, a megjelenéséig eltelt medián időtartam 14 nap volt. Az amivantamabbal kombinációban adott lazertinibbel kezelt betegeknél körömtoxicitás fordult elő. A legtöbb esemény 1.–2. fokozatú volt, 3. fokozatú körömtoxicitás a betegek 11%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont).
fázisú vizsgálatot végeztek a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél az orális antibiotikummal, a hajas fejbőrön alkalmazott topikális antibiotikummal, az arcon és (a hajas fejbőr kivételével) a teljes testen alkalmazott hidratálóval, valamint kéz- és lábfertőtlenítő használatával végzett profilaktikus kezelés alkalmazásának tanulmányozására (lásd 4.2 és 4.4 pont). Igazolták, hogy a kezelés első 12 hete során csökken a ≥2. fokozatú dermatológiai nemkívánatos események
incidenciája a klinikai gyakorlatban alkalmazott szokásos dermatológiai ellátáshoz viszonyítva (38,6%
vs. 76,5%, p<0,0001). Továbbá a kezelés első 12 hete során csökkent a hajas fejbőrt érintő,
≥2. fokozatú nemkívánatos események aránya (8,6% vs. 29,4%), emellett pedig kisebb volt a dermatológiai nemkívánatos események miatt bekövetkező dóziscsökkentések incidenciája (7,1% vs. 19,1%), adagolásmegszakítások incidenciája (15,7% vs. 33,8%), valamint a kezelés abbahagyásának incidenciája (1,4% vs. 4,4%).
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 9%-ánál szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (a betegek 0,5%-ánál). Az egyéb bejelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, látásromlás és egyéb szembetegségek. Minden eset 1–2. fokozatú volt.
A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 11%-ánál szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (0,3%). Az egyéb, bejelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, látásromlás, uveitis és egyéb szembetegségek. Minden esemény 1–2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).
A lazertinibbel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (2,6%). Egyéb, jelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, a látásromlás és más szembetegségek is. A legtöbb esemény 1.–2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 75 éves, illetve annál idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az amivantamabbal kapcsolatban (lásd 5.1 pont). A ≥ 65 éves, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között nem figyeltek meg általános eltéréseket a biztonságosság tekintetében.
Immunogenitás
Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az amivantamabbal kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a Rybrevant-tal kezelt és a gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA) jelenléte szempontjából vizsgálható 1862 résztvevő közül 4-nél (0,2%) volt pozitív a kezelés következtében kialakuló amivantamab-ellenes antitestet kimutató vizsgálat
eredménye. Nem volt bizonyíték arra, hogy az amivantamab elleni antitestek miatt megváltozott volna a farmakokinetikai, hatásossági vagy biztonságossági profil.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nem határozták meg a még tolerálható maximális dózist abban a klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek a gyógyszert 2100 mg-ot meg nem haladó dózisban kapták intravénásan. Az amivantamab túladagolására nincs ismert specifikus ellenszer. Túladagolás esetén a Rybrevant-kezelést le kell állítani, a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a nemkívánatos események bármely jelére vagy tünetére, és azonnal megfelelő általános szupportív kezelést kell alkalmazni a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig.
Farmakológiai tulajdonságok - RYBREVANT 350 MG
Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX18.
Hatásmechanizmus
Az amivantamab egy alacsony fukoziláltságú, teljesen humán IgG1-alapú EGFR-MET bispecifikus antitest, mely immunsejt-irányító hatással rendelkezik, és az aktiváló EGFR mutációkkal, például exon 19 deléciókkal, exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal és exon 20 inszerció mutációkkal bíró daganatokat célozza. Az amivantamab az EGFR és a MET extracelluláris doménjeihez kötődik.
Az amivantamab megszakítja az EGFR és a MET jelátviteli funkcióit azáltal, hogy blokkolja a ligandok kötődését, és fokozza az EGFR és a MET degradációját, ezáltal megakadályozza a tumor növekedését és progresszióját. Az EGFR és a MET jelenléte a tumorsejtek felszínén lehetővé teszi azt is, hogy ezeket a sejteket az immun-effektor sejtek, például a természetes ölősejtek és a makrofágok antitestfüggő celluláris cytotoxicitás (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), illetve trogocitózis mechanizmusok révén elpusztítsák.
