RYEQO 40 MG/1 MG/0,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RYEQO 40 MG/1 MG/0,5 MG
A Ryeqo felnőtt, fogamzóképes korban lévő nőknél a következő esetekben javallott:
-
a méhmióma mérsékelt vagy súlyos tüneteinek kezelésére;
-
az endometriózis tüneti kezelésére olyan nőknél, akik endometriózisuk miatt korábban már
átestek gyógyszeres vagy műtéti kezelésen. (lásd 5.1 pont).
A Ryeqo-kezelést körültekintő diagnózis után, a miómák és/vagy az endometriózis diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.
A kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni.
Adagolás
Az ajánlott dózis naponta egyszer 1 tabletta.
A kezelés megkezdésekor az első tablettát a menstruációs vérzés kezdetétől számított 5 napon belül kell bevenni. Amennyiben a kezelés megkezdésére a menstruációs ciklus egy másik napján kerül sor, kezdetben szabálytalan és/vagy erős vérzés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
A Ryeqo megszakítás nélkül szedhető. Megfontolandó az abbahagyása, ha a beteg menopauzába lép,
mivel mind a méhmióma, mind az endometriózis tünetei a menopauza kezdetén javulnak.
Csontsűrűség (bone mineral density, BMD)-veszteség és csontritkulás
Kettős energiájú röntgenabszorpciometria (dual X-ray absorptiometry [DEXA]) vizsgálat javasolt
1 évnyi kezelést követően. Azoknál a betegeknél, akinél a csontritkulás vagy csontvesztés kockázati tényezői fennállnak, javasolt, hogy a Ryeqo-kezelés megkezdése előtt végezzenek DEXA vizsgálatot (lásd 4.4 pont).
Fogamzásgátló tulajdonságok
A kezelés megkezdése előtt minden hormonális fogamzásgátlást le kell állítani, mivel a hormonális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A kezelés megkezdése után legalább egy hónapon keresztül hormonmentes fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
A legalább 1 hónapos kezelés után az ajánlott dózisban alkalmazó nőknél az ovuláció gátolt, és ez
megfelelő fogamzásgátlást biztosít.
A fogamzóképes korban lévő nőknek fel kell hívni a figyelmét, hogy az ovuláció a kezelés megszakítása után rövid időn belül visszatér. Emiatt a kezelés megszakítása előtt a beteggel meg kell beszélni, hogy milyen fogamzásgátló módszerek a legmegfelelőbbek a számára, és a kezelés abbahagyása után az alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazását azonnal el kell kezdeni
(lásd 4.4 pont).
Kihagyott dózisok
Ha egy dózis kimarad, a kihagyott tablettát a lehető leghamarabb be kell venni, és a kezelést a
következő napon a szokásos időben kell folytatni a következő tablettával.
Ha 2 vagy több egymást követő napon kimarad a tabletta bevétele, a fogamzásgátló védelem csökkenhet. A kezelés következő 7 napja során hormonmentes fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges (lásd 4.6 pont).
Idősek
Ennek a gyógyszernek az idősek (≥65 év) számára nincs releváns alkalmazása.
Vesekárosodás
Enyhe fokú, közepes fokú, illetve súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Ez a gyógyszer ellenjavallt súlyos májbetegségben szenvedő nőknél, ha a májfunkciós értékek még nem normalizálódtak (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Ryeqo alkalmazása nem releváns 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a méhmióma
tüneteinek kezelése javallatban.
A Ryeqo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták endometriózis javallatban. Nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
A Ryeqo tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevehető, lehetőség szerint minden nap azonos időpontban. A tablettát a szükséges mennyiségű folyadékkal kell bevenni (lásd 5.2 pont).
− A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
− Korábbi vagy jelenlegi vénás tromboembóliás betegség (például mélyvénás trombózis (MVT) tüdőembólia (TE)) (lásd 4.4 pont).
− Korábbi vagy jelenlegi artériás tromboembóliás szív- és érrendszeri betegség (például
miokardiális infarktus, agyi érrendszeri történés, iszkémiás szívbetegség) (lásd 4.4 pont).
− Ismert trombofíliás rendellenességek (például protein C-hiány, protein S-hiány vagy antitrombin-hiány, illetve aktivált protein C (APC)-rezisztencia, ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját is (lásd 4.4 pont)).
− Ismert csontritkulás (lásd 4.4 pont).
− Fejfájás fokális neurológiai tünetekkel vagy aurával járó migrénes fejfájás (lásd 4.4 pont).
− Nemihormonfüggő, ismert vagy feltételezett rosszindulatú daganatok (például nemi szervek
vagy emlők daganata).
− Jelenlegi vagy kórelőzményben szereplő májdaganatok (jóindulatú vagy rosszindulatú)
(lásd 4.4 pont).
− Súlyos jelenlegi vagy korábbi májbetegség mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem
normalizálódnak (lásd 4.4 pont).
− Terhesség vagy feltételezett terhesség (lásd 4.6 pont).
− Ismeretlen etiológiájú genitális vérzés (lásd 4.4 pont).
− Hormonális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása.
Orvosi vizsgálat/konzultáció
A gyógyszer alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes anamnézist (a családi anamnézist is). Meg kell mérni a vérnyomást, és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) figyelembevételével. A kezelés során időszakos ellenőrzéseket kell végezni a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően.
A Ryeqo alkalmazása vagy újrakezdése előtt a terhességet. ki kell zárni
A tromboembóliás betegségek kockázata
Ösztrogént és progesztogént tartalmazó gyógyszerek alkalmazása fokozza az artériás vagy vénás
tromboembólia (ATE/VTE) kialakulásának kockázatát az ilyen gyógyszert nem használókhoz képest.
A kezelés esetében az ATE/VTE kockázatát még nem állapították meg. Ez a gyógyszer alacsonyabb ösztrogén- és progesztogén-dózist tartalmaz, mint a kombinált hormonális fogamzásgátlókban alkalmazott dózisok, és relugolixszal, egy gonadotropin-felszabadító hormonreceptor-antagonistával (GnRH) kombinálva kerül forgalomba, amely elnyomja a petefészek ösztrogén- és a progeszteron-termelését. A Ryeqo-kezelés alatt az ösztradiol szintje a menstruációs ciklus korai, follikuláris fázisában megfigyelt tartományban található (lásd 5.1 pont).
Ha ATE/VTE jelentkezik, a kezelést azonnal le kell állítani. Ez a gyógyszer ellenjavallt olyan nőknél,
akiknél a múltban vagy jelenleg vénás vagy artériás tromboembóliás betegség áll fenn (lásd 4.3 pont).
A vénás tromboembólia (VTE) kockázati tényezői
Az ösztrogént és a progesztogént tartalmazó gyógyszerekkel kezelt nőknél a vénás tromboembóliás szövődmények kockázata jelentősen megnőhet olyan esetekben, amikor további kockázati tényezők állnak fenn, különösen akkor, ha több kockázati tényező is jelen van (lásd az alábbi 1. táblázatot).
-
táblázat: A VTE kockázati tényezői
Kockázati tényező Megjegyzés Elhízás (testtömegindex [BMI] nagyobb mint 30 kg/m2). A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás vagy jelentős trauma. Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követőkét hét elteltével javasolt folytatni. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás tromboembólia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban például 50 éves korelőtt jelentkezett). Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, a gyógyszer alkalmazása előtt szakorvos tanácsát kell kérni. A VTE-vel összefüggő más egészségiprobléma. Rák, szisztémás lupus erythematosus, hemolitikus urémiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagykolitisz ulceroza) és sarlósejtes anémia. Magasabb életkor. Különösen 35 év felett. Figyelembe kell venni a tromboembólia kialakulásának fokozott kockázatát a terhességben és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszakában (a terhességgel és szoptatással kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).
A VTE (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) tünetei
A nőknek javasolni kell, hogy tünetek esetén azonnal forduljanak orvoshoz, és tájékoztassák az orvost arról, hogy ezt a gyógyszert szedik.
A mélyvénás trombózis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:
− egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat;
− a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg;
− az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.
A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:
− hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;
− hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;
− éles mellkasi fájdalom;
− súlyos szédülékenység vagy szédülés;
− szapora vagy rendszertelen szívverés.
