SANDIMMUN NEORAL 100 MG LÁGY KAPSZULA

Transzplantációs indikációk

Szolid szerv transzplantációja

A szolid szerv transzplantációt követő graft‑kilökődés megelőzése.

A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél.

Csontvelő‑transzplantáció

Az allogén csontvelő‑ és őssejt‑transzplantációt követő rejekció megelőzése.

A graft versus host-betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése.

Nem transzplantációs indikációk

Endogén uveitis

A látást veszélyeztető, nem infekciós eredetű, intermedier vagy posterior uveitis olyan betegeknél, akiknél a konvencionális kezelés nem volt eredményes vagy elfogadhatatlan mellékhatásokat okozott.

A retinát érintő, ismétlődő gyulladásos rohamokkal járó Behcet uveitis kezelése a neurológiai manifesztációk nélküli betegeknél.

Nephrosis szindróma

Szteroid-dependens vagy szteroid-rezisztens nephrosis szindróma, melyet primer glomerularis betegség okoz (pl. minimal change nephropathia, fokális és szegmentális glomerulosclerosis vagy membranosus glomerulonephritis).

A Sandimmun Neoral alkalmazható a remissziók indukciójára vagy fenntartására. A szteroid indukálta remisszió fenntartására, a szteroidok elvonásának lehetővé tételére is használható.

Rheumatoid arthritis

Súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelése.

Psoriasis

Súlyos psoriasis kezelése olyan betegeknél, akiknél a szokásos kezelés nem alkalmazható, vagy az hatástalan.

Atopiás dermatitis

A Sandimmun Neoral a súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetén javallott, amikor szisztémás kezelés szükséges.

Adagolás

A per os alkalmazás esetén megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak.

A Sandimmun Neoral napi adagját két részre elosztva, a nap folyamán egyenlő mértékben felosztva kell beadni. Javasolt, hogy a Sandimmun Neoral‑t mindig anap azonos időpontjában, és az étkezésekhez viszonyítva is azonos módon adják.

A Sandimmun Neoral‑t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti.

Transzplantáció

Szolid szerv transzplantációja

A Sandimmun Neoral‑kezelést 12 órával a műtét előtt, két részre elosztott, 10‑15mg/kg‑os dózisban kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1‑2hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2‑6mg/kg‑os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell.

Amennyiben a Sandimmun Neoral‑t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3‑6mg/kg, két adagra osztva) adhatók.

Csontvelő‑transzplantáció

A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3‑5mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még kéthétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5mg/kg Sandimmun Neoral per os fenntartó adagolásra át lehet térni.

A fenntartó kezelést legalább 3hónapig (lehetőség szerint 6hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1évvel fokozatosan nullára csökkentik.

Amennyiben a Sandimmun Neoral‑t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5‑15mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve.

A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb Sandimmun Neoral adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség.

A betegek egy részénél a ciklosporin‑kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10‑12,5mg/kg‑os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun Neoral kis dózisait kell alkalmazni.

Nem transzplantációs indikációk

A Sandimmun Neoral‑nak a megállapított, nem transzplantációs indikációk bármelyikében történő alkalmazásakor az alábbi, általános szabályokat kell betartani:

A kezelés elkezdése előtt legalább két méréssel meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. Felnőtteknél a vesefunkció becslésére az MDRD képlettel számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) használható, és a gyermekgyógyászati betegeknél az eGFR kiszámítására a megfelelő képletet kell alkalmazni. Mivel a Sandimmun Neoral ronthatja a vesefunkciót, ezért a veseműködés gyakori vizsgálata szükséges. Amennyiben az eGFR egynél több mérés alkalmával több mint 25%‑kal a kiindulási érték alá csökken, a Sandimmun Neoral dózisát 25‑50%‑kal csökkenteni kell. Ha a kiindulási értékhez viszonyított eGFR‑csökkenés nagyobb, mint 35%, akkor a Sandimmun Neoral dózisának további csökkentése mérlegelendő. Ezek az ajánlások akkor is érvényesek, ha a beteg értékei még a laboratóriumi normál értékeken belül maradnak. Ha a dóziscsökkentés egyhónapon belül nem javítja az eGFR‑t a Sandimmun Neoral‑kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4pont).

A vérnyomás rendszeres monitorozása szükséges.

A kezelés elkezdése előtt a bilirubinszint és a májfunkciós paraméterek meghatározása szükséges, és a kezelés alatt szoros monitorozás javasolt. A szérum lipid‑, kálium‑, magnézium‑ és húgysavszint meghatározása is ajánlatos a kezelés előtt és rendszeres időközönként a kezelés alatt.

A ciklosporin vérszintek monitorozása alkalmanként releváns lehet a nem‑transzplantációs indikációkban, például, amikor a Sandimmun Neoral‑t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer‑intolerancia, mint például a veseműködési zavar).

Az alkalmazás normál módja a szájon át történő adás. Oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazásakor alaposan mérlegelni kell a per os dózisnak megfelelő, adekvát intravénás dózis adását. A ciklosporin alkalmazásában jártas orvossal történő konzultáció javasolt.

A látást veszélyeztető endogén uveitis és a nephrosis szindrómában szenvedő betegek kivételével a teljes napi dózis soha nem haladhatja meg az 5mg/kg‑ot.

A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos és jól tolerált adagolást egyénre szabottan kell meghatározni.

Azoknál a betegeknél, akiknél egy adott időn belül (a specifikus információkat lásd alább) nem sikerül megfelelő terápiás választ elérni, vagy a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal, a Sandimmun Neoral‑kezelést abba kell hagyni.

Endogén uveitis

Remisszió indukcióra kezdetben az ajánlott per os napi adag 5mg/kg, két részre elosztva mindaddig, amíg az uvea aktív gyulladása remisszióba nem kerül, és a látásélesség nem javul. Refrakter esetekben a dózis – korlátozott ideig – napi 7mg/kg‑os adagra is emelhető.

A kezdeti remisszió elérésére vagy a gyulladásos ocularis rohamok kivédésére napi 0,2‑0,6mg/kg‑os prednizon formájában vagy azzal ekvivalens mennyiségben szisztémás kortikoszteroid‑kezelés adható, amennyiben az önmagában adott Sandimmun Neoral nem uralja megfelelően a helyzetet. Három hónap után a kortikoszteroid dózisa fokozatosan a legalacsonyabb hatásos dózisra csökkenthető.

Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra. A remissziós fázis alatt ez nem lehet több, mint napi 5mg/kg.

Mielőtt az immunszuppresszáns alkalmazható lenne, az uveitis infekciós okait ki kell zárni.

Nephrosis szindróma

Remisszió indukcióra az ajánlott napi adagot két részre elosztva, szájon át kell beadni.

Ha a vesefunkció (a proteinuriát kivéve) normális, a javasolt napi adag a következő:

• felnőttek: 5mg/kg

• gyermekek: 6mg/kg

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5mg/kg‑ot.

A Sandimmun Neoral kis dózisú oralis kortikoszteroidokkal történő kombinációja ajánlott, ha az önmagában adott Sandimmun Neoral hatása nem kielégítő, különösen a szteroid rezisztens betegeknél.

A javulásig eltelt idő a glomerulopathia típusától függően 3 és 6hónap között változik. Ha a javulási periódus után nem látható javulás, a Sandimmun Neoral‑kezelést abba kell hagyni.

Az adagot a hatásosság (proteinuria) és biztonságosság alapján egyénileg kell beállítani, de az nem lehet több mint napi 5mg/kg felnőtteknél és napi 6mg/kg gyermekeknél.

Fenntartó kezelésként a dózist lassan le kell csökkenteni a legkisebb hatásos adagra.

Rheumatoid arthritis

A kezelés első 6hetében az ajánlott adag napi 3mg/kg per os, két részre elosztva. Ha a hatás nem kielégítő, a napi adag, ahogy a tolerabilitás engedi, fokozatosan emelhető, de nem haladhatja meg az 5mg/kg‑ot. A teljes hatás eléréséhez 12hetes Sandimmun Neoral‑kezelésre is szükség lehet.

A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist a tolerabilitás függvényében, egyénileg kell megállapítani.

A Sandimmun Neoral kis dózisú kortikoszteroidokkal és/vagy nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID‑ok) kombinációban is adható (lásd 4.4pont). A Sandimmun Neoral kis dózisú, hetenként adott metotrexáttal is kombinálható azoknál a betegeknél, akiknél a metotrexát-monoterápiára adott terápiás válasz nem elegendő. Ilyenkor a Sandimmun Neoral kezdő adagja naponta 2,5mg/kg, két részre elosztva, azzal a feltétellel, hogy a dózis úgy emelhető, ahogy a tolerabilitás engedi.

Psoriasis

A Sandimmun Neoral‑kezelést a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. Remisszió indukcióra az ajánlott kezdő adag napi 2,5mg/kg szájon át adva, amit két részre elosztva kell beadni. Ha egyhónap után nincs javulás, a napi adag fokozatosan emelhető, de az nem haladhatja meg az 5mg/kg‑ot. A kezelést abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a psoriasisos léziók 6héten belül a napi 5mg/kg‑os dózis mellett nem reagálnak kielégítő mértékben, vagy akiknél a hatásos dózis nem kompatibilis a megállapított biztonságossági ajánlásokkal (lásd 4.4pont).

A napi 5mg/kg‑os kezdő adag olyan betegeknél indokolt, akiknek az állapota gyors javulást igényel. Ha sikerül kielégítő terápiás választ elérni, a Sandimmun Neoral‑kezelést abba lehet hagyni, és a későbbi relapszust a Sandimmun Neoral korábban hatásos dózisának újrakezdésével lehet kezelni. A betegek egy részénél folyamatos fenntartó kezelés lehet szükséges.

A fenntartó kezeléshez a legalacsonyabb hatásos szint eléréséhez szükséges dózist egyénileg kell megállapítani, és ez nem haladhatja meg a napi 5mg/kg‑ot.

Atopiás dermatitis

A Sandimmun Neoral‑kezelést az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. A betegség változatos formái miatt a kezelést egyénre kell szabni. A javasolt dózistartomány napi 2,5‑5mg/kg, amit két részre elosztva, szájon át kell beadni. Ha a napi 2,5mg/kg‑os dózis nem eredményez 2héten belül kielégítő terápiás választ, a napi adag maximum 5mg/kg‑ig gyorsan felemelhető. Nagyon súlyos esetekben napi 5mg/kg‑os kezdő adaggal nagyobb valószínűséggel érhető el a betegség gyors és megfelelő kontrollja. A megfelelő válasz elérésekor az adagot fokozatosan csökkenteni kell, és ha lehet, a Sandimmun Neoral‑kezelést abba kell hagyni. A későbbi relapszus egy újabb Sandimmun Neoral kúrával kezelhető.

Bár a tünetek megszűnéséhez egy 8hetes terápiás ciklus elegendő lehet, kimutatták, hogy az egyéven át adott kezelés hatásos és jól tolerálható, feltéve, hogy az ellenőrzésre vonatkozó ajánlásokat betartják.

ÁtállításaSandimmunorális gyógyszerformáiról Sandimmun Neoralorális gyógyszerformára

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a per os Sandimmun‑ról per os Sandimmun Neoral‑ra történő, 1:1 arányú átállítás esetén a teljes vérben a ciklosporin völgykoncentrációi hasonlóak. Sok betegnél azonban magasabb csúcskoncentráció (Cmax) és nagyobb hatóanyag‑expozíció (AUC) jelentkezhet. A betegek egy kis százalékánál ezek a változások még szembetűnőbbek, és klinikai jelentőséggel is bírhatnak. Ezen kívül, a per os Sandimmun Neoral‑ban lévő ciklosporin felszívódása kevésbé változó, és a ciklosporin‑völgykoncentráció és az AUC‑ben kifejezett expozíció között a korreláció erősebb, mint a per os Sandimmun esetén.

Mivel a per os Sandimmun‑ról per os Sandimmun Neoral‑ra történő átállítás emelkedett ciklosporin‑expozíciót eredményezhet, az alábbi szabályokat be kell tartani:

Transzplantált betegeknél a per os Sandimmun Neoral‑t ugyanabban a napi adagban kell elkezdeni, mint amekkorában korábban a per os Sandimmun‑t alkalmazták. A teljes vérben a ciklosporin‑völgykoncentrációt először az átállítás utáni 4‑7. nap között kell ellenőrizni. Ezen kívül az átállítást követő első 2hónapban a klinikai biztonsági paramétereket, például a vesefunkciót és a vérnyomást monitorozni kell. Ha a ciklosporin vérben mért völgykoncentrációja a terápiás tartományon kívül esik, és/vagy a klinikai biztonságossági paraméterek romlanak, a dózist ennek megfelelően korrigálni kell.