Farmakodinámiás hatások
Albumin
Az amivantamab – a MET-gátlás farmakodinámiás hatásaként – csökkentette a szérumalbumin koncentrációját, jellemzően az első 8 hét során (lásd 4.8 pont); ezt követően az amivantamab-kezelés hátralévő részében az albuminkoncentráció stabilizálódott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korábban nem kezelt NSCLC, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSA vizsgálat)
Az NSC3003 (MARIPOSA) vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat, ami a lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant hatásosságát és biztonságosságát értékeli, az ozimertinib-monoterápiához hasonlítva, az EGFR mutációt hordozó olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezeléseként, akik nem alkalmasak a kuratív kezelésre. A betegektől származó mintákkal szemben elvárás volt, hogy a két gyakori EGFR mutációból (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutáció) az egyiket hordozzák, ami helyi vizsgálattal került azonosításra. A daganatszövet- (94%) és/vagy plazmamintákat (6%) minden beteg esetén helyben megvizsgálták, hogy meghatározzák az EGFR exon 19 deléció és/vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációs státuszt, ehhez polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction, PCR) használtak a betegek
65%-ánál, és új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS) a betegek 35%-ánál.
Összesen 1074 beteget randomizáltak (2:2:1 arányban), melynek során a betegek lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant-ot, ozimertinib-monoterápiát vagy lazertinib-monoterápiát kaptak, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A Rybrevant-ot intravénásan adták 1050 mg-os (80 kg alatti betegek esetében) vagy 1400 mg-os (a legalább 80 kg-os betegek esetében) dózisban, hetente egyszer, 4 hétig, majd ezt követően, az 5. héttől kezdve minden 2. héten. A lazertinibet szájon át adták, naponta egyszer, 240 mg-os dózisban. Az ozimertinibet szájon át adták, naponta egyszer, 80 mg-os dózisban. A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai) és az anamnézisben szereplő agyi áttétek (igen vagy nem) alapján stratifikálták.
A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 25–88) év, és a betegek 45%-a volt
≥ 65 éves, 62%-a volt nő, és 59%-a volt ázsiai, 38%-a volt fehér bőrű. A kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (34%) vagy 1 (66%) volt, 69%-uk soha
nem dohányzott, 41%-uknak voltak korábban agyi metastasisai, és 90%-uknak volt a diagnózis felállításakor IV. stádiumú betegsége. Az EGFR mutáció státuszra vonatkozóan, 60%-uknak voltak exon 19 deléciói, és 40%-uknak voltak exon 21 L858R szubsztitúciós mutációi.
A lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant esetén az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulása volt igazolható.
Az OS végső elemzése az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a lazertinibbel kombinált Rybrevant alkalmazása esetén, ozimertinibbel összehasonlítva (lásd 10. táblázat és 2. ábra).
-
táblázat: A MARIPOSA vizsgálat hatásossági eredményei
Rybrevant + lazertinib (N = 429) ozimertinib (N = 429) Progressziómentes túlélés (PFS)a Események száma 192 (45%) 252 (59%) Medián, hónap (95%-os CI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002 Teljes túlélés (OS) Események száma 173 (40%) 217 (51%) Medián, hónap (95%-os CI) NE (42,9; NE) 36,7 (33,4; 41,0) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048 Objektív terápiásválasz-arány (objective response rate, ORR)a,b ORR% (95%-os CI) 80% (76%; 84%) 77% (72%; 81%) A terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR)a,b Medián (95%-os CI), hónap 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1) BICR (blinded independent central review) = az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés; CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum; NE (not estimable) = nem becsülhető.
A PFS eredmények a 2023. augusztus 11-i adatlezárásból származnak, 22,0 hónapos medián követési idő mellett. A DOR és ORR eredmények a 2024. május 13-i adatlezárásból származnak, 31,3 hónapos medián követési idő mellett. Az OS eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8 hónapos medián követési idő mellett.
-
BICR a RECIST v1.1 szerint.
-
Igazolt reszponderek alapján.