E tünetek némelyike (például a légszomj és a köhögés) nem specifikusak, és összetéveszthetők
gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (például légúti fertőzés).
Az artériás tromboembólia (ATE) kockázati tényezői
Epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták az ösztrogén/progesztogén készítmények alkalmazását az artériás tromboembólia (miokardiális infarktus) vagy a cerebrovaszkuláris események (például átmeneti iszkémiás attak (TIA), sztrók) fokozott kockázatával. Az artériás tromboembóliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.
Az ösztrogént és a progesztogént tartalmazó gyógyszereket használó nőknél az artériás tromboembóliás szövődmények kockázata jelentősen megnőhet olyan esetekben, amikor további kockázati tényezők állnak fenn, különösen akkor, ha több kockázati tényező is jelen van (lásd az alábbi 2. táblázatot).
-
táblázat: Az ATE kockázati tényezői
Kockázati tényező Megjegyzés Előrehaladott életkor. Különösen 35 éves kor felett. Dohányzás. Amennyiben ezt a gyógyszert szedik, a nőknekazt kell tanácsolni, hogy hagyják abba a dohányzást. Hipertónia. Elhízás (testtömegindex [BMI] nagyobb mint 30 kg/m2) A kockázat a BMI emelkedésével jelentősenemelkedik. Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás tromboembólia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban például 50 éves korelőtt jelentkezett). Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, a gyógyszer alkalmazása előtt szakorvos tanácsát kell kérni. Migrén. Amennyiben a gyógyszer alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódik (ami a cerebrovaszkuláris esemény előrejelzőjelehet), ez indokolhatja a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását. Nemkívánatos vaszkuláris eseményekkel járómás egészségi probléma. Diabétesz mellitusz, hiperhomociszteinémia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, diszlipoproteinémia és szisztémás lupuszeritematozus. Az ATE tünetei
A nőknek javasolni kell, hogy tünetek esetén azonnal forduljanak orvoshoz, és tájékoztassák az orvost arról, hogy ezt a gyógyszert szedik.
A cerebrovaszkuláris események tünetei közé tartozhatnak:
-
az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;
-
hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;
-
hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;
-
az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;
-
hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;
-
eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.
Az átmeneti tünetek tranziens iszkémiás attakra (TIA) utalnak. A miokardiális infarktus (MI) tünetei közé tartozhatnak:
-
mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;
-
a hátba, állba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;
-
teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;
-
verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;
-
rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;
-
szapora vagy rendszertelen szívverés.
A csontvesztés kockázata
A BMD a kezdeti klinikailag nem releváns csökkenést követően, 12-24 hetes kezelés után stabilizálódott és a továbbiakban stabil maradt (2 éves követés ideje alatt). Az átlagos csökkenés a BMD értékben 0,69% volt a kezelés során.
Ugyanakkor a betegek 21%-ában több mint 3 százalékos csökkenés volt megfigyelhető. Ezért a kezelés első 52 hete után DEXA-vizsgálat elvégzése javasolt és szükség szerint később is megfontolandó. A BMD-vesztés mértékétől függően, a kezelés előnyeit és kockázatait mérlegelni kell.
A kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a kezelés előnyeit és kockázatait azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében kis trauma hatására bekövetkező törés, illetve a csontritkulás vagy csontvesztés egyéb kockázati tényezői fordultak elő. Ide kell érteni azokat a betegeket is, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek befolyásolhatják a BMD-t. Ezeknél a betegeknél javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt végezzenek DEXA-vizsgálatot. Amennyiben a csontsűrűség csökkenésével járó kockázat nagyobb, mint a kezelés lehetséges előnyei, abban az esetben nem szabad elkezdeni ennek a gyógyszernek az alkalmazását (lásd 4.2 pont).
Májdaganatok vagy májbetegség
Ez a gyógyszer ellenjavallt jóindulatú vagy rosszindulatú májdaganatban, illetve májbetegségben szenvedő nőknek mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem normalizálódtak (lásd 4.3 pont). Sárgaság kialakulása esetén a kezelést fel kell függeszteni.
Klinikai vizsgálatok során a referenciatartomány felső határát legalább 3-szorosan meghaladó szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) más néven alanin-aminotranszferáz-szint (ALAT) tünetmentes, átmeneti emelkedése a Ryeqo-val kezelt résztvevők < 1%-ánál fordult elő. Az akut májfunkciós rendellenességek szükségessé tehetik a gyógyszer alkalmazásának megszakítását a májfunkciós értékek normalizálódásáig.
Vesekárosodás
Habár a relugolix-expozíció fokozott a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). A hemodialízis által eltávolított relugolix mennyisége nem ismert.
A menstruációs vérzés jellegének változása
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Ryeqo-kezelés általában a menstruációs vérveszteség
csökkenéséhez vagy amenorreához vezet a kezelés első két hónapjában.
A méhmióma kezelésére ezt a gyógyszert kapó nőknél valószínű volt az amenorrea (51,6%) vagy a ciklikus vérzés (15,4%), a többieknél pedig (31,9%) a szabálytalan vérzés előfordulása a 24. heti értékeléskor. Az 52. és a 104. héten végzett értékelés során a Ryeqo-val kezelt nők 70,6%-ánál, illetve a 58,3%-ánál volt valószínű az amenorrea előfordulása.
Az endometriózisban szenvedő betegek többségénél (65,2%) valószínű az amenorrea fennállása a
24. heti értékeléskor, illetve ezt követően 76,6%-ban az 52. heti és 82,3%-ban a 104. heti értékeléskor.
Hosszan tartó, nagy mértékű vérzés előfordulása esetén a betegeknek értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Fogamzásgátló tulajdonságok
Ez a gyógyszer legalább 1 hónapos alkalmazása megfelelő fogamzásgátlást biztosít.
(lásd 4.2 pont). A fogamzóképes korban lévő nőket azonban figyelmeztetni kell, hogy az ovuláció a kezelés abbahagyása után rövid időn belül visszatér. Ezért a kezelés abbahagyása után az alternatív fogamzásgátlást azonnal meg kell kezdeni.
A terhesség felismerésének csökkent lehetősége
E gyógyszer alkalmazása során a nők körében gyakran fordul elő amenorrhoea, illetve a menstruációs vérzés mennyiségének, intenzitásának vagy időtartamának csökkenése.
A menstruációs vérzés jellegének a megváltozása csökkentheti annak a lehetőségét, hogy a terhességet időben felismerjék. Ha terhesség gyanúja merül fel, terhességi tesztet kell végezni, és ha a terhesség beigazolódik, abba kell hagyni a kezelést (lásd 4.3 pont).
A méhmióma előreesése vagy kizáródása
A nyálkahártya alatt elhelyezkedő méhmióma előfordulása gyakori (a méhmiómában szenvedő nők 15–20%-ánál fordul elő). Ezek közül vannak olyan méhmiómák, amelyek a méhnyakon keresztül előeshetnek (prolabálhatnak) vagy kizáródhatnak, és ez esetenként a méhvérzés átmeneti súlyosbodásával jár. Azokat a nőket, akikről ismert vagy feltételezhető, hogy nyálkahártya alatt elhelyezkedő méhmiómájuk van, tanáccsal kell ellátni a méhmióma prolapszusának vagy kizáródásának lehetőségére vonatkozóan a kezelés alatt. Ezeknek a nőknek fel kell venni a kapcsolatot kezelőorvosukkal, ha a kezelés hatására tapasztalt vérzési tünetek javulását követően újra súlyos vérzés jelentkezik.
Depresszió
Depresszió kórelőzménnyel rendelkező nőket gondosan figyelemmel kell kísérni, és a kezelést abba
kell hagyni, amennyiben a depresszió súlyos mértékben kiújul.
Ez vagy más ösztradiolt és progesztint tartalmazó gyógyszerek és a depresszió megjelenése, vagy a fennálló depresszió súlyosbodása közötti összefüggésről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A nőknek azt kell tanácsolni, hogy hangulatváltozások és depressziós tünetek esetén forduljanak kezelőorvosukhoz, még akkor is, ha azt röviddel a kezelés megkezdése után tapasztalják.
Hipertónia
Bár a kezelt nőknél kismértékű vérnyomás-emelkedésről számoltak be, a klinikailag releváns emelkedés ritka (lásd 4.8 pont). Ha azonban a kezelés alatt tartósan klinikailag szignifikánsan magas vérnyomás alakul ki, a magas vérnyomást kezelni kell, és a kezelés folytatásának előnyeit mérlegelni kell. Ha a kezelést abbahagyják, úgy az antihipertenzív gyógyszerek hatására elért normotenzió esetén a gyógyszer alkalmazása újrakezdhető.
Epehólyag-betegség
Ösztrogén és progeszteron – beleértve ezt a gyógyszert is – alkalmazása epehólyag-betegség, epekövesség és epehólyag-gyulladás kialakulását vagy a már meglévő epehólyag-betegségek súlyosbodását okozhatja, habár ez a gyógyszer és az epehólyag-betegség közötti összefüggésre utaló bizonyítékok nem teljesen egyértelműek.
Laboratóriumi vizsgálatok
Az ösztrogének és a progesztogének alkalmazása befolyásolhatja bizonyos laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, beleértve a máj-, a pajzsmirigy-, a mellékvese- és a vesefunkció biokémiai paramétereit, a (hordozó) fehérjék plazmaszintjét, például kortikoszteroidkötő globulin és lipid/lipoprotein frakciók, a szénhidrát-anyagcsere paramétereit, valamint a véralvadás és a fibrinolízis paramétereit. A változások általában a normál laboratóriumi tartományon belül maradnak.
Ismert hatású segédanyag
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
-
E gyógyszer interakcióira vonatkozó ajánlások az egyes összetevők interakcióinak értékelésén
alapulnak.
Más gyógyszerek lehetséges hatásai a Ryeqo összetevőire
Relugolix
Orális P-glikoprotein (P-gp)-gátlók
Az orális P-gp-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A relugolix a P-gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont), és a P-gp-gátló, illetve közepesen erős citokróm P450 (CYP) 3A4-gátló eritromicin interakciós vizsgálata során a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) 4,1-szeresére, a relugolix maximális koncentrációja (Cmax) pedig 3,8-szorosára nőtt. A P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása fokozhatja a relugolix-expozíciót. Ilyen P-gp-gátlók egyes fertőzésellenes gyógyszerek (például eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), gombaellenes gyógyszerek (ketokonazol, itrakonazol), vérnyomáscsökkentők (például karvedilol, verapamil), antiaritmiás szerek (például amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), anginaellenes szerek (például ranolazin), a ciklosporin, humán immundeficienciavírus (HIV) vagy hepatitis C vírus (HCV) proteázgátlói (például ritonavir, telaprevir). Amennyiben az orális P-gp-gátlók napi egyszeri vagy napi kétszeri egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen (például azitromicin), a Ryeqo gyógyszert kell először bevenni, és a P-gp-gátló bevétele előtt legalább 6 órát ki kell hagyni, továbbá a betegeknél gyakrabban kell ellenőrizni az esetleges nemkívánatos reakciók megjelenését.
Erős citokróm P450 3A4- (CYP3A4) és/vagy P-gp-induktorok:
Erős CYP3A4 és/vagy P-gp-induktorokkal való együttes alkalmazása nem ajánlott. Az erős CYP3A4 és P-gp-induktor rifampicinnel végzett klinikai interakciós vizsgálatban a relugolix maximális koncentrációja (Cmax) 23%-kal, az AUC értéke pedig 55%-kal csökkent. Az erős CYP3A4 és/vagy
P-gp-indukciót okozó gyógyszerkészítmények, például az antikonvulzív szerek (például karbamazepin, topiramát, fenitoin, fenobarbitál, primidon, oxkarbazepin, felbamát), a fertőzésellenes gyógyszerek (például rifampicin, rifabutin, grizeofulvin); a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum); a boszentán és a HIV- vagy HCV-proteáz-gátlók (például ritonavir, boceprevir, telaprevir) és a nemnukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (például efavirenz) csökkenthetik a relugolix plazmakoncentrációját, és a terápiás hatások csökkenéséhez vezethetnek.
CYP3A4-gátlók:
A relugolix P-gp gátló hatással nem rendelkező erős CYP3A4-gátlókkal (vorikonazol) történő egyidejű alkalmazása nem fokozta klinikailag jelentős mértékben a relugolix-expozíciót. Egy klinikai interakciós vizsgálatban a gyenge CYP3A4-enzimgátló atorvasztatin egyidejű alkalmazása nem módosította klinikailag jelentős mértékben a relugolix-expozíciót.
A klinikai vizsgálatokból származó, együttesen alkalmazott gyógyszerek relugolix-expozíciójára gyakorolt hatását és az ajánlásokat a 3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatása a relugolix-expozíciójára (AUC0-∞, Cmax; csökkenő nagyságrendben) klinikai vizsgálatokból és ajánlásokból származó adatokból
A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje Relugolix adagolási rendje A relugolix AUC0-∞változása A relugolix Cmax változása Javaslat eritromicin500 mg QID, több dózisban 40 mg egyszeri dózis 4,1 -szeres ↑ 3,8 -szoros ↑ Egyidejű alkalmazása eritromicinnel és más orális P-gp-gátlókkal nem ajánlott. azitromicin500 mg egyszeri dózis 120 mg egyszeri dózis** 1,5 -szörös ↑ 1,6 -szoros ↑ Ha a naponta egyszer vagy kétszer szájon át szedhető P-gp-gátlókkal (például azitromicin) való egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, először a Ryeqo-t kell bevenni, majd legalább 6 órával később a P-gp-gátlót, és a betegeket gyakrabban kell megfigyelni a mellékhatásokatilletően. azitromicin500 mg egyszeri dózis 6 órával a relugolix beadása után 1,4 -szeres ↑ 1,3 -szoros ↑ vorikonazol200 mg BID, többdózisban 40 mg egyszeri dózis 51% ↑ 21%↑ A relugolix és a P-gp-gátlással nem rendelkező CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása esetén nem javasolt dózismódosítás flukonazol200 mg QD, több dózisban 40 mg egyszeridózis 19%↑ 44% ↑ atorvasztatin80 mg QD, több dózisban 40 mgegyszeri dózis 5%↓ 22%↓ rifampicin600 mg QD, több dózisban 40 mg egyszeri dózis 55%↓ 23%↓ Együttes alkalmazása rifampicinnel és más kombinált P-gp- és erős CYP3A4-induktorokkal nem ajánlott, mivel a gyógyszer relugolix komponensének hatékonyságacsökkenhet. * Az x-szeres változásként megadott adatok az együttadás és a relugolix önmagában történő alkalmazása közötti arányt jelentik. A %-os változásként megadott adatok a relugolix önmagában történő alkalmazásához viszonyított %-os különbséget jelentik.
** További részletekért lásd az Orgovyx alkalmazási előiratát, a 40 mg-os dózist nem vizsgálták, de várhatóan nagyobb.
A növekedést "↑", a csökkenést "↓" jelzi.
AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális koncentráció; QD = naponta egyszer; BID = naponta kétszer; TID = naponta háromszor; QID = naponta négyszer.
Ösztradiol és noretiszteron-acetát
CYP3A4-gátlók:
A máj gyógyszermetabolizáló enzimjeit gátló gyógyszerek (például ketokonazol) növelhetik a Ryeqo-
ban lévő ösztrogén és noretiszteron komponensek keringésben megjelenő koncentrációját.
CYP-enziminduktorok:
A gyógyszermetabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450 enzimeket ismerten indukáló szerek egyidejű alkalmazása – ilyenek például az antikonvulzív szerek (például fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és a fertőzésellenes szerek (például rifampicin, rifabutin, efavirenz) – fokozhatja az ösztrogének és progesztogének metabolizmusát.
A ritonavir, telaprevir és nelfinavir, bár erős gátlókként ismertek, egyben induktorok is, és csökkenthetik az ösztrogének és progesztogének expozícióját.
A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények
fokozhatják az ösztrogének és progesztogének metabolizmusát. Az ösztrogén metabolizmusának
fokozódása klinikailag a csontvesztés elleni védelem hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. Következésképp a májenzim-induktorok és ennek a gyógyszernek a hosszú távú egyidejű alkalmazása nem ajánlott.
A Ryeqo összetevőinek lehetséges hatásai más gyógyszerkészítményekre
Relugolix:
A relugolix gyenge CYP3A4-induktor. Az érzékeny CYP3A4-szubsztrát midazolám AUC-értéke 18%-kal, Cmax-értéke pedig 26%-kal csökkent a relugolix napi 40 mg-os dózisaival történt együttes
alkalmazását követően. A midazolámmal végzett klinikai vizsgálat alapján azonban nem várható, hogy a relugolix klinikailag jelentős hatást gyakorolna más CYP3A4-szubsztrátokra.
A relugolix az emlőtumor-rezisztencia fehérje (breast cancer resistant protein, BCRP) gátlója in vitro, ezért egy interakciós vizsgálatot végeztek a BCRP és organikus-anion-transzporter polipeptid 1B1, (OATP1B1) szubsztrát rozuvasztatinnal. A rozuvasztatin AUC értéke 13%-kal, Cmax-értéke pedig 23%-kal csökkent a relugolix napi 40 mg-os dózisaival végzett együttes alkalmazását követően. Ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, és ezért egyidejű alkalmazás esetén nem javasolt a rozuvasztatin dózisának módosítása. Ennek a gyógyszernek az egyéb BCRP szubsztrátokra gyakorolt klinikai hatásait nem értékelték, és az egyéb BCRP-szubsztrátok vonatkozásában nem ismert a relevanciája.
A relugolix 40 mg-os dózisa az intesztinális P-gp szaturációját okozhatja, mivel a relugolixot a dózisarányosnál nagyobb mértékű farmakokinetika jellemzi a 10–120 mg-os dózistartományban, ami azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek fokozott felszívódását eredményezheti, amelyek a P-gp szenzitív szubsztrátjai. A dabigatrán-etexilát (P-gp szubsztrát) farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a relugolixszal történő együttadáskor, és a relugolixnak más P-gp szubsztrátokra gyakorolt klinikailag releváns hatása sem várható.
Ösztradiol és noretiszteron-acetát:
Az ösztrogén és progesztogén gyógyszerkészítmények hatással lehetnek bizonyos egyéb hatóanyagok metabolizmusára. Ennek megfelelően Ryeqo alkalmazása mellett emelkedhetnek (például ciklosporin), vagy csökkenhetnek (például lamotrigin) is plazmakoncentrációk. Előfordulhat, hogy az ilyen gyógyszerkészítmények esetén a dózis módosítása válik szükségessé.
Fogamzóképes korban lévő nők
Az ajánlott dózisban alkalmazott Ryeqo a nőknél gátolja az ovulációt, és megfelelő fogamzásgátló hatást biztosít. A kezelés megkezdése után 1 hónapon keresztül, illetve 2 vagy annál több dózis kihagyása esetén 7 napon keresztül hormonmentes fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. A hormonális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A fogamzóképes korban lévő nőket figyelmeztetni kell, hogy az ovuláció a Ryeqo-kezelés abbahagyása után rövid időn belül visszatér. Emiatt a kezelés megszakítása előtt meg kell beszélni a beteggel, milyen megfelelő fogamzásgátló módszerek alkalmazhatóak, és a kezelés abbahagyása után az alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazását azonnal el kell kezdeni (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Terhes nők relugolix-kezeléséről korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a relugolix-expozíció kora terhességben növelheti a terhesség korai elvesztésének előfordulását (lásd 5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás.
A Ryeqo alkalmazása terhesség során ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A kezelést meg kell szakítani,
amennyiben terhesség következik be.
Úgy tűnik, hogy alig vagy egyáltalán nem növekszik a káros hatások kockázata azon nőknél született gyermekek esetén, akik az ösztrogént és a progesztogént orális fogamzásgátlóként véletlenül használták a terhesség korai szakaszában. A Ryeqo alkalmazásának újrakezdésekor fontolóra kell venni a vénás tromboembólia fokozott kockázatát a gyermekágyi időszakban (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
A relugolix kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.2 pont). Az
újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.
Kimutatható mennyiségű ösztrogént és progesztogént azonosítottak az ösztrogén plusz progesztogén terápiában részesülő nők anyatejében. Nem zárható ki a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatás.
A Ryeqo alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt.
Termékenység
A Ryeqo gátolja az ovulációt és gyakran okoz amenorreát. Az ovuláció és menstruációs vérzés rövid
időn belül visszatér (lásd 5.1 pont).
Ez a gyógyszer csekély mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés előfordulhat.
A biztonságossági profil összefoglalása
Méhmióma vagy endometriózis miatt kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (13,2%),
a hőhullámok (10,3%) és a méhvérzés (5,8%) volt.
A 4. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint lettek besorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása az alábbiak szerint történt: nagyon gyakori
(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A mellékhatások táblázatos listája
-
táblázat: Méhmiómában és endometriózisban szenvedő betegeknél fellépő mellékhatások
Pszichiátriai kórképek Gyakori Ingerlékenység Csökkent libido* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámok Ritka Hipertónia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Diszpepszia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Alopecia HiperhidrózisÉjszakai verejtékezés Nem ismert Angioödéma Csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Artralgia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Méhvérzés** Vulvovaginális szárazság Nem gyakori Emlőciszta Méhmióma kizáródása * magában foglalja a csökkent libidót és a libidórendellenességet.
** magában foglalja a menorrágiát (erős menstruációs vérzés), a metrorrágiát (menstruáció közötti vérzés), a hüvelyi vérzést, a méhvérzést, polimenorreát és a rendszertelen menstruációt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat
a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A relugolix maximum 360 mg-os egyszeri dózisát (az ajánlott 40 mg-os klinikai dózis kilencszerese)
egészséges férfiak és nők általában jól tolerálták.
A klinikai fejlesztés során a relugolixot ösztradiollal és noretiszteron-acetáttal kombinációban alkalmazva, az ajánlott dózis legfeljebb kétszeresét elérő túladagolásnál nem érkezett nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos bejelentés.
Túladagolás esetén támogató kezelés ajánlott. A hemodialízissel eltávolított relugolix, ösztradiol,
illetve noretiszteron mennyisége nem ismert.
Súlyos káros hatásokról nem számoltak be, miután kisgyermekek nagy dózisú ösztrogéntartalmú gyógyszerkészítményeket nyeltek le. Az ösztradiol és a noretiszteron-acetát túladagolása hányingert és hányást okozhat, nőknél megvonási vérzés léphet fel.
Farmakológiai tulajdonságok - RYEQO 40 MG/1 MG/0,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Hipofízis- és hipotalamuszhormonok és analógjaik, antigonadotropin-
felszabadító hormonok, ATC-kód: H01CC54
Hatásmechanizmus
A relugolix egy nem peptid GnRH-receptor-antagonista, ami az agyalapi mirigy elülső lebenyében lévő GnRH-receptorokhoz kötődik és gátolja azokat. Embernél a GnRH-receptor gátlása dózisfüggő csökkenést eredményez az agyalapi mirigy elülső lebenyéből történő luteinizáló hormon (LH) és
a follikulusstimuláló hormon (FSH) felszabadulásában. Ennek eredményeként az LH és az FSH
keringő koncentrációja csökken. Az FSH koncentrációjának csökkenése megakadályozza a follikulusnövekedést és -fejlődést, ezáltal csökkentve az ösztrogén termelését. Az LH-csúcs megelőzése gátolja az ovulációt és a sárgatest fejlődését, ami kizárja a progeszteron termelését. Ennek megfelelően ez a gyógyszer legalább 1 hónapos alkalmazást követően megfelelő fogamzásgátlást biztosít (lásd 4.2 pont).
Az ösztradiol megegyezik az endogén hormonnal, és a nukleáris ösztrogénreceptor- (ER) altípusok hatékony agonistája. Az exogén módon beadott ösztradiol enyhíti a hipoösztrogén állapothoz kapcsolódó tüneteket, mint például a vazomotoros tüneteket és a csontsűrűség csökkenését.
A noretiszteron-acetát szintetikus progesztogén. Mivel az ösztrogének elősegítik az endometrium növekedését, monoterápiában alkalmazott, nem ellensúlyozott ösztrogének növelik az endometrium-hiperplázia és a rák kockázatát. A hozzáadott progesztogén csökkenti az ösztrogén által kiváltott endometrium-hiperplázia kockázatát hiszterektómián át nem esett nőknél.
Farmakodinámiás hatások
Az agyalapimirigy- és a petefészek-hormonokra gyakorolt hatások
A relugolix beadása után az LH, az FSH és az ösztradiol keringő koncentrációjának gyors, dózisfüggő
csökkenését észlelték. Az ösztradiol-koncentrációjának majdnem maximális mértékű csökkenését 40 mg-os dózissal lehet elérni a posztmenopauzális tartományban. A klinikai vizsgálatok során az átlagos ösztradiol-koncentrációt a Ryeqo-val folyamatosan, legalább 10 pg/ml-rel magasabb szinten
tartották, mint az önmagában alkalmazott relugolix esetén. A Ryeqo III. fázisú klinikai vizsgálataiban
a méhmiómás betegeknél a készítmény alkalmazása előtti ösztradiol-koncentráció medián értéke 24 hét után hozzávetőleg 33 pg/ml volt, az endometriózisban szenvedő betegeknél pedig körülbelül 38 pg/ml volt, ami a menstruációs ciklus korai follikuláris fázisában jellemző ösztradiol-koncentrációnak felel meg. A progeszteronszint mindkét betegcsoportban a Ryeqo-kezelés alatt 3,0 ng/ml alatt maradt.
Az ovulációs funkcióra gyakorolt hatások
Egészséges premenopauza időszakában lévő nőkkel végzett egykohorszos vizsgálatban a Ryeqo napi egyszeri, 84 napig tartó alkalmazása lényegesen elnyomta a follikuláris növekedést a 84 napos kezelési periódus alatt (az átlagos domináns tüsző mérete körülbelül 6 mm), és a nők 100%-ánál gátolt volt az ovuláció a Hoogland–Skouby-pontszám alapján történő értékelés alapján. A kezelés abbahagyása után az összes vizsgált nőnél (67-ből 66) 43 napon belül (átlagosan 23,5 nap) visszatért az ovuláció.
Méhmiómák
Hatásosság és biztonságosság 24 hét során
Méhmiómában szenvedő betegeknél a napi egyszer alkalmazott Ryeqo hatásosságát és biztonságosságát két megegyező, 24 hetes, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 18–50 éves, méhmiómával összefüggésben erős menstruációs vérzést produkáló betegek részvételével (L1 és L2 vizsgálatok). A betegekkel szemben előírás volt, hogy ultrahanggal igazolt méhmiómájuk legyen, és a menstruációs vérveszteség (MBL) térfogata alkalikus hematin módszerrel mérve legalább 80 ml legyen.
Mindkét vizsgálatban 3 kezelési csoport volt. A nőbetegeket randomizálás alapján a 24 hetes 40 mg relugolix + 1 mg ösztradiol és 0,5 mg noretiszteron-acetát (E2/NETA) (Ryeqo) kezelésre vagy
24 hetes placebo-kezelésre, illetve 12 hetes 40 mg relugolix kezelésre, majd ezt követő 12 hetes 40 mg relugolix + E2/NETA kezelésre sorolták be. A nők életkorának medián értéke 42 év volt, az átlagos testtömegindex pedig 31,7 kg/m2. A nők hozzávetőleg 49,4%-a fekete, 44,7%-a európai, 5,9%-a pedig más rasszba tartozó volt.
Az erős menstruációs vérzés csökkenése
Mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a reagálók százalékos aránya, ami definíció szerint 80 ml alatti menstruációs vérvesztést és a kiinduláskor mért menstruációs
vérveszteség térfogatának 50%-os csökkenését jelentette a Ryeqo-val kezelt nőknél a placebóhoz viszonyítva. (5. táblázat). A menstruációs vérveszteség csökkenése már az első értékelés (4. hét) során megfigyelhető volt. A vérzéssel kapcsolatos egyéb, másodlagos végpontok eredményei a
-
táblázatban foglaltaknak megfelelően alakultak. Az összes fő másodlagos végpont alfa-kontrollált volt.
-
táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos hatásossági értékelések eredményei az L1. számú vizsgálatban és az L2. számú vizsgálatban (méhmióma)
L1. számú vizsgálat L2. számú vizsgálat Ryeqo (N = 128) Placebo(N = 127) Ryeqo (N = 125) Placebo(N = 129) A reagálók száma (%)a,b 94 (73,4%) 24 (18,9%) 89 (71,2%) 19 (14,7%) A 80 ml alatti menstruációs vérvesztést (MBL) mutató betegek száma (%) 97 (75,8%) 34 (26,8%) 97 (73,6%) 25 (19,4%) Azon betegek száma (%), akiknél a menstruációs vérveszteséglegalább 50%-kal csökkent 101 (78,9%) 28 (22,1%) 96 (76,8%) 28 (21,7%) Az amenorreás betegek száma (%)b,c 67 (52,3%) 7 (5,5%) 63 (50,4%) 4 (3,1%) Azon betegek száma (%), akiknéla hemoglobin szintje több mint 1,24 mmol/l-rel (2 g/dl-rel) javultd 15 (50,0%) 5 (21,7%) 19 (61,3%) 2 (5,4%) Azon betegek száma (%), akik anumerikus értékelő skálán (NRS)legfeljebb 1 pontot értek elb,e 25 (43,1%) 7 (10,1%) 32 (47,1%) 14 (17,1%) A primer méhmióma térfogatának százalékos változása -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92) A méh térfogatának százalékosváltozása -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37) a Definíció szerint azok a nők tekintendők reagálóknak, akiknél a menstruációs vérveszteség térfogata 80 ml alá került, és a kiindulási menstruációs vérveszteség térfogata legalább 50%-kal csökkent a kezelés utolsó 35 napja során.
b Az aktív kezelés és placebo kiindulási menstruációs vérveszteség térfogata (< 225 ml, ≥ 225 ml) és földrajzi régió (Észak-Amerika, a világ többi része) alapján rétegzett összehasonlításában a p-érték
< 0,0001.
c Az amenorrhoea definíció szerint a beteg által 2 egymást követő viziten jelentett amenorrhoea, pecsételő vérzés, illetve nagyon kis mennyiségű vérzés (menstruációs vérveszteség < 5 ml), amelyet az e-napló kitöltésében mutatott megfelelő compliance támaszt alá.
d A legfeljebb 6,52 mmol/l-es (10,5 g/dl-es) kiindulási hemoglobinszinttel jellemezhető betegek
esetében.
e A kiinduláskor közepesen súlyos vagy súlyos fájdalommal élő betegek esetében. Rövidítések: MBL = menstruációs vérveszteség; NRS = numerikus értékelő skála; UFS-QoL: méhmióma tünet és életminőség kérdőív
Endometriózis
Hatásosság és biztonságosság 24 héten keresztül
Az endometriózisban szenvedő betegeknél a Ryeqo napi egyszeri alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát két ismétlődő, 24 hetes, nemzetközi, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 18-50 év közötti, endometriózissal járó, mérsékelt vagy súlyos fájdalommal küzdő betegek körében (S1 és S2 vizsgálatok). Elvárt volt, hogy a betegek endometriózisa műtét során közvetlen vizualizációval és/vagy szövettani megerősítéssel igazolt legyen, és a 11 pontos numerikus skála (NRS) szerint értékelt fájdalom közepes vagy súlyos legyen.
Mindkét vizsgálatban 3 kezelési csoport volt. A nők véletlenszerűen kaptak 40 mg relogolix-
ot+1 mg ösztradiolt és 5 mg noretiszteron-acetátot (E2/NETA) (Ryeqo) vagy placebót 24 héten keresztül, vagy 40 mg relugolix-ot 12 héten keresztül, majd 40 relugolixot és E2/NETA-t 12 héten keresztül. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akiknek folyamatosan közepes vagy súlyos fájdalmai voltak a szűrési időszakot megelőzően és a toborzás, valamint a randomizáció fázisa közötti időszak alatt (azaz legalább két cikluson át). Az S1 és S2 vizsgálatok vizsgálati populációjának nagy százaléka (83,2%) esett át korábbi sebészeti beavatkozásokon az endometriózis kezelése céljából. A vizsgálatokba való bevonást megelőzően a vizsgált populáció alacsony százaléka (8%) nem számolt be korábbi sebészeti vagy egyéb orvosi kezelésről. A kezelés megkezdésekor a legtöbb beteg (92,6%) fájdalomcsillapítót használt a kismedencei fájdalmára, beleértve az S1 vizsgálatban részt vevő betegek 29,1%-át és az S2 vizsgálatban részt vevő betegek 48,4%-át, akik opioidokat használtak. Az endometriózis egyéb farmakoterápiái között leggyakrabban a dienogeszt (19,4%), az ösztrogén-progesztogén orális fogamzásgátló (15,2%) és a GnRH-agonisták (7,6%) szerepeltek. A nők átlagéletkora 34 év volt, az átlagos testtömegindexe pedig 26 kg/m2. A nők körülbelül 91%-a európai, 6%-a fekete és 3%-a más rasszba tartozott.
A diszmenorrea és a nem menstruációs kismedencei fájdalom csökkenése
Az S1 és S2 vizsgálatnak két együttes elsődleges (co-primary) végpontja volt, amelyek 2 válaszadói elemzésből álltak. Mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban figyeltek meg válaszadókat, amelyet úgy határoztak meg, hogy a kezelés utolsó 35 napja alatt a kiindulási értékhez képest legalább 2,8 ponttal csökkent a diszmenorrea anélkül, hogy a fájdalomcsillapítók (ibuprofen vagy opioid) használata növekedett volna, és úgy határozták meg, hogy a kezelés utolsó 35 napja alatt a nem menstruációs kismedencei fájdalom pontszáma a kiindulási értékhez képest legalább 2,1 ponttal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapítók (ibuprofen vagy opioid) használata növekedett volna (6. táblázat).
-
táblázat. Az endometriózisban szenvedő betegekkel végzett S1 és S2 vizsgálatban az együttes elsődleges hatékonysági vizsgálatok eredményei
A végpont meghatározása S1 vizsgálat S2 vizsgálat Ryeqo (N = 212) Placebo(N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo(N = 204) A kezelésre reagálók száma (%) a diszmenorrea esetébenc 158 (74,5%) 57 (26,9%) 155 (75,2%) 62 (30,4%) Az NMPP- kezelésére reagálók száma (%)c, 124 (58,5%) 84 (39,6%) 136 (66,0%) 87 (42,6%) a A reagálók azok a betegek voltak, akiknek a diszmenorhea NRS-pontszáma a kiindulási értéktől a
24. hétig/EOTig ≥ 2,8 ponttal csökkent, és a beteg a 24. héten/EOT-nál a kiindulási értékhez képest
nem vett igénybe több, a vizsgálatban meghatározott fájdalomcsillapítót kismedencei fájdalomra.
b A válaszadók azok a betegek voltak, akiknek az NMPP NRS-pontszáma a kiindulási értéktől a
24. héten/EOT-ig ≥ 2,1 ponttal csökkent, és a beteg a 24. héten/EOT-ig a kiindulási értékhez képest nem használt fokozottan a vizsgálatban meghatározott fájdalomcsillapítókat kismedencei fájdalomra. c A p-érték < 0,0001 a Ryeqo vs. placebo összehasonlítása a kiindulási fájdalompontszám, az endometriózis kezdeti sebészi diagnózisa óta eltelt idő és a földrajzi régió szerint korrigálva. Rövidítések: EOT = kezelés vége; N = a betegek száma; NMPP = nem menstruációs kismedencei fájdalom; NRS = numerikus értékelési skála pontszámai (0=nincs fájdalom, 10=legrosszabb fájdalom, amilyet csak el tud képzelni).
A legfontosabb másodlagos hatékonysági végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja
be. Minden kulcsfontosságú másodlagos végpontok alfa-kontrolláltak voltak.
-
táblázat. A kiválasztott másodlagos hatékonysági értékelések eredményei az S1 és S2
vizsgálatban (endometriózisban szenvedő betegeknél)
Végpont meghatározása S1 vizsgálat S2 vizsgálat Ryeqo (N = 212) Placebo(N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo(N = 204) Változás az EHP-30 fájdalomtartomány pontszámában, LS-átlagértékek (SE) a,b -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69) Változás az átlagosdiszmenorrea NRS pontszámban, LS-átlagértékek (SE) a,b -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19) Az átlagos NMPP NRS pontszám változása, LS átlagértékek (SE) a,b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17) Az átlagos diszpareunia NRS-pontszámváltozása, LS-átlagértékek (SE) a,b -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0,19) Azon betegek aránya, akik nem használnak a protokollban meghatározott opioidokat az endometriózissal összefüggő fájdalomra, n(%) c 182 (85,8%) 162 (76,4%) 169 (82,0%) 135 (66,2%) a Az LS-átlagértékek vegyes hatású modellen alapultak, amelyben a kezelés, a kiindulási érték, a vizitáció, a földrajzi régió (Észak-Amerika, a világ többi része), az endometriózis első sebészi diagnózisa óta eltelt idő (< 5 év, ≥ 5 év) és a kezelés és a vizitáció közötti interakció fix hatásként szerepelt. A vizitáció minden egyes betegnél véletlen hatásként is szerepelt a modellben, és strukturálatlan kovariancia-mátrix volt feltételezve.
b Változás a kiindulási értéktől a 24 hétig/EOT
c A 24. héten/EOT
Rövidítések: EOT = kezelés vége; LS = legkisebb négyzet; mITT = módosított Intent-to-Treat (populáció); N = betegek száma; NETA = noretiszteron-acetát; NMPP = nem menstruációs kismedencei fájdalom; NRS = numerikus értékelő skála, SE = standard hiba.
Csontsűrűség-(BMD-) mérések 104 héten keresztül
A csontsűrűségre gyakorolt hatását DEXA segítségével értékelték a 12., a 24., a 36., az 52. és a
104. héten. Összesen 477 méhmiómás nőt - akik befejezték a 24 hetes pivotális vizsgálatokat (L1 és L2 vizsgálat) - vontak be egy 28 hetes, nyílt, egykaros kiterjesztő vizsgálatba (L3 vizsgálat), ahol minden nő Ryeqo-t kapott. Összesen 228, a kiterjesztett vizsgálatot befejező nőt vontak be egy további 52 hetes vizsgálatba (randomizált megvonásos vizsgálat), ahol újra randomizálták őket, hogy Ryeqo-t vagy placebót kapjanak. Összesen 802, a 24 hetes pivotal vizsgálatokat (S1 és S2 vizsgálat) befejező, endometriózisban szenvedő nőt vontak be a kiterjesztő vizsgálatba (S3 vizsgálat), ahol minden beteg Ryeqo-t kapott.
A méhmiómás és endometriózisban szenvedő betegek 104 hét alatt végzett BMD-méréseit a
-
táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Csontsűrűség (BMD) mérések 104 héten át a méhmiómában és az endometriózisban
szenvedő betegeknél
Ryeqo(N = 672) Placebo (N = 672) Lumbalis gerinc (L1–L4) L1 és L2; S1. és S2. számú vizsgálat 12. hét N 553 545 LS átlagok %-os változásaa -0,56 0,15 (95%-os CI) (-0,77; -0,36) (-0,05; 0,36) 24. hét N 528 516 LS átlagok %-os változásaa -0,59 0,13 (95%-os CI) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36) L3 és S3. számú vizsgálat Ryeqo Placebo Ryeqo 36. hét N 387 379 LS átlagok %-os változásaa -0,66 0,00 (95%-os CI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) 52. hét N 365 351 LS átlagok %-os változásaa -0,69 -0,30 (95%-os CI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01) Randomizált megvonásos vizsgálat és S3 vizsgálat Ryeqo Placebob 104. hét N 221 229 LS átlagok %-os változásab -0,40 -0,18 (95%-os CI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23) Rövidítések: LS átlag = legkisebb négyzetek átlaga; CI = konfidencia intervallum; N = betegek száma
a %-os változás az alaphoz képest
b A randomizált megvonásos vizsgálatban a placebocsoportba randomizált betegek többsége az erős
menstruációs vérzés újbóli jelentkezését követően körülbelül 2 cikluson át aktív kezelésben részesült.
A Ryeqo-csoportban az ágyéki gerincnél a BMD átlagos százalékos változása a kiindulási értéktől
-0,69%, illetve -0,40% volt az 52. hétig és a 104. hétig.
A Ryeqo abbahagyása után 12 hónappal, azoknál az endometriózisban szenvedő betegeknél, akik megfeleltek a BMD vesztési kritériumainak, a nők 100%-ánál a gerincoszlop ágyéki részénél a gyógyulás vagy a gyógyulás irányába mutató tendencia volt megfigyelhető.
BMD mérése 12 héten keresztül relugolix-monoterápiában részesülő, méhmiómában szenvedő nőbetegeknél
Az L1. számú és L2. számú, valamint az S1. számú és az S2. számú vizsgálatban 12 héten keresztül relugolix-monoterápiában részesülő nőbetegeknél a lumbális gerinc területén mért
csontsűrűség -1,86%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest. A Ryeqo-val, illetve relugolix-monoterápiával kezelt nőknél a 12. héten mért csontsűrűség százalékos változásának különbsége statisztikailag szignifikáns volt, ami jelzi a relugolix és E2/NETA kombináció (Ryeqo) alkalmazásának hatásosságát a csontvesztés mérséklése terén.
Az 52 hetes Ryeqo-kezelésnek a csontsűrűség százalékos változására gyakorolt hatásának kontextusba helyezése érdekében végeztek egy megfigyeléses vizsgálatot, kezelésben nem részesülő, életkor szerint illesztett, méhmiómában és endometriózisban szenvedő nők bevonásával, a 18–50 éves, premenopauzában lévő nők longitudinális csontsűrűségének jellemzése céljából (beavatkozással nem járó, követéses vizsgálat).
Az 52 hetes megfigyelés során a csontsűrűség változása minimális volt a Ryeqo-kezelést kapók esetében, összehasonlítva a méhmiómában és endometriózisban szenvedő, premenopauzában lévő nők korcsoportjához képest.
Az endometriumra gyakorolt hatások
A klinikai vizsgálatok során a Ryeqo-val legfeljebb 52 hétig kezelt nőknél nem azonosítottak a
biopszia során endometrium-hiperpláziát vagy endometrioid karcinómát. Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Ryeqo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a méhmióma vagy endometriózis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A relugolix, az ösztradiol (E2), a teljes ösztron (E1) és a noretiszteron (NET) egyszeri Ryeqo tabletta egészséges, posztmenopauzában lévő nőknek éhgyomorra, szájon át történő beadása után mért farmakokinetikai paramétereit a 9. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A relugolix, az ösztradiol, a teljes ösztron és a noretiszteron egyszeres dózisú
farmakokinetikai paraméterei posztmenopauzában lévő nőknél
Relugolix Ösztradiol (E2) Nem konjugált ösztron (E1) Noretiszteron (NET) AUC0–∞(ng*h/ml vagy pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46) Cmax (ng/ml vagy pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43) tmax (h) 2,00(0,25; 5,00) 7,00(0,25; 24,00) 6,00(2,00; 12,00) 1,01(0,50; 4,00) Terminális t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05) Rövidítések: AUC0–∞ = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 időponttól a végtelenbe extrapolálva;
Cmax = a mért koncentráció legmagasabb, maximális értéke; E1 = ösztron; E2 = ösztradiol;
NET = noretiszteron; tmax = a mért maximális koncentrációig eltelt idő; t1/2 = felezési idő Megjegyzés: Az ösztradiol és a nem konjugált E1 korrigált farmakokinetikai paramétereit ebben a táblázatban mutatjuk be. A számtani átlagokat és a szórásokat a tmax, kivételével mutatjuk be, ahol a medián és a tartomány (minimum, maximum) látható. Az AUC0–∞ ng*h/ml értékben szerepel a relugolix és a NET esetében, és pg*h/ml értékben szerepel a nem konjugált E2 és nem konjugált E1
esetében. A Cmax ng/ml-ben van megadva a relugolix és a NET esetében, és pg/ml-ben van megadva a nem konjugált E2 és a nem konjugált E1 esetében.
A relugolix, az ösztradiol (E2), a teljes ösztron (E1) és a noretiszteron (NET) egészséges premenopauzában lévő nőknek napi egyszer adott, 6 héten át tartó Ryeqo-kezelés után, dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereit a 10. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A relugolix, az ösztradiol, a teljes ösztron és a noretiszteron többdózisú
farmakokinetikai paraméterei premenopauzában lévő nőknél
| Relugolix | Ösztradiol (E2) | Nem konjugált ösztron (E1) | Noretiszteron (NET) | |
| AUC0–24(ng*h/ml vagy pg*h/ml) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4450 (1980) | 25,5 (11,4) |
| Cmax (ng/ml vagy pg/ml) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) |
| tmax (h) | 3 (0,5; 6) | 3 (0,50; 12,00) | 4 (1; 8,08) | 1 (1; 2) |
| Tényleges t1/2 (h) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Rövidítések: AUC0–24 = a koncentráció-idő görbe alatti terület egy adagolási intervallumban (24); Cmax = a mért maximális koncentráció; E1 = ösztron; E2 = ösztradiol; NET = noretiszteron; tmax = a mért maximális koncentrációig eltelt idő.
Megjegyzés: A számtani átlagokat és a szórásokat a tmax, kivételével mutatjuk be, ahol a medián és a tartomány (minimum, maximum) látható. Az AUC0–24 ng*h/ml értékben van megadva a relugolix és a NET esetében, és pg*h/ml értékben van megadva a nem konjugált E2 és nem konjugált E1 esetében. A Cmax ng/ml-ben van megadva a relugolix és a NET esetében, és pg/ml-ben van megadva a nem konjugált E2 és a nem konjugált E1 esetében. A relugolix tényleges felezési idejét az AUC-értékek alapján történő felhalmozódási arányokból becsültük, 40 mg relugolix többszöri adagolása után.
Felszívódás
A relugolix felszívódását orális alkalmazás után elsősorban a P-gp-efflux-transzporter közvetíti, amelynek a relugolix szubsztrátja. Szájon át történő alkalmazás után a relugolix gyorsan felszívódik, a kezdeti csúcsot az adagolás után 0,25 órával éri el, amit egy vagy több további felszívódási csúcs követ az adagolás utáni 12 órán belül. A relugolix abszolút biohasznosulása 11,6%. A Ryeqo magas zsírtartalmú és kalóriatartalmú étkezés után történő alkalmazása az AUC0–∞ értékét 38%-kal, a Cmax-értékét pedig 55%-kal csökkenti az éhomi állapotban mértekhez képest.
A Ryeqo egyszeri adagjának éhomi állapotban, szájon át történő beadása után a nem konjugált ösztradiol koncentrációja lassan nőtt, az átlagos koncentráció a csúcskoncentrációt az adagolás után 8 órával érte el. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az ösztradiol és az ösztrogén metabolitok expozícióját, amikor a Ryeqo-t az étkezés után alkalmazták.
Orális alkalmazás után a noretiszteron-acetát a bélben és a májban gyorsan biotranszformálódik noretiszteronná (NET). A Ryeqo egyszeri dózisának éhomi állapotban, szájon át történő beadása után a NET koncentrációja kezdetben mennyiségileg meghatározható volt az adagolás után 0,5 órával, majd gyorsan emelkedett és az átlagos koncentráció 1 órán belül elérte a csúcskoncentrációt.
Táplálék hatása
Az étellel történő beadás 38%-kal csökkentette a relugolix AUC-értékét, illetve 55%-kal csökkentette a Cmax-értékét az éhomi állapotban mértekhez viszonyítva, azonban a relugolix expozíciójának ezt a csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Az ételek ösztradiol, ösztrogén metabolitok vagy noretiszteron expozíciójára gyakorolt klinikailag jelentős hatásait nem figyelték meg.
Eloszlás
A relugolix 68–71%-ban humán plazmafehérjékhez kötődik, és az átlagos teljes vér/plazma arány 0,78. A vérben keringő ösztradiol és noretiszteron hasonló mértékben kötődik a nemihormonkötő-globulinhoz (SHBG; 36% és 37%) és az albuminhoz (61%), míg csupán hozzávetőleg 1–2% marad szabad formában. Az abszolút biohasznosulási vizsgálatból származó adatok alapján, intravénás alkalmazást követően mért 19 × 103 l-es látszólagos eloszlási térfogat (Vz) arra utal, hogy a relugolix nagy mértékben megoszlik a szövetekben. Az exogén és endogén ösztradiol eloszlása hasonló. Az ösztrogének széles körben eloszlanak a testben, és általában magasabb koncentrációban találhatók meg a nemi hormon célszerveiben.
Szoptatás
Egy egyszeri dózissal végzett, kizárólag anyatejre vonatkozó laktációs vizsgálatban 8 egészséges,
szoptató felnőtt nő bevonásával a relugolix csecsemők által kapott átlagos napi dózisa
0,00116 mg/ttkg/nap volt egyetlen, 40 mg-os, szájon át adott anyai relugolix dózis után. A számítás a standard 150 ml/ttkg/nap tejbevitel és 5 kg átlagos csecsemőtesttömeg feltételezésén alapult. A relatív csecsemőadag mértani átlaga a relugolix esetében a megfelelő, testtömeghez korrigált anyai dózisok mellett körülbelül 0,20% volt.
A relugolix átlagos, anyatejből visszanyert teljes mennyisége 120 óra (5 nap) alatt 0,0042 mg volt egyetlen, 40 mg-os, szájon át adott anyai dózist követően. A relugolix teljes mennyiségének körülbelül 70%-a az egyszeri dózis beadását követő 24 órán belül választódott ki az anyatejbe.
Figyelembe véve a relugolix napi egyszeri adagolása mellett fennálló körülbelül kétszeres akkumulációs arányt, a rendszeres kezelés során az anyatejben mért koncentrációk várhatóan körülbelül kétszer magasabbak, mint egyszeri dózis után. Ennek eredményeként a becsült relatív csecsemődózis mértani átlaga körülbelül 0,39%.
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a relugolix teljeskörű hepatikus oxidatív metabolizmusához hozzájáruló elsődleges CYP enzimek a következők: CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); az oxidatív metabolitokat, az A-metabolitot és a B-metabolitot a CYP3A4/5, illetve a CYP2C8 hozza létre.
Az exogén és endogén ösztradiol metabolizmusa hasonló. Az ösztradiol metabolizmusa elsősorban a májban és a bélben, valamint a célszervekben zajlik, és ennek során kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződnek, például ösztron, katekolösztrogének és számos ösztrogén-szulfát, illetve glükuronid. Az ösztrogének az epével választódnak ki, hidrolizálódnak és újra felszívódnak (enterohepatikus keringés), és főleg biológiailag inaktív formában ürülnek a vizelettel. Az ösztron és ösztradiol oxidációjában citokróm P450 enzimek vesznek részt, főként a CYP1A2, a CYP1A2 (extrahepatikus), a CYP3A4, a CYP3A5, illetve a CYP1B1 és a CYP2C9.
A noretiszteron legfontosabb metabolitjai az 5-alfa-dihidronoretiszteron és a tetrahidro-noretiszteron izomerjei, amelyek főleg a vizelettel szulfát- vagy glükuronid-konjugátumok formájában választódnak ki.
Elimináció
A felszívódást követően a relugolix hozzávetőleg 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel, 80%-a pedig több minor anyagcsere-útvonalon történő metabolizmus útján és/vagy a változatlan hatóanyag epén keresztüli szekréciója révén eliminálódik. A beadott dózis hozzávetőleg 38%-a metabolitként (a C-metabolit kivételével) ürül a széklettel és a vizelettel. A bél mikroflórája által létrehozott
C-metabolit a székletben lévő fő metabolit (51%), és a további megmaradt rész a nem felszívódott
hatóanyag.
A Ryeqo egyszeri dózisának alkalmazása után a relugolix, az ösztradiol és a noretiszteron terminális fázis eliminációs felezési idejének átlaga (t1/2) sorrendben 61,5 óra, 16,6 óra, illetve 10,9 óra. A relugolix dinamikus egyensúlyi állapota napi egyszeri dózis mellett 12–13 napos alkalmazás után érhető el. A relugolix napi egyszeri alkalmazása esetén az akkumuláció mértéke hozzávetőleg kétszeres, ami hozzávetőleg 25 órás tényleges felezési időt jelez, és alátámasztja a relugolix napi egyszeri alkalmazását.
Az E2 és a NET akkumulációja napi egyszeri alkalmazás után 33% és 47% között van, bár az intesztinális (preszisztémás) CYP3A által közvetített metabolizmus gyenge induktorának, a relugolixnak egyidejű alkalmazásakor az E2 felhalmozódása várhatóan hasonló vagy kissé alacsonyabb lesz.
Linearitás/nonlinearitás
A relugolix 1–80 mg dózistartományban az ennek megfelelő arányosnál nagyobb expozíciót eredményez a dózistól függően. Ez a 20 mg feletti dózisoknál a leginkább kifejezett; és vélhetően az intesztinális P-gp telítődésével függ össze, és ami az orális biohasznosulás fokozódásához vezet.
A relugolix farmakokinetikája 40 mg relugolix napi egyszeri alkalmazása esetén az időtől független.
Különleges betegcsoportok
Az egyszeres dózisú farmakokinetikai paraméterek nem különböztek a japán és a kaukázusi egészséges alanyok között, ami azt jelzi, hogy a relugolix farmakokinetikája nem mutat etnikai érzékenységet. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzés arra utal, hogy nincsenek klinikailag jelentős különbségek a relugolix expozíciójában életkor, rassz vagy etnikai hovatartozás, testtömeg vagy BMI alapján. Mivel az ösztradiol és a noretiszteron-acetát is a kombinációs hormonális készítmények jól ismert összetevői, különleges populációkkal nem végeztek vizsgálatokat.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő 40 mg relugolix egyszeri dózisának beadása után a relugolix expozíciójának AUC0-∞- és Cmax-értéke 1,5-, illetve 1,1-szeresére nőtt a normál vesefunkciójú egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. Egyszeri 40 mg-os relugolix dózis közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő beadása után a relugolix AUC0–∞- és Cmax-értéke egyaránt 1,5-szeresére nőtt a normál vesefunkciójú egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. Az enyhe fokú vesekárosodás a populációs farmakokinetikai modellben nem volt szignifikáns kovariáns a relugolix egyik farmakokinetikai paramétere esetén sem. Bár a közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont), enyhe, közepes, illetve súlyos vesekárosodás esetén nem szükséges a Ryeqo dózisának módosítása (lásd 4.2 pont).
Nem értékelték a végstádiumú, hemodialízissel vagy a nélkül kezelt vesebetegségek hatását a Ryeqo összetevőinek, az ösztradiolnak, a noretiszteronnak és a relugolixnak a farmakokinetikájára premenopauzában lévő nőknél. A hemodialízissel eltávolított relugolix, ösztradiol, illetve noretiszteron mennyisége nem ismert.
Májkárosodás
Ez a gyógyszer nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nem szükséges dózismódosításra (lásd 4.2 pont). A relugolix egyszeri 40 mg-os dózisának enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása után a relugolix AUC0–∞-értéke és Cmax-értéke 31%-kal, illetve 24%-kal nőtt a normál májfunkciójú egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. A relugolix egyszeri 40 mg-os dózisának közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása után a relugolix AUC0–∞-értéke 5%-kal csökkent, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére nőtt a normál májfunkciójú egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva.
Gyógyszerészeti jellemzők - RYEQO 40 MG/1 MG/0,5 MG
laktóz-monohidrát mannit (E421)
nátrium-keményítő-glikolát hidroxipropil-cellulóz (E463) magnézium-sztearát (E572) hipromellóz, 2910-es típus (E464) titán-dioxid (E171)
triacetin (E1518) sárga vas-oxid (E172)
Tartály
A nedvességmegkötő anyaggal ellátott, indukcióval zárt és gyermekzáras polipropilén kupakkal lezárt
nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály 28 tablettát tartalmaz. Minden csomag 28 vagy
84 filmtablettát tartalmaz.
Buborékcsomagolás
A PET/Al/PE triplex fólia tasakba csomagolt, nedvességmegkötő anyaggal ellátott PVC/Al
buborékcsomagolás 14 tablettát tartalmaz. Minden csomag 28 vagy 84 filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható