SAMSCA 7,5 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SAMSCA 7,5 MG
A Samsca felnőttek számára javallott nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma
(SIADH) következtében kialakuló hyponatraemia kezelésére.
A szérum nátriumszint és a folyadékstátusz szoros ellenőrzését igénylő dózisbeállítási időszak miatt
(lásd 4.4 pont) a Samsca-val végzett kezelést kórházban kell elkezdeni.
Adagolás
A tolvaptán-kezelést napi egyszeri 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis a tolerálhatóságtól
függően legfeljebb napi egyszeri 60 mg-os dózisra emelhető, a kívánt szérum nátriumszint eléréséhez.
Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a túlságosan gyors nátriumkorrekció kockázata, például az onkológiai betegségben szenvedők, illetve a nagyon alacsony kiindulási nátriumszintet mutató, diuretikumot szedő vagy nátriumpótlásban részesülő betegek esetében megfontolandó a 7,5 mg-os napi dózis (lásd 4.4 pont).
A dózisbeállítás során a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A szérum nátriumszint nem megfelelő javulása esetén fontolóra kell venni egyéb kezelési lehetőségeket, akár a tolvaptán helyett, akár annak kiegészítéseként. A tolvaptán alkalmazása más lehetőségekkel együttesen fokozhatja a szérum nátriumszint túlzottan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 és 4.5 pont). A megfelelő szérum nátriumszint-emelkedést mutató betegeknél az alapbetegséget és a szérum nátriumszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell, a tolvaptán-kezelés további szükségességének megítélése céljából. Hyponatraemia esetén a kezelés időtartamát az alapbetegség és annak kezelése határozza meg. A tolvaptán-kezelés várhatóan az alapbetegség megfelelő kezeléséig vagy addig tart, amíg a hyponatraemia már nem jelent klinikai problémát.
A Samsca-t tilos grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A tolvaptán anuriás betegeknél történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tolvaptánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a populációban a biztonságosság és a hatásosság nem igazolt megfelelő mértékben.
A rendelkezésre álló adatok alapján enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodás
A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C stádium) nem áll rendelkezésre információ. Ilyen betegeknél az adagolást körültekintően kell végezni, és ellenőrizni kell az elektrolit-és folyadékstátuszt (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása.
Idősek
Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
A tolvaptán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében
nem igazolták. A Samsca gyermekgyógyászati korosztályban nem javasolt. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Lehetőség szerint reggel kell alkalmazni, az étkezésektől függetlenül bevehető. A tablettát szétrágás
nélkül, egy pohár vízzel kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy benzazepinnel vagy benzazepinszármazékokkal szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont)
-
Anuria
-
Volumen depléció
-
Hypovolaemiás hyponatraemia
-
Hypernatraemia
-
A szomjúság érzékelésére képtelen betegek
-
Terhesség (lásd 4.6 pont)
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont)
A szérum nátriumszint akut emelésének sürgős szükségessége
A tolvaptánt nem vizsgálták olyan állapotokban, ahol a szérum nátriumszintjének akut emelése sürgősen szükséges. Ilyen betegeknél egyéb kezelési módokat kell fontolóra venni.
Vízhez való hozzáférés
A tolvaptán vízvesztéssel összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgymint szomjúság, szájszárazság és dehydratio (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek hozzá kell férniük vízhez, és képesnek kell lenniük arra, hogy megfelelő mennyiségű vizet igyanak. Ha folyadékbevitel-korlátozás alatt álló betegeket tolvaptánnal kezelnek, különös gondossággal kell eljárni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg ne váljon túlzott mértékben dehidrálttá.
Dehydratio
A tolvaptánt szedő betegeknél monitorozni kell a volumenstátuszt, mert a tolvaptán-kezelés súlyos dehydratiót okozhat, ami a vesekárosodás egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán alkalmazásának abbahagyására vagy a dózis csökkentésére és a folyadékbevitel növelésére.
Húgyúti obstrukció
Biztosítani kell a vizeletelvezetést. Részleges húgyúti obstrukcióban szenvedő betegeknél, például a prosztata hypertrophyában vagy vizeletürítési rendellenességben szenvedő betegeknél, növekszik az akut retenció kialakulásának kockázata.
Folyadék- és elektrolit-egyensúly
A folyadék- és elektrolitstátuszt minden betegnél figyelemmel kell kísérni, különösen a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tolvaptán alkalmazása a szérum nátriumszint túlságosan gyors emelkedését okozhatja (≥ 12 mmol/l 24 óra alatt, kérjük, lásd alább). Ezért a szérum nátriumszint ellenőrzését a kezelés megkezdése után legfeljebb 4-6 órával minden betegnél meg kell kezdeni. Az első 1-2 napban és a tolvaptán dózisának stabilizálódásáig a szérum nátrium- és folyadékstátuszt legalább 6 óránként monitorozni kell.
A szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója
A nagyon alacsony kiindulási szérum nátriumkoncentrációval rendelkező betegeknél nagyobb lehet a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának a kockázata.
A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója (≥ 12 mmol/l-es növekedés 24 óra alatt) ozmotikus demyelinisatiót okozhat, amely dysarthriát, mutismust, dysphagiát, letargiát, affektív elváltozásokat, spasticus quadriparesist, görcsrohamokat, kómát vagy halált válthat ki. Ezért a kezelés megkezdését követően a betegeknél a szérum nátriumszintet és a folyadékstátuszt szorosan ellenőrizni kell (lásd fent).
A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a szérum nátriumszint növekedése nem lehet több mint 10-12 mmol/l 24 óra alatt és
18 mmol/l 48 óra alatt. Ezért a korai kezelési fázisban több óvintézkedési korlátozás van érvényben. Ha a nátrium korrekció az alkalmazás első 6 órájában meghaladja a 6 mmol/l vagy az első 6-12 órában a 8 mmol/l értéket, akkor figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szérum nátriumszint korrekciója esetlegesen túl gyors. Ezeknél a betegeknél gyakrabban kell monitorozni a szérum
nátriumszintet, és hypotoniás folyadék alkalmazása javasolt. Amennyiben a szérum nátriumszint növekedése 24 órán belül ≥ 12 mmol/l vagy 48 órán belül ≥ 18 mmol/l, a tolvaptán-kezelést fel kell függeszteni vagy le kell állítani, és hypotoniás folyadékot kell alkalmazni.
Azoknál a betegeknél, akiknél a demyelinisatiós szindrómák kockázata magasabb, például hypoxia, alkoholizmus vagy malnutríció esetén, a nátriumkorrekciót lassabban kell végezni, mint azoknál, akiknél nem állnak fenn kockázati tényezők. Az ilyen betegek ellátása során nagy körültekintéssel kell eljárni.
Azokat a betegeket, akik a hyponatraemia miatt a Samsca-kezelés megkezdése előtt más terápiában részesültek, vagy olyan gyógyszereket kaptak, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt (lásd 4.5 pont), fokozott óvatossággal kell kezelni. A potenciális additív hatások miatt ezeknél a betegeknél nagyobb a kockázata annak, hogy a kezelés első 1-2 napján a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciója következik be.
A Samsca egyidejű alkalmazása a hyponatraemia kezelésére alkalmazott olyan más terápiákkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, a kezelés kezdeti szakaszában vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Diabetes mellitus
Emelkedett glükóz-koncentrációjú (pl. 300 mg/dl-nél magasabb) diabeteses betegeknél pseudohyponatraemia lehet jelen. Ezt az állapotot a tolvaptánnal végzett kezelés előtt és a kezelés során ki kell zárni. A tolvaptán hyperglykaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Ezért diabetesben szenvedő betegek tolvaptánnal történő kezelésekor körültekintően kell eljárni. Ez különösen érvényes a nem megfelelően beállított II-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.
Idioszinkratikus hepatotoxicitás
Tolvaptán okozta májkárosodást figyeltek meg egy másik indikációt (autoszomális domináns policisztás vesebetegség [ADPKD]) értékelő klinikai vizsgálatokban, amikor a tolvaptánt hosszabb ideig és az engedélyezett indikációnál nagyobb dózisokban alkalmazták (lásd 4.8 pont).
A forgalomba hozatal után a tolvaptán ADPKD-s betegeknél történő alkalmazásával összefüggésben májátültetést igénylő akut májelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont).
Ezekben a klinikai vizsgálatokban a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT/ALAT) és a szérum összbilirubinszint klinikailag jelentős emelkedését figyelték meg 3, tolvaptánnal kezelt betegnél (az előbbi esetben a növekedés a normálérték felső határának több mint háromszorosa, a második esetben a normálérték felső határának több mint kétszerese volt). Emellett nagyobb gyakorisággal figyelték meg a GPT/ALAT jelentős emelkedését a tolvaptánnal kezelt betegeknél [4,4% (42/958)] a placebóhoz képest [1,0% (5/484)]. A szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintjének (GOT/ASAT) emelkedését (a normálérték felső határának több mint háromszorosa) figyelték meg a tolvaptánt kapó betegek 3,1%-ánál (30/958) és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (4/484). A májenzimproblémák többségét a kezelés első 18 hónapjában figyelték meg. A megnövekedett értékek fokozatosan normalizálódtak a tolvaptán-kezelés abbahagyása után. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a tolvaptán irreverzibilis és potenciálisan halálos májkárosodást okozhat.
A tolvaptán engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatában, az SIADH következtében kialakuló hyponatraemia kezelése során több májfunkciós rendellenességet és emelkedett transzaminázszintet mutató esetet figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Azoknál a tolvaptánt szedő betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről (pl. fáradtság, anorexia, a has jobb felső részén jelentkező diszkomfortérzés, sötét vizelet vagy sárgaság) számolnak be, azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha felmerül a májkárosodás gyanúja, akkor a tolvaptán alkalmazását azonnal le kell állítani, meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és ki kell vizsgálni a lehetséges okot. A tolvaptánt csak abban az esetben szabad újra alkalmazni ezeknél a betegeknél, ha a
megfigyelt májkárosodás okáról teljes bizonyossággal megállapítható, hogy nincs összefüggésben a
tolvaptán-kezeléssel.
Anaphylaxia
A forgalomba hozatal után, nagyon ritka esetben anaphylaxiáról (beleértve az anaphylaxiás sokkot és a generalizált bőrkiütést) számoltak be a tolvaptán alkalmazása után. A betegeket körültekintően monitorozni kell a kezelés ideje alatt. A benzazepinnel vagy benzazepinszármazékokkal (pl. benazepril, konivaptán, fenoldopám-mezilát vagy mirtazapin) szemben ismerten túlérzékeny betegeknél fennállhat a tolvaptánnal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata (lásd 4.3 pont: Ellenjavallatok).
Ha anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a tolvaptán alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Mivel a túlérzékenység az ellenjavallatok között szerepel (lásd 4.3 pont), a kezelést tilos újrakezdeni anaphylaxiás reakciót vagy más súlyos allergiás reakciót követően.
Laktóz
A Samsca segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,
teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Egyidejű alkalmazás más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt
A Samsca és más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiák, így a hypertoniás nátrium-klorid-oldat, szájon át alkalmazott nátriumtartalmú készítmények és a szérum nátriumkoncentrációt növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Magas nátriumtartalmú gyógyszerek, így fájdalomcsillapító pezsgőtabletták és bizonyos nátriumtartalmú, dyspepsia-elleni készítmények ugyancsak növelhetik a szérum nátriumkoncentrációt. A Samsca egyidejű alkalmazása más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációt, fokozhatja a szérum nátriumszint túlságosan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 pont), és ezért nem javasolt a kezelés kezdeti szakaszában, vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum nátriumkoncentrációjú betegek számára, akiknél a gyors korrekció ozmotikus demyelinizáció kockázatával járhat (lásd 4.4 pont).
Más gyógyszerek hatása a tolvaptán farmakokinetikájára
CYP3A4-gátlók
Erős CYP3A4-gátlószerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) legfeljebb 5,4-szeresre emelkedett. CYP3A4-et gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, makrolid antibiotikumok, diltiazem) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Grépfrútlé és tolvaptán egyidejű alkalmazása a tolvaptán expozíció 1,8-szeres növekedését okozta. A tolvaptánt szedő betegeknek a grépfrútlé fogyasztását kerülniük kell.
CYP3A4-et indukáló szerek
CYP3A4-et indukáló szerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációja legfeljebb 87%-kal csökkent (AUC). CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, barbiturátok és a közönséges orbáncfű) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.
A tolvaptán hatása más készítmények farmakokinetikájára
CYP3A4-szubsztrátok
Egészségeseknél a tolvaptán, ami maga is egy CYP3A4-szubsztrát, nem befolyásolta néhány más CYP3A4-szubsztrát (pl. warfarin vagy amiodaron) plazmakoncentrációját. A tolvaptán 1,3-1,5-szeresre emelte a lovasztatin plazmaszintjét. Annak ellenére, hogy ez az emelkedés klinikailag nem jelentős, azt jelzi, hogy a tolvaptán potenciálisan képes emelni a CYP3A4-szubsztrát expozícióját.
Transzporterek szubsztrátjai
A P-glikoprotein szubsztrátjai
In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és kompetitív inhibitora. A 60 mg-os tolvaptán-dózis több napig történő, napi egyszeri alkalmazásakor emelkedett a digoxin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja (az észlelt legmagasabb plazmakoncentráció [Cmax] 1,3-szeres emelkedése és az adagolási intervallumban a plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területének [AUCτ] 1,2-szeres emelkedése). Ezért ha digoxint vagy más szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátot (pl. dabigatrán-etexilátot) szedő betegeket tolvaptánnal kezelnek, a betegeket körültekintően kell kezelni, és értékelni kell állapotukat a túlzott hatások észlelése érdekében.
BCRP és OCT1
Tolvaptán (90 mg) és a BCRP-szubsztrát rozuvasztatin (5 mg) együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax-értéke 54%-kal, AUCt-értéke pedig 69%-kal emelkedett meg. BCRP-szubsztrátok (pl. szulfaszalazin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében.
OCT1-szubsztrátok (pl. metformin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében.
Diuretikumok
Bár a tolvaptán és a kacsdiuretikumok vagy a tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása úgy tűnik, nem okoz szinergista vagy additív hatást, mindegyik gyógyszercsoport esetében fennáll a súlyos dehydratio lehetősége, ami a vesekárosodás egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio vagy vesekárosodás alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán és/vagy a diuretikumok alkalmazásának abbahagyására vagy a dózis csökkentésére, a folyadékbevitel növelésére, a vesekárosodás vagy dehydratio egyéb lehetséges okainak kivizsgálására és kezelésére.
Egyidejű alkalmazás vazopresszinanalógokkal
Renális vízhajtó hatása mellett a tolvaptán képes gátolni a véralvadási faktorok (pl. von Willebrand faktor) endothelsejtekből történő felszabadulásában résztvevő vaszkuláris V2 vazopresszin receptorokat. Ezért a vazopresszinanalógok, így a dezmopresszin hatása csökkenhet azoknál a betegeknél, akik a vérzés megelőzésére vagy csillapítására ilyen analógokat alkalmaznak a tolvaptánnal egyidejűleg.
Terhesség
A tolvaptán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott számban vagy egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Samsca terhesség ideje alatt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tolvaptán-kezelés alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tolvaptán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletek farmakodinámiás
és toxikológiai adatai alapján a tolvaptán kiválasztódik az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).
Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Samsca a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység
Állatkísérletek során igazolták, hogy a készítmény hatással van a termékenységre (lásd 5.3 pont).
Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
A Samsca nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, vezetéskor vagy gépek kezelésekor számítani kell arra, hogy esetenként szédülés, gyengeség vagy ájulás léphet fel.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tolvaptán mellékhatásprofilja (SIADH kezelésében) 3294 tolvaptánnal kezelt beteg klinikai vizsgálati adatbázisán alapul, és megfelel a hatóanyag farmakológiájának. A farmakodinamikailag várható, és leggyakrabban jelentett mellékhatások a szomjúság (a betegek kb. 18%-ánál fordul elő), a szájszárazság (a betegek kb. 9%-ánál fordul elő) és a pollakisuria (a betegek kb. 6%-ánál fordul elő).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakorisága (a klinikai vizsgálatok alapján) a nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) kategóriák szerint van csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a mellékhatásoknak a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylaxiás sokk, generalizált bőrkiütés | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | polydipsia, dehydratio, hyperkalaemia, hyperglykaemia, hypoglykaemia1 hypernatraemia1, hyperuricaemia1,csökkent étvágy | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | syncope1, fejfájás1, szédülés1 | dysgeusia | ||
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Érbetegségek éstünetek | orthostaticushypotensio | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger | székrekedés, hasmenés1, szájszárazság | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | ecchymosis,pruritus | exanthema pruritica1 | ||
| Vese- és húgyúti betegségek éstünetek | pollakisuria, polyuria | vesekárosodás | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | szomjúság | asthenia,pyrexia,rossz közérzet1 | ||
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | májbetegség2,akutmájelégtelenség3 | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | vér jelenléte a vizeletben1, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (lásd4.4 pont)1, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (lásd4.4 pont)1, emelkedett kreatinin vérszint | emelkedett bilirubinszint (lásd 4.4 pont)1 | emelkedett transzaminázszint ek2 | |
| Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások | a hyponatraemia gyors, olykor neurológiai tünetekhez vezetőkorrekciója | |||
1 más indikációra végzett klinikai vizsgálatban észlelt
2 a SIADH következtében kialakuló hyponatraemia engedélyezést követő biztonságossági
vizsgálatából
3 a tolvaptán forgalomba hozatal utáni, ADPKD-s betegeknél történő alkalmazása során figyelték meg. Májátültetést kellett végezni.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hyponatraemia gyors korrekciója
A SIADH következtében kialakuló hyponatraemia kezelésében a tolvaptán engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatában, amelybe nagy arányban vontak be daganatos betegeket (különösen kissejtes tüdőrákos betegeket) az alacsony kiindulási szérum nátriumszintet mutató, valamint egyidejűleg diuretikumot és/vagy nátrium-klorid-oldatot is alkalmazó betegeknél a hyponatraemia gyors korrekciójának előfordulását gyakoribbnak találták, mint a klinikai vizsgálatokban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges önkénteseknél végzett klinikai vizsgálatok során az 5 napon keresztül alkalmazott legfeljebb 480 mg-os napi egyszeri dózisokat és a legfeljebb 300 mg-os napi többszöri dózisokat jól tolerálták. Tolvaptán-intoxikációnak nincs specifikus antidotuma. Az akut túladagolás okozta jelek és tünetek várhatóan a szélsőséges farmakológiai hatások: a szérum nátriumkoncentrációjának növekedése, polyuria, szomjúság és dehydratio/hypovolaemia (bőséges és hosszan tartó aquaresis).
Ha a betegnél tolvaptán-túladagolás gyanúja áll fenn, ajánlott az életjeleknek, az elektrolitok koncentrációinak, az EKG-nak és a folyadékstátusznak az ellenőrzése. Az aquaresis megszűnéséig gondoskodni kell a megfelelő víz- és/vagy elektrolitpótlásról. A tolvaptán eltávolítására nem feltétlenül hatásos a dialízis, mert a tolvaptán erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez (> 98%).
Farmakológiai tulajdonságok - SAMSCA 7,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszinantagonisták, ATC-kód: C03XA01 Hatásmechanizmus
A tolvaptán szelektív vazopresszin V2-receptor-antagonista, amely specifikusan gátolja az arginin-vazopresszin (AVP) kötődését a nefronok disztális szakaszán lévő V2-receptorokhoz. A tolvaptán a természetes AVP-nél 1,8-szer nagyobb affinitással köt a humán V2-receptorhoz.
Egészséges felnőtteknél a 7,5-120 mg-os tolvaptán dózisok szájon át történő alkalmazása az alkalmazást követő 2 órán belül a vizeletkiválasztás sebességének emelkedését okozta. A 7,5-60 mg-os egyszeri dózisok szájon át történő alkalmazását követően 24 órával átlagosan mintegy napi 3-9 liter vizelet választódott ki. Az összes dózis esetében 24 óra után a vizeletkiválasztás sebessége visszatért a kiindulási értékre. A 60-480 mg-os egyszeri dózisok szájon át történő alkalmazása esetén a 0. órától a
12. óráig a dózistól függetlenül átlagosan mintegy 7 liter vizelet választódott ki. Mivel a tolvaptán hatásos koncentrációja hosszabb ideig áll fenn, jelentősen nagyobb tolvaptán dózisok hosszabb ideig tartó választ eredményeznek anélkül, hogy befolyásolnák a kiválasztás mértékét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hyponatraemia
Két pivotális, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során összesen 424, különböző alapbetegségek által okozott (szívelégtelenség, májcirrózis, SIADH vagy más betegség), normovolaemiás vagy hypervolaemiás hyponatraemiában (szérum nátriumszint < 135 mEq/l) szenvedő beteget kezeltek 30 napig tolvaptánnal (n = 216) vagy placebóval (n = 208) 15 mg/napos kezdő dózisban. A dózist a válasz függvényében egy 3 napos dózisbeállítási séma alkalmazásával 30 mg/napra és 60 mg/napra emelhették. Az átlagos szérum nátriumszint a vizsgálat megkezdésekor 129 mEq/l volt (szélsőértékek: 114-136 mEq/l).
Ezen vizsgálatok elsődleges végpontja a szérum nátriumszint változásának átlagos napi görbe alatti területe (AUC) volt a vizsgálat megkezdésétől a 4. napig, és a vizsgálat megkezdésétől a 30. napig. A tolvaptán mindkét vizsgálat mindkét időszakában hatásosabb volt, mint a placebo (p < 0,0001). A hatás minden beteg esetén mind a súlyos (szérum nátriumszint: < 130 mEq/l), mind az enyhe (szérum
nátriumszint: 130 mEq/l - < 135 mEq/l) alcsoportban és minden aetiológiájú betegség alcsoportban (azaz szívelégtelenség, cirrózis, SIADH/egyéb betegség) jelentkezett. A kezelés felfüggesztését követő
7. napra a nátriumértékek a placebóval kezelt betegek nátriumszintjére csökkentek.
A két vizsgálat összevont analízise kimutatta, hogy 3 napos kezelést követően a tolvaptánnal kezelt betegek közül ötször több betegnél következett be a szérum nátriumkoncentrációjának normalizálódása, mint a placebóval kezelt betegeknél (49% vs. 11%). Ez a hatás a 30. napra is fennmaradt, amikor a tolvaptánnal kezelt betegek közül még mindig több betegnél volt normális a nátriumkoncentráció, mint a placebóval kezelt betegeknél (60% vs. 27%). Ez a terápiás válasz a betegeknél az alapbetegségtől függetlenül jelentkezett. Az SF-12 egészségi állapotfelmérő kérdőívvel mért, az egészségi állapot mentális pontszámainak önértékeléses eredményei statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutattak tolvaptán-kezelés esetén a placebóhoz képest.
A tolvaptán hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatait legfeljebb 106 hétig vizsgálták a pivotális hyponatraemia vizsgálatok egyikét korábban teljesített (bármely kiváltó betegségben szenvedő) betegeknél végzett klinikai vizsgálatban. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban összesen 111 betegnél kezdték meg a tolvaptán-kezelést, függetlenül a betegek korábbi randomizációjától. A szérum nátriumszint javulását már az alkalmazást követő első napon megfigyelték, és ez a 106. hétig végzett kezelés alatti értékelések során is fennmaradt. A kezelés leállításakor a szérum nátriumszint a standard ellátás részeként alkalmazott kezelés visszaállítása ellenére megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent.
Randomizált (1:1:1) kettős vak, pilot vizsgálatban, amelybe 30, SIADH következtében kialakult hyponatraemiás beteget vontak be a tolvaptán farmakodinamikáját egyetlen 3,75 mg-os, 7,5 mg-os és 15 mg-os dózis után értékelték. Az eredmény rendkívül változó lett, nagy átfedésekkel az egyes dóziscsoportok között. A változások és a tolvaptán-expozíció között nem volt szignifikáns összefüggés. Az átlagos maximális szérum nátriumváltozás a 15 mg-os dózis után volt a legmagasabb (7,9 mmol/l), de a medián maximális változás a 7,5 mg dózis után volt a legmagasabb (6,0 mmol/l). Az egyedi maximális szérum nátriumszint-növekedés fordított arányosságot mutatott a folyadékegyensúllyal. A folyadékegyensúly átlagos változása dózisfüggő csökkenést mutatott. A kumulatív vizeletvolumen és vizeletkiválasztás kiindulási helyzethez viszonyított változása 2-szeres volt a 15 mg-os dózisnál a 7,5 mg-os és 3,75 mg-os dózishoz viszonyítva, amelyek hasonló válaszokat váltottak ki.
Szívelégtelenség
Az EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - A tolvaptánnal végzett vazopresszinantagonizmus hatásosságának vizsgálata a szívelégtelenség kimenetelére) vizsgálat egy olyan, hosszú távú kimenetelt értékelő, kettős vak, kontrollos vizsgálat volt, amelyet súlyosbodó szívelégtelenség, valamint volumen túlterhelés tünetei miatt kórházi ápolásra szorult betegeknél végeztek. A hosszú távú kimenetelt értékelő vizsgálat során összesen 2072 beteg 30 mg tolvaptánt, 2061 beteg pedig placebót kapott a standard kezelés mellett. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a tolvaptán + standard kezelés és a placebo + standard kezelés hatásának a bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt időre, valamint a kardiovaszkuláris mortalitásra vagy a szívelégtelenség miatti kórházi ápolás első alkalommal történő bekövetkezéséig eltelt időre gyakorolt hatásainak összehasonlítása volt. A tolvaptán-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns kedvező vagy kedvezőtlen hatása az általános túlélésre, vagy a kardiovaszkuláris mortalitás és szívelégtelenség miatti kórházi ápolás kombinált végpontjára és nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot klinikailag jelentős előnyre.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Samsca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a dilúciós hyponatraemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció az alkalmazás után mintegy 2 órával áll be. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%-os. 60 mg-os dózis magas zsírtartalmú étellel való együttes beadása a csúcskoncentrációt 1,4-szeresre növeli, miközben az AUC és a vizeletürítés mennyisége nem változik. A ≥ 300 mg szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció elér egy plató értéket, amit lehetséges, hogy a felszívódás telítődése okoz.
Eloszlás
A tolvaptán reverzibilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%). Biotranszformáció
A tolvaptán a májban jelentős mértékben metabolizálódik. A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb
mint 1%-a választódik ki változatlanul.
In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán vagy annak oxo-vajsav metabolitja képes lehet gátolni az OATP1B1-, OAT3-, BCRP- és OCT1-transzportereket. Az OATP1B1-szubsztrát rozuvasztatin vagy az OAT3-szubsztrát furoszemid alkalmazása olyan egészséges egyéneknél, akiknél az oxo-vajsav metabolit (az OATP1B1 és az OAT3 inhibitora) plazmakoncentrációja emelkedett volt, nem változtatta meg érdemben a rozuvasztatin, illetve a furoszemid farmakokinetikáját. Lásd 4.5 pont.
Elimináció
A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 8 óra, és a tolvaptán dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációját az első dózis után éri el.
Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a változatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%).
Linearitás
A tolvaptán 7,5 mg és 60 mg közötti dózisokban lineáris farmakokinetikával rendelkezik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Életkor
A tolvaptán kiválasztását az életkor nem befolyásolja jelentősen.
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegnél vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre.
Egy májödémás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán AUC-értéke súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészséges alanyoknál.
Vesekárosodás
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az enyhe (kreatinin-clearance értéke [Ccr] 50 ml/perc és 80 ml/perc között) vagy közepesen súlyos (Ccr 20 ml/perc és 50 ml/perc között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél mért tolvaptán-koncentráció nem különbözött szignifikáns mértékben a normális vesefunkciójú (Ccr 80 ml/perc és 150 ml/perc között) betegeknél mért tolvaptán-koncentrációtól. A < 10 ml/perc kreatinin clearance-szel rendelkező betegeknél a tolvaptán hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ezek nem ismertek.
Gyógyszerészeti jellemzők - SAMSCA 7,5 MG
kukoricakeményítő hidroxi-propil-cellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz
indigókármin alumíniumlakk (E 132)
Samsca 7,5 mg tabletta 5 év
Samsca 15 mg tabletta és Samsca 30 mg tabletta 4 év
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Samsca 7,5 mg tabletta
10 tabletta PP/Al buborékcsomagolásokban
30 tabletta PP/Al buborékcsomagolásokban
10 × 1 tabletta PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
30 × 1 tabletta PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
Samsca 15 mg tabletta és Samsca 30 mg tabletta
10 × 1 tabletta PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
30 × 1 tabletta PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolásban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.