-
ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a BICR értékelése szerint
-
ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél
A BICR szerinti intracranialis ORR és DOR előre meghatározott végpontok voltak a MARIPOSA vizsgálatban. A vizsgálat megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegek alcsoportjánál a Rybrevant és lazertinib kombináció esetén hasonló intracranialis ORR-t igazolt, mint a kontrollok esetén. A protokoll szerint a MARIPOSA vizsgálat minden betegénél sorozat koponya MRI történt, hogy értékelni lehessen az intracranialis válaszreakciót és annak időtartamát. Az eredmények a
-
-
táblázatban kerülnek összefoglalásra.
-
táblázat: Intracranialis ORR és DOR a BICR értékelése szerint, a vizsgálat megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegeknél – MARIPOSA vizsgálat
Rybrevant + lazertinib (N = 180) ozimertinib (N = 186) Az intracranialis tumorválasz értékelése Intracranialis ORR (CR+PR), % (95%-os CI) 78%(71%; 84%) 77%(71%; 83%) Teljes remisszió 64% 59% Intracranialis DOR A reszponderek száma 140 144 Medián, hónap (95%-os CI) 35,0 (20,4; NE) 25,1 (22,1; 31,2) CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető
Az intracranialis ORR és DOR eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8 hónapos medián követési idő mellett.
Korábban kezelt NSCLC, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSA-2 vizsgálat)
A MARIPOSA-2 vizsgálat egy randomizált (2:2:1), nyílt elrendezésű, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező (a mutációs tesztet a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség diagnózisának időpontjában vagy azt követően is el lehetett végezni. A tesztet nem kellett megismételni a vizsgálatba való belépéskor, ha az EGFR mutációs státuszt
korábban már megállapították.), NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végeztek, és akiknél egy korábbi kezelés, beleértve egy harmadik generációs EGFR tirozinkináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelést is, sikertelennek bizonyult. Összesen 657 beteget randomizáltak a vizsgálatban, akik közül 263-an kaptak karboplatint és pemetrexedet (CP), és 131-en kaptak karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-ot (Rybrevant-CP). Ezenkívül 263 beteget randomizáltak lazertinibbel, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-ra, a vizsgálat egy különálló karában. A Rybrevant-ot intravénásan adták 1400 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 1750 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek) hetente egyszer, 4 héten keresztül, ezt követően a 7. héttől kezdve
3 hetenként 1750 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 2100 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5 mg/ml-es koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC 5) mellett,
3 hetenként egyszer, legfeljebb 12 hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500 mg/m2-es dózisban, 3 hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
A betegeket az ozimertinib kezelési vonal (első vonalbeli vagy második vonalbeli), a korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) és az ázsiai rassz (igen vagy nem) alapján stratifikálták.
A Rybrevant-CP-karra vagy CP-karra randomizált 394 beteg medián életkora 62 év (tartomány:
31-85) volt, és a betegek 38%-a volt ≥65 éves; 60%-uk nő volt, 48%-uk ázsiai, 46%-uk pedig fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt; 66%-uk soha nem dohányzott, 45%-uk anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 92%-uknál volt IV. stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.
A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott Rybrevant a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a karboplatinnal és pemetrexeddel szemben, 0,48-os HR-érték mellett (95%-os CI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). Az OS
második időközi analízisének időpontjában, a Rybrevant–CP esetében megközelítőleg 18,6 hónapos medián követési idővel, a CP esetében megközelítőleg 17,8 hónapos medián követési idővel, az OS HR = 0,73 volt (95%-os CI: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Ez statisztikailag nem volt szignifikáns (egy előre meghatározott, 0,0142 értékű szignifikanciaszinten vizsgálták).
A hatásossági eredményeket a 12. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A MARIPOSA-2 vizsgálat hatásossági eredményei
Rybrevant+ karboplatin+pemetrexed (N = 131) karboplatin+pemetrexed (N = 263) Progressziómentes túlélés (PFS)a Események száma (%) 74 (57) 171 (65) Medián, hónap (95%-os CI) 6,3 (5,6; 8,4) 4,2 (4,0; 4,4) HR (95%-os CI); p-érték 0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001 Teljes túlélés (OS) Események száma (%) 65 (50) 143 (54) Medián, hónap (95%-os CI) 17,7 (16,0; 22,4) 15,3 (13,7; 16,8) HR (95%-os CI); p-értékb 0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386 Objektív terápiásválasz-aránya ORR, % (95%-os CI) 64% (55%; 72%) 36% (30%; 42%) Esélyhányados (95%-os CI); p-érték 3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001 A terápiás válasz időtartama (DOR)a Medián (95%-os CI), hónap 6,90 (5,52; NE) 5,55 (4,17; 9,56) Legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek 31,9% 20,0% CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető
A PFS, DOR és ORR eredmények a 2023. július 10-én lezárt adatokból származnak, amikor a hipotézis vizsgálatot és ezeknek a végpontoknak a végső analízisét végezték. Az OS eredmények a 2024. április 26-án lezárt adatokból, az OS második időközi analíziséből származnak.
-
BICR által értékelt
-
A p-értéket egy 2-oldalú, 0,0142 értékű szignifikanciaszinthez viszonyították. Ennek megfelelően, a második időközi analízistől számítva az OS eredmények nem szignifikánsak.
-
ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a BICR értékelése alapján
A Rybrevant-CP PFS-re gyakorolt, CP-hez viszonyított kedvező hatása konzisztens volt az összes, előre meghatározott, analizált alcsoportban, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzási anamnézist és a központi idegrendszeri áttétek státuszát a vizsgálatba történő belépéskor.
-
ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél
Intracranialis metastasis hatásossági adatok
A tünetmentes vagy korábban kezelt, és stabil intracranialis metastasisokkal bíró betegek alkalmasak voltak a MARIPOSA-2 vizsgálatban történő randomizálásra.
A Rybrevant-CP-kezelés az intracranialis ORR számszerű emelkedésével járt [23,3% a Rybrevant-CP, illetve 16,7% a CP esetén; esélyhányados: 1,52; 95%-os CI (0,51; 4,50), és az intracranialis DOR
13,3 hónap; 95%-os CI (1,4; NE) a Rybrevant-CP-karon, szemben a 2,2 hónappal, 95%-os CI (1,4; NE) a CP-karon]. A Rybrevant-CP-kar esetében a medián követési idő körülbelül 18,6 hónap volt.
Korábban nem kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) exon 20 inszerció mutációkkal (PAPILLON vizsgálat)
A PAPILLON egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat, ami a karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-kezelést hasonlítja össze az önmagában adott kemoterápiával (karboplatin és pemetrexed) a korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló EGFR exon 20 inszerció mutációkkal rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegek esetén. A daganatszövetet (92,2%) és/vagy a plazmamintákat (7,8%) az EGFR exon 20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében mind a 308 betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 55,5%-ánál új generációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS), 44,5%-uknál pedig vagy csak polimeráz-láncreakcióval (polymerase chain reaction, PCR) vagy mindkét módszerrel. Központi vizsgálatot is végeztek, AmoyDx LC10 szövetteszttel, Thermo Fisher Oncomine Dx Target teszttel és Guardant 360 CDx plazmateszttel.
A szűréskor agyi metastasisos betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha definitív kezelést kaptak, klinikailag stabil, tünetmentes állapotban voltak, és a kortikoszteroid-kezelést a randomizáció előtt legalább 2 héttel abbahagyták.
A Rybrevant-ot intravénásan adták 1400 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 1750 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek) hetente egyszer, 4 héten keresztül, ezt követően a 7. héttől kezdve
3 hetenként 1750 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 2100 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5 mg/ml-es koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC 5) mellett,
3 hetenként egyszer, legfeljebb 12 hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500 mg/m2-es dózisban, 3 hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A randomizációt az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) és a korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) alapján stratifikálták. Azoknál a karboplatin és pemetrexed-karra randomizált betegeknél, akiknél igazolták a betegség progresszióját, megengedték, hogy keresztezett elrendezésben Rybrevant-ot is kaphassanak monoterápiában. Összesen 308 vizsgálati alanyt randomizáltak (1:1) Rybrevant-ra, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban (N = 153) vagy karboplatinra és pemetrexedre
(N = 155). A medián életkor 62 év (tartomány: 27–92) volt, a vizsgálati alanyok 39%-a volt ≥65 éves; 58%-a volt nő, és 61%-a volt ázsiai, 36%-a volt fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (35%) vagy 1 (64%) volt; 58%-uk soha nem dohányzott, 23%-uk anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 84%-uknál volt IV. stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.
A PAPILLON vizsgálatnál az elsődleges végpont a BICR által értékelt PFS volt. A követés medián időtartama 14,9 hónap volt (tartomány: 0,3–27,0).
A hatásossági eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.
-
-
táblázat: A PAPILLON vizsgálat hatásossági eredményei
Rybrevant + karboplatin + pemetrexed(N = 153) karboplatin + pemetrexed(N = 155) Progressziómentes túlélés (PFS) a Események száma 84 (55%) 132 (85%) Medián, hónap (95%-os CI) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3) HR (95%-os CI); p-érték 0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001 Objektív terápiásválasz-aránya, b ORR, % (95%-os CI) 73% (65%; 80%) 47% (39%; 56%) Esélyhányados (95%-os CI); p-érték 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001 Teljes terápiás válasz 3,9% 0,7% Részleges terápiás válasz 69% 47% Teljes túlélés (OS)c Események száma 40 52 Medián OS, hónap (95%-os CI) NE (28,3; NE) 28,6 (24,4; NE) HR (95%-os CI); p-érték 0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825 CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető
-
Az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi értékelés, a RECIST v1.1 alapján
-
Kaplan–Meier-féle becslés alapján.
-
Aktualizált OS eredményei alapján, 20,9 hónapos medián követés mellett. Az OS-analízist nem korrigálták a keresztezett elrendezés potenciálisan zavaró hatásával (78 [50,3%] beteg a karboplatin + pemetrexed-karon, akik ezt követően Rybrevant-monoterápiát kaptak).
-
ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a BICR-értékelés alapján
A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott Rybrevant PFS-ben mutatkozó előnye a karboplatin és pemetrexed-kezeléssel szemben konzisztens volt az összes, előre meghatározott, alábbi alcsoportokban: agyi metastasisok a vizsgálatba történő belépéskor (igen vagy nem), az életkor
(< 65 év vagy ≥ 65 év), nem (férfi vagy nő), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai), testtömeg (< 80 kg vagy
≥ 80 kg), ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) és dohányzás a kórelőzményben (igen vagy nem).
-
ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél
Korábban kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), exon 20 inszerció mutációkkal (CHRYSALIS vizsgálat)
A CHRYSALIS egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, multikohorsz vizsgálat, melynek célja a Rybrevant biztonságosságának és hatásosságának értékelése lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. A hatásosságot 114, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, EGFR exon 20 inszerció mutációval rendelkező betegnél értékelték, akiknek a betegsége platinaalapú kemoterápia közben vagy azt követően progrediált és a medián utánkövetési idő 12,5 hónap volt. A daganatszövetet (93%) és/vagy a plazmamintákat (10%) az EGFR exon 20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében valamennyi betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 46%-ánál új generációs szekvenálással (NGS), 41%-uknál pedig vagy csak polimeráz-láncreakcióval (PCR) vagy mindkét módszerrel; a betegek 4%-ánál a vizsgálati módszer nem került megadásra. Azokat a betegeket, akiknek kezeletlen agyi metastasisa volt, illetve azokat az ILD-kórtörténettel rendelkező betegeket, akiknél hosszú távon szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre volt szükség a vizsgálatot megelőző két évben, nem választották be a vizsgálatba. A Rybrevant-ot a betegek 1050 mg-os (kevesebb mint
80 kg testtömegű beteg esetében) vagy 1400 mg-os dózisban (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében), 4 héten át hetente egyszer, intravénásan kapták, majd az 5. héttől kezdődően kéthetente, a kedvező klinikai hatás megszűnéséig vagy elviselhetetlen toxicitás fellépéséig. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet a RECIST v1.1 alapján bizonyítottan teljes terápiás válaszként (CR) vagy részleges terápiás válaszként (PR) határoztak meg. Ezenkívül az elsődleges végpontot vak elrendezésű, független központi felülvizsgálatban (BICR) értékelték. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR).
A medián életkor 62 év volt (tartomány: 36–84), a betegek 41%-a ≥65 éves volt; 61%-uk volt nő; 52%-uk ázsiai és 37%-uk fehér bőrű. A korábbi terápiák számának mediánja 2 volt (tartomány:
1-7 terápia). A vizsgálat megkezdésekor 29%-uknak az ECOG szerinti teljesítménystátusza 0, 70%-uknak pedig 1 volt; 57%-uk soha nem dohányzott; 100%-uknak IV. stádiumú daganata volt; és 25%-uknak volt korábbi kezelése agyi metastasisok miatt. Exon 20 inszerciókat 8 különböző maradvány esetében figyeltek meg; a leggyakoribb maradvány az A767 (22%), az S768 (16%), a D770 (12%) és az N771 (11%) volt.
A hatásossági eredményeket a 14. táblázat foglalja össze.
-
-
táblázat: Hatásossági eredmények a CHRYSALIS vizsgálatban
-
| Vizsgáló általiértékelés (N=114) | |
| Teljes terápiásválasz-aránya, b (95%-os CI) | 37% (28%; 46%) |
| Teljes terápiás válasz | 0% |
| Részleges terápiás válasz | 37% |
| A terápiás válasz időtartama | |
| Mediánc (95%-os CI), hónap | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek | 64% |
CI = Konfidenciaintervallum
-
Megerősített terápiás válasz
-
A vizsgáló által felmért ORR és DOR eredmények egybevágtak a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által jelentett eredményekkel; a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért ORR 43% volt (34%, 53%) 3%-os CR és 40%-os PR arány mellett, a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért DOR mediánja 10,8 hónap (95%-os CI: 6,9; 15,0), a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek aránya pedig 55% volt.
-
Kaplan–Meier-féle becslés alapján.
Daganatellenes aktivitást figyeltek meg a vizsgált mutáció-altípusokban. Idősek
A ≥ 65 éves, illetve 65 évnél fiatalabb betegek körében nem figyeltek meg általános eltéréseket a hatásosság tekintetében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rybrevant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A Rybrevant-monoterápia adatai alapján az amivantamab koncentráció–idő-görbéje alatti terület (AUC1 hét) arányosan nő a 350 és 1750 mg közötti dózistartományban.
A populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján az AUC1 hét megközelítőleg 2,8-szer magasabb volt az 5. dózis után a 2 hetenkénti adagolási rend esetén, és 2,6-szer magasabb a
4. dózis után a 3 hetenkénti adagolási rend mellett. Az amivantamab dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációi a 13. hétre elérésre kerültek mind a 3 hetenkénti, mind a 2 hetenkénti adagolási rend esetén, és a szisztémás akkumuláció 1,9-szeres volt.
Eloszlás
A Rybrevant javasolt adagban történő adását követően a populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a teljes eloszlási térfogat mértani átlaga (CV%, coefficient of variation [variációs együttható]) 5,12 (27,8%) liter.
Elimináció
A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a lineáris clearance (CL) és a lineáris clearance-szel összefüggő terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) sorrendben 0,266 (30,4%) l/nap és 13,7 (31,9%) nap.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–88 év) alapján.
Vesekárosodás
Enyhe (60 ≤ kreatinin-clearance [CrCl] < 90 ml/perc), közepes (29 ≤ CrCl < 60 ml/perc) vagy súlyos fokú (15 ≤ CrCl < 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n = 1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A végstádiumú vesebetegség
(CrCl < 15 ml/perc) hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.
Májkárosodás
A májfunkció változásai valószínűleg nem befolyásolják az amivantamab kiválasztását, mivel az IgG1-alapú molekulák, köztük az amivantamab nem hepatikus útvonalakon metabolizálódnak.
Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást enyhe [(összbilirubinszint ≤ a normálérték felső határa {upper limit of normal, ULN} és GOT > ULN) vagy (ULN < összbilirubinszint ≤ 1,5 × ULN)] vagy közepes fokú (1,5 × ULN < összbilirubinszint
≤ 3 × ULN és bármilyen GOT) májkárosodásban. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n = 1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A súlyos fokú (összbilirubinszint az ULN több mint 3-szorosa) májkárosodás hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.
Gyermekek és serdülők
A Rybrevant farmakokinetikáját gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetén nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - RYBREVANT 350 MG
etilén-diamin-tetraecetsav- (EDTA) dinátriumsó-dihidrát L-hisztidin
L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin
poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg 3 év
Hígítás után
A kémiai és fizikai stabilitás a használat során 15 °C és 25 °C között, szobai fényviszonyok mellett, 10 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból, kivéve ha a hígítási módszer nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a gyógyszert nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és feltételek betartásáért a felhasználó felel.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban.
7 ml koncentrátum egy 1-es típusú, elasztomer záróelemmel, alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal ellátott injekciós üvegben, ami 350 mg amivantamabot tartalmaz. Csomagolási egység: 1 injekciós üveg.
Az intravénás infúzióhoz való oldatot aszeptikus technikával, az alábbiak szerint készítse el: Előkészítés
-
Határozza meg a szükséges dózist és a szükséges Rybrevant injekciós üvegek számát a beteg
kiindulási testtömege alapján (lásd 4.2 pont). 350 mg amivantamabot tartalmaz injekciós üvegenként.
-
A 2 hetenkénti adagolás esetén a 80 kg alatti betegek 1050 mg-ot, a legalább 80 kg-os betegek 1400 mg-ot kaptak, hetente egyszer, összesen 4 dózisban, majd a 2 hetenkénti adagolás az
5. héten kezdődött.
-
A 3 hetenkénti adagolás esetén a 80 kg alatti betegek 1400 mg-ot kaptak hetente egyszer, összesen 4 dózisban, majd 1750 mg-ot 3 hetenként, ami a 7. héten indult, és a legalább 80 kg-os betegek 1750 mg-ot kaptak hetente egyszer, összesen 4 dózisban, majd 2100 mg-ot 3 hetenként, ami a 7. héten indult.
-
Győződjön meg arról, hogy a Rybrevant-oldat színtelen vagy halványsárga. Ne használja fel, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.
-
Szívjon fel, majd öntsön ki annyi 5%-os glükózoldatot vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot a 250 ml-es infúziós zsákból, amennyi megegyezik a hozzáadandó Rybrevant-oldat szükséges térfogatával (öntsön ki annyiszor 7 ml hígító folyadékot az infúziós zsákból, ahány darab injekciós üveget felhasznál). Az infúziós zsákok anyaga polivinil-klorid (PVC), polipropilén (PP), polietilén (PE) vagy poliolefin keverék (PP+PE) kell, hogy legyen.
-
Szívjon fel minden egyes szükséges injekciós üvegből 7 ml Rybrevant-ot, majd adja hozzá az infúziós zsák tartalmához. Minden egyes injekciós üveg 0,5 ml túltöltést tartalmaz a megfelelő extrahálható térfogat biztosítása érdekében. Az infúziós zsák végső térfogatának 250 ml-nek kell lennie. Dobja ki a készítménynek az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét.
-
Óvatosan fordítsa meg a zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. Ne rázza fel.
-
A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, nincs-e látható részecske vagy elszíneződés. Ne használja, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.
Beadás
-
Adja be a hígított oldatot intravénás infúzióval, egy áramlásszabályozóval és beépített, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon (PES) szűrővel ellátott infúziós készlettel (pórusméret 0,22 vagy 0,2 mikrométer). A beadáshoz használt eszközök anyaga poliuretán (PU), polibutadién (PBD), PVC, PP vagy PE kell, hogy legyen.
-
Minden egyes Rybrevant infúzió elkezdése előtt a szűrővel ellátott infúziós szereléket 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal légteleníteni kell.
-
Tilos a Rybrevant-ot ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt beadni.
-
A hígított oldatot 10 órán belül (beleértve az infúzió beadásának idejét is), szobahőmérsékleten (15 °C és 25 °C között), szobai fényviszonyok mellett kell beadni.
-
Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az 1. és a 2. héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióban is beadható. Az infúzió sebességére vonatkozó adatokat lásd a
4.2 pontban.
Megsemmisítés
Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri használatra szolgál, és bármilyen fel nem használt, 10 órán belül be nem adott gyógyszert a helyi követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.