A nem-transzplantációs indikációkban kezelt betegeknél a per os Sandimmun Neoral‑t ugyanabban a napi adagban kell elkezdeni, mint amiben a per os Sandimmun‑t alkalmazták. Az átállítás után 2, 4 és 8héttel a vesefunkciót és a vérnyomást ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen meghaladja az átállítás előtti értéket, vagy ha az eGFR egynél több mérés alkalmával több, mint 25%‑kal a per os Sandimmun‑kezelés előtt mért érték alá csökken, a dózist csökkenteni kell (lásd még 4.4pont, „További óvintézkedések”). Váratlan toxicitási esemény vagy a ciklosporin hatástalansága esetén a vérben mért völgykoncentrációt is ellenőrizni kell.

Váltás az orális ciklosporin gyógyszerformák között

Transzplantáción átesett betegek esetében az egyik orális ciklosporin gyógyszerformáról egy másikra történő átváltást orvosi felügyelet alatt kell végezni, a ciklosporin vérszintek monitorozása mellett.

Különlegesbetegcsoportok

Vesekárosodás

Minden indikáció

A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a károsodott veseműködést (lásd 5.2pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4pont).

Nem-transzplantációs indikációk

A nephrosis szindróma miatt kezelt betegek kivételével a vesekárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak ciklosporint (lásd a „További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban” alpontot a 4.4pontban). A vesekárosodásban szenvedő, nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél a kezdő adag nem haladhatja meg a napi 2,5mg/kg‑ot.

Májkárosodás

A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a ciklosporin‑expozíció megközelítőleg 2‑3‑szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt.

Gyermekek és serdülők

A klinikai vizsgálatokba 1évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban a gyermekgyógyászati betegeknél testtömeg‑kilogramm alapon mérve, magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is.

A Sandimmun Neoral gyermekeknél történő alkalmazása a nem-transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4pont).

Idősek(65éves és afeletti életkor)

A Sandimmun Neoral‑lal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott.

A per os alkalmazott ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3‑4hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ≥50%‑os emelkedése.

Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj‑, vese‑ és cardialis funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás

Sandimmun Neoral kapszulákat egészben kell lenyelni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Hypericum perforatum‑ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel való kombinációk (lásd 4.5pont).

Olyan gyógyszerekkel való kombináció, amelyek a multidrug efflux‑transzporter P‑glikoprotein (P‑gp) vagy a szerves anion transzportproteinek (OATP) szubsztrátjai, és amelyek esetén az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, mint például a boszentán, a dabigatrán-etexilát és az aliszkiren (lásd 4.5pont).

Orvosi felügyelet

A Sandimmun Neoral‑t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt.

Lymphomák és egyéb malignitások

Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ.

Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be.

A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun Neoral‑kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV‑B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát.

Fertőzések

Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy – PVAN), főként BK‑vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC‑vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén.

Renalis toxicitás

A Sandimmun Neoral‑kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin‑ és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8pont).

Hepatotoxicitás

A Sandimmun Neoral a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2pont).

Idősek(65éves és afeletti életkor)

Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére.

A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2pont)

Amikor a Sandimmun Neoral‑t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására.

A nem transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszintek alkalmankénti monitorozása javasolt, például amikor a Sandimmun Neoral‑t olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját, vagy szokatlan klinikai válaszreakció esetén (például a hatásosság hiánya vagy fokozott gyógyszer‑intolerancia, mint például a veseműködési zavar).

Nem szabad elfelejteni, hogy a ciklosporin vér‑, plazma‑ vagy szérumkoncentrációja csak egyike a beteg klinikai állapothoz hozzájáruló számos tényezőnek. Az eredmények ezért a klinikai és egyéb laboratóriumi paraméterekkel együtt csak tájékoztatást nyújtanak az adagoláshoz.

Hypertonia

A Sandimmun Neoral-kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5pont).

Emelkedett lipidszint a vérben

Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun Neoral a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés elsőhónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszint-emelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő.

Hyperkalaemia

A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, angiotenzinkonvertáló enzim‑ (ACE‑) gátlókkal, angiotenzin‑II‑receptor‑antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt.

Hypomagnesaemia

A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni.

Hyperuricaemia

A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges.

Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások

Ciklosporin‑kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont).

Kölcsönhatások

Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P‑gp gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5pont).

A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporinszintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5pont). A beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a ciklosporin vérszintjének monitorozására és a ciklosporin dózisának módosítására.

A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont).

A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux‑transzporter P‑gp, valamint a szerves anion transzportproteinek (organic anion transporter proteins ‑ OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5pont). A ciklosporin növeli a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin‑kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5pont).

A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC‑értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC‑értéke pedig 21%‑kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%‑kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3órás különbséggel kell alkalmazni.

További óvintézkedések nem transzplantációs indikációkban

A beszűkült vesefunkciójú (kivéve a még elfogadható mértékben beszűkült veseműködésű, nephrosis szindrómás betegeket), nem beállított hypertoniában, nem-kontrollált fertőzésekben vagy bármilyen rosszindulatú daganatban szenvedő betegek nem kaphatnak ciklosporint.

A kezelés elkezdése előtt az eGFR legalább két mérésével meg kell állapítani a vesefunkció megbízható kiindulási értékét. A teljes kezelés alatt gyakran értékelni kell a vesefunkciót, ami lehetővé teszi a dózis módosítását (lásd 4.2pont).

További óvintézkedések endogén uveitisben

A Sandimmun Neoral‑t óvatosan kell alkalmazni a Bechet‑szindrómában szenvedő neurológiai betegeknél. Ezeknek a betegeknek a neurológiai státuszát gondosan monitorozni kell.

Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun Neoral endogén uveitises gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

További óvintézkedések nephrosis szindrómában

Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási vesefunkciója kóros, először napi 2,5mg/kg‑mal kell kezelni, és nagyon gondosan kell őket monitorozni.

A betegek egy részénél nehézségekbe ütközhet a Sandimmun Neoral okozta veseműködési zavar kimutatása, mivel a vesefunkcióban bekövetkező változások magával a nephrosis szindrómával is összefüggésben lehetnek. Ez megmagyarázza, hogy miért észleltek ritkán a Sandimmun Neoral‑lal összefüggő strukturális veseelváltozásokat, a szérum kreatininszint-emelkedés nélkül. A több, mint egyévig Sandimmun Neoral‑lal kezelt, szteroid-dependens minimal change nephropathiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a vesebiopszia elvégzését.

Az immunszuppresszánsokkal (beleértve a ciklosporint is) kezelt nephrosis szindrómás betegeknél esetenként malignus daganatok (beleértve a Hodgkin lymphomát is) kialakulásáról számoltak be.

További óvintézkedések rheumatoid arthritisben

Hathónapos kezelés után a vesefunkciót a betegség stabilitásától, az egyéb gyógyszeres kezelésektől és a kísérőbetegségektől függően 4‑8 hetente értékelni kell. Gyakoribb ellenőrzésre van szükség, ha a Sandimmun Neoral dózisát emelik, vagy egyidejűleg nem-szteroid gyulladáscsökkentővel végzett kezelést kezdenek, vagy annak adagját emelik. A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor is szükségessé válhat, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre.

Mint más, hosszan tartó immunszuppresszív kezelés esetén, gondolni kell a lymphoproliferatív betegségek kialakulásának fokozott kockázatára. A nephrotoxicus szinergizmus miatt fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a Sandimmun Neoral‑t metotrexáttal kombinálva alkalmazzák.

További óvintézkedések psoriasisban

A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre.

Idős betegeket kizárólag súlyos psoriasis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni.

Csak korlátozott a tapasztalat a Sandimmun Neoral psoriasisos gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

A hagyományos immunszuppresszív kezelést kapókhoz hasonlóan, a ciklosporinnal kezelt psoriasisos betegeknél malignus betegségek (elsősorban a bőrt érintő folyamatok) kialakulásáról számoltak be. A psoriasisra nem jellemző, de malignitásra vagy precancerosus betegségre gyanús bőrelváltozásokból a Sandimmun Neoral‑kezelés elkezdése előtt biopsziát kell venni. A bőr precancerosus vagy malignus elváltozásaiban szenvedő betegeket kizárólag az ilyen léziók megfelelő kezelése után, vagy akkor szabad Sandimmun Neoral‑lal kezelni, ha nincs más sikeres terápiás lehetőség.

Néhány, Sandimmun Neoral‑lal kezelt psoriasisos betegnél lymphoproliferatív kórképek alakultak ki. Ezek jól reagáltak a kezelés azonnali megszakítására.

A Sandimmun Neoral‑t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát.

További óvintézkedések atopiás dermatitisben

A Sandimmun Neoral abbahagyása akkor javasolt, ha a kezelés alatt kialakuló hypertonia nem rendeződik a megfelelő kezelésre.

A Sandimmun Neoral‑lal az atopiás dermatitisben szenvedő gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott.

Idős betegeket kizárólag súlyos atopiás dermatitis esetén szabad kezelni, és a vesefunkciót különös gonddal kell ellenőrizni.

Az atopiás dermatitis fellobbanásai gyakran benignus lymphadenopathiával járnak, ami spontán vagy a betegség tüneteinek javulásával mindig elmúlik.

A ciklosporin‑kezelés alatt észlelt lymphadenopathiát rendszeresen ellenőrizni kell.

A betegség aktivitásának javulása ellenére perzisztáló lymphadenopathia esetén a lymphoma kizárása céljából elővigyázatossági intézkedésként biopsziát kell végezni.

A Sandimmun Neoral‑kezelés elkezdése előtt meg kell várni az aktív herpes simplex infekciók megszűnését, de ha az a kezelés alatt jelentkezik, nem feltétlenül kell megszakítani a kezelést, kivéve, ha a fertőzés súlyos.

A bőr Staphylococcus aureus fertőzései nem abszolút ellenjavallatai a Sandimmun Neoral‑kezelésnek, de ezeket megfelelő antibakteriális készítménnyel kezelni kell. A per os eritromicin, amelyről ismert, hogy a vér ciklosporin‑koncentrációját emelő potenciállal rendelkezik (lásd 4.5pont), kerülendő. Ha más alternatíva nincs, akkor a ciklosporin vérszintet, vesefunkciót és a ciklosporin mellékhatásait gondosan monitorozni kell.

A Sandimmun Neoral‑t kapó betegek nem kaphatnak egyidejűleg ultraibolya B sugárzást vagy PUVA fotokemoterápiát.

Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban

A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun Neoral‑lal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével nem-transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt.

Ismert hatásúsegédanyagok: Makrogol‑glicerin‑éter‑hidroxisztearát.

A Sandimmun Neoral makrogol‑glicerin‑éter‑hidroxisztearátot (polioxil 40 hidrogénezett ricinusolajat) tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

Ismert hatású segédanyagok: Etanol

A Sandimmun Neoral 10mg, 25mg, 50 mg, 100mg alkoholt (etanolt) tartalmaz Sandimmun Neoral 10mg, 25mg, 50mg, 100mg kapszulánkként, amely 11,8térfogatszázaléknak felel meg.

A Sandimmun Neoral 500mg‑os dózisa 500mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 13ml sörnek vagy 5ml bornak felel meg.

A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.

Ismert hatású segédanyagok: Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 10 mg, 25 mg, 50 mg és 100 mg-os kapszulánkként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások

A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak.

Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma‑ vagy teljes vér szintjét.

A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux‑transzporter P‑gp és a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai.

A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporinszintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése.

A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek

Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P‑gp csökkenti a ciklosporinszintet. Példák a ciklosporinszintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán.

A Hypericum perforatum‑ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun Neoral‑ral (lásd 4.3pont).

A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinalis és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3‑5‑szörösére történő emelésére lehet szükség.

Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%‑os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges.

A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek

Minden CYP3A4- és/vagy P‑gp‑inhibitor emelkedett ciklosporinszinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4‑7‑szeresére emelheti a ciklosporin‑expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%‑kal emeli a ciklosporinszintet.

Azol‑típusú gombaellenes szerek: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin‑expozíciót.

A verapamil 2‑3‑szorosára emeli a ciklosporin‑koncentrációt a vérben.

A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis‑normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64‑szorosára emeli.

Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációját. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50nap).

Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%‑kal emeli a ciklosporin koncentrációját a vérben.

A diltiazem (napi 90mg‑os dózisban) 50%‑kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Az imatinib megközelítőleg 20%‑kal tudja emelni a ciklosporin‑expozíciót és a Cmax‑ot.

Kannabidiol (P-gp-inhibitor): Egy másik kalcineurin-inhibitor vérszintjének emelkedéséről számoltak be kannabidiollal történő egyidejű alkalmazás kapcsán. Ez a kölcsönhatás az intestinalis P-gp-efflux gátlásának tulajdonítható, ami a kalcineurin-inhibitor biohasznosulásának fokozódásához vezet. Emiatt a ciklosporint és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Transzplantált betegeknél monitorozni kell a ciklosporin mélyponti koncentrációit a teljes vérben, és szükség esetén módosítani kell a ciklosporin dózisát. Nem transzplantált betegeknél mérlegelni kell a ciklosporin vérszintjének monitorozását és szükség esetén a dózis módosítását (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kölcsönhatások ételekkel

Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását.

A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk

Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+szulfametoxazol),fibrinsav-származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát),a nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2‑receptor-antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4pont).

Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő.

A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4‑en és/vagy a P‑gp‑n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4pont).

DAA antivirális-terápia hatása

A HCV vírus clearence miatti, a DAA(direct antiviral agent)-terápia során jelentkező májfunkció változások befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját. A folyamatos hatásosság biztosítása érdekében indokolt a ciklosporin szoros monitorozása és potenciális dózisának módosítása.

A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux‑transzporter P‑gp, valamint a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4‑, P‑gp és OATP‑szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai.

Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra:

A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG‑CoA‑reduktáz gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance‑ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció‑változásait az 1.táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin‑kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni.

1.táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció‑változásainak összefoglalása

Sztatin	Rendelkezésre álló dózisok	Hányszoros a ciklosporin melletti expozíció-változás
Atorvasztatin	10‑80mg	8‑10
Szimvasztatin	10‑80mg	6‑8
Fluvasztatin	20‑80mg	2‑4
Lovasztatin	20‑40mg	5‑8
Pravasztatin	20‑80mg	5‑10
Rozuvasztatin	5‑40mg	5‑10
Pitavasztatin	1‑4mg	4‑6

A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4pont).

A ciklosporin és a P‑gp‑szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax‑a megközelítőleg a 2,5‑szeresére és az AUC‑je körülbelül az 5‑szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3pont).

A dabigatrán-etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3pont).

A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti.

Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first‑pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first‑pass effektusú nem‑szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése.

Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét.

Kálium‑megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, ACE‑gátlókkal, angiotenzin‑II‑receptor‑antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4pont).

A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokozza a hypoglykaemia kockázatát.

A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán‑expozíciót, és 35%‑kal csökkentette a ciklosporin-expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a „A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek” alpontot és a 4.3pontot).

A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán‑expozíció megközelítőleg 2‑szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin‑expozíció kismértékben (körülbelül 10%‑kal) emelkedett.

Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin citosztatikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklincitosztatikumok(pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték.

Lehet, hogy a ciklosporin‑kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő.

Egyéb hatóanyagok szintjének csökkenésével járó kölcsönhatások

Transzplantált betegeknél a ciklosporin és a mikofenolát-nátrium, illetve mikofenolát-mofetil egyidejű alkalmazása 20-50%‑kal csökkentheti a mikofenolsav átlagos expozícióját más immunszupresszánsokhoz képest. Ezt az információt figyelembe kell venni, különösen a ciklosporin-kezelés megszakítása vagy abbahagyása esetén.

Ciklosporin egyszeri dózisának (200mg‑os vagy 600mg‑os) és eltrombopag egyszeri dózisának (50mg) együttes alkalmazása esetén az eltrombopag AUCinf-értéke 18–24%‑kal, Cmax-értéke pedig 25–39%‑kal csökkent a plazmában. Az eltrombopag dózisának módosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján a kezelés során megengedett. Eltrombopag és ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a vérlemezkeszámot legalább heti rendszerességgel monitorozni kell 2-3héten át. Az eltrombopag dózisát ezen vérlemezkeszámok alapján lehetséges, hogy növelni kell.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Nem végeztek jól megtervezett vagy megfelelő kontrollal ellátott klinikai vizsgálatokat ciklosporint alkalmazó terhes nőknél. A tapasztalatok forgalomba hozatalt követő gyűjtése során mérsékelt mennyiségű adat áll rendelkezésre a ciklosporin terhesség alatti alkalmazásáról. E tapasztalatok transzplantációs betegregiszterekből és a publikált szakirodalomból származnak, az esetek többségében transzplantációban részesült betegekre vonatkozóan. A transzplantáció után immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó terhes nőknél fennáll a koraszülés (<37.hét) kockázata.

A ciklosporinnal patkányokkal és nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok (embryo-foetal development, EFD) embryofoetalis toxicitást mutattak ki a testfelület (body surface area, BSA) alapján meghatározott maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) alatti adagolási szinteken (lásd 5.3pont).

A Sandimmun Neoral terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várható anyai előnyök meghaladják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Terhes nőknél a Sandimmun Neoral gyógyszerforma etanol‑tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4pont).

Az Amerikai Transzplantációs Terhességi Regiszter (National Transplantation Pregnancy Registry, NTPR) közölt adatai 482 vese-, 97 máj- és 43 szívátültetésben részesült, ciklosporinnal kezelt beteg terhességének kimenetelét ismerteti. Az adatok szerint a sikeres, élve születéssel végződő terhességek aránya 76% a vese‑, 76,9% a máj-, valamint 64% a szívtranszplantációban részesültek esetében. A koraszülés (a 37.hét előtti szülés) bejelentett aránya 52% volt a vese-, 35% volt a máj-, valamint 35% volt a szívtranszplantációban részesültek esetében.

A vetélések és a jelentős születési rendellenességek jelentett aránya hasonló volt az általános populációban megfigyelthez. Nem lehet kizárni a ciklosporin lehetséges közvetlen hatását az anyai hypertoniára, preeclampsiára, fertőzésekre vagy cukorbetegségre, figyelembe véve a betegregiszterek és a forgalomba hozatal utáni gyógyszerbiztonsági bejelentések természetükből fakadó korlátait.

Korlátozott számú megfigyelés érhető el ciklosporinnal in utero érintkező gyermekekre vonatkozóan, körülbelül 7éves korig terjedően. Ezeknél a gyermekeknél normális volt a veseműködés és a vérnyomás.

Szoptatás

A ciklosporin átjut az anyatejbe. A Sandimmun Neoral‑kezelést kapó anyák nem szoptathatnak, mivel fennáll a lehetősége, hogy a Sandimmun Neoral súlyos, gyógyszer okozta mellékhatásokat idéz elő a szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél. Figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülöttre/csecsemőre nézve, valamint a gyógyszer alkalmazásának fontosságát az anyára nézve, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik‑e fel, vagy a gyógyszer alkalmazásától tartózkodnak‑e.

Korlátozott adatok alapján a ciklosporin anyatejben és az anyai véráramban mért koncentrációjának aránya a 0,17 és 1,4 közötti tartományban alakult. A csecsemők tejfogyasztása alapján a teljes mértékben anyatejjel táplált csecsemő tápcsatornájába jutó ciklosporin legmagasabb becsült dózisa az anya testtömeghez igazított dózisának körülbelül 2%‑a volt.

Szoptató nőknél a Sandimmun Neoral gyógyszerforma etanol‑tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4pont).

Termékenység

A Sandimmun Neoral humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.3pont). Nem észleltek a termékenységre kifejtett nemkívánatos hatásokat hím és nőstény patkányoknál napi 15mg/ttkg‑ig terjedő adagolás esetén (a testfelület szerinti MRHD alatt) (lásd 5.3pont).

A Sandimmun Neoral neurológiai és látászavarokat okozhat (lásd 4.8pont). A Sandimmun Neoral közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Elővigyázatosság szükséges gépjármű vezetése vagy gépek kezelése során.

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a Sandimmun Neoral befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás.

A ciklosporin‑terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4pont). Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC‑vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak.

Jó‑, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek.

A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (2.táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2.táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások

* A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert.

^# A forgalombahozatalt követően halláskárosodásról számoltak be olyan betegeknél, akiknél magas volt a ciklosporin vérszintje.

Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások

A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4pont).

Akut és krónikus nephrotoxicitás

A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun Neoral alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion‑homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4pont).

Az alsó végtagok fájdalma

Az alsó végtagok fájdalmának egyedülálló eseteiről számoltak be a ciklosporinnal összefüggésben. Az alsó végtagok fájdalmát a kalcineurin‑inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin‑Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként is észlelték.

Gyermekek

A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A per os ciklosporin LD50‑értéke egereknél 2329mg/kg, patkányoknál 1480mg/kg és nyulaknál >1000mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50‑értéke egereknél 148mg/kg, patkányoknál 104mg/kg és nyulaknál 46mg/kg.

Tünetek

A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10g‑os (kb. 150mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be.

Kezelés

Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően.