SAPHNELO 300 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- anifrolumab
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SAPHNELO 300 MG
A Saphnelo kiegészítő kezelésként javallott közepesen súlyos vagy súlyos, a standard terápia ellenére aktív, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.
A kezelést az SLE kezelésében jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie. Adagolás
Az ajánlott adag 300 mg 4 hetente egyszer, intravénás infúzióként 30 percen keresztül adagolva.
Amennyiben a beteg anamnézisében korábbi infúzióval összefüggő reakció szerepel, az egyes anifrolumab-infúziók beadása előtt premedikáció (pl. egy antihisztamin) alkalmazható (lásd 4.4 pont).
Kimaradt adagok
Ha egy tervezett infúzió kimaradt, a kezelést a lehető leghamarabb be kell adni. Az adagok között legalább 14 napnak kell eltelnie.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Dózismódosítás nem szükséges. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves vagy idősebb betegek (n=33) esetében; nincsenek rendelkezésre álló adatok a 75 év feletti betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Dózismódosítás nem szükséges. Nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Saphnelo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A Saphnelo-t tilos gyors intravénás (push) injekcióként vagy bolus injekció formájában beadni.
A Saphnelo-t 9 mg/ml-es (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítást követően intravénás infúzióban, 30 perc alatt kell beadni; szerelékbe épített, steril, alacsony fehérjekötő-képességű, 0,2–15 mikrométeres pórusméretű in-line szűrővel vagy kiegészítő szűrővel ellátott infúziós szereléken keresztül.
Ha a betegnél infúziós reakció alakul ki, az infúzió beadási sebessége csökkenthető, illetve az infúzió beadása leállítható.
Az infúzió beadását követően a teljes dózis beadását biztosítandó, az infúziós szereléket 25 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni.
Ne adjon egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Váltás az alkalmazási módok között
Ha a beteget subcutan alkalmazásról intravénás alkalmazásra állítják át, az első intravénás infúziót
körülbelül 3–4 héttel az utolsó subcutan dózis után kell beadni.
Ha a beteget intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra állítják át, az első subcutan injekciót körülbelül 2 héttel az utolsó intravénás dózis után kell beadni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A klinikai vizsgálatokból kizárt betegcsoportok
Az anifrolumabot más biológiai kezelésekkel – beleértve a B-sejteket célzó terápiákat – kombinációban nem vizsgálták. Ezért az anifrolumab alkalmazása biológiai terápiákkal kombinációban nem javasolt.
Az anifrolumabot súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, vagy súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).
Túlérzékenység
Az anifrolumab alkalmazását követően előfordultak súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont).
Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban súlyos túlérzékenységi reakciókat (beelértve az angioödémát) az anifrolumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek.
Amennyiben a beteg anamnézisében korábbi infúzióval összefüggő reakció és/vagy túlérzékenység szerepel, az anifrolumab-infúzió beadása előtt premedikáció (pl. egy antihisztamin) alkalmazható (lásd 4.2 pont).
Ha súlyos infúziós reakció vagy túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) alakul ki, az anifrolumab-infúziót azonnal le kell állítani és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.
Fertőzések
Az anifrolumab növeli a légúti fertőzések és megfigyelt disszeminált herpes zoster esetek alapján a herpes zoster kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont). Az immunszupresszánsokat is szedő SLE-s betegeknél a herpes zoster fertőzés kockázata magasabb lehet.
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek egy részénél – beleértve az anifrolumabbal kezelt betegeket is – súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzések (beleértve a pneumoniát) alakultak ki.
A hatásmechanizmusa miatt az anifrolumabot körültekintően kell alkalmazni krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, az anamnézisben szereplő visszatérő fertőzések vagy a fertőzések kialakulásának ismert kockázati tényezőinek fennállása esetén. Azon betegeknél, akiknél klinikailag jelentős aktív fertőzés áll fenn, a fertőzés megszűnéséig vagy megfelelő kezelésig az anifrolumab-kezelést
nem szabad elkezdeni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha klinikailag jelentős fertőzés jeleit vagy tüneteit észlelik. Ha a betegnél fertőzés alakul ki vagy a standard terápiára nem reagál, szoros monitorozás szükséges és alaposan meg kell fontolni az anifrolumab-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében elsődleges immunhiányos állapot szerepelt.
A placebokontrollos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében aktív vagy latens tbc szerepelt, és nem lehetett igazolni, hogy erre megfelelő kezelést kaptak. A nem kezelt, latens tbc-ben szenvedő betegek esetében az anifrolumab-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus kezelés szükségességét mérlegelni kell. Az anifrolumab nem alkalmazható aktív tbc-s betegeknél.
Immunizáció
A kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az oltási irányelveknek megfelelő teljes immunizálást. Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a kezelés során kerülni kell az élő, vagy elő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását.
A nem élő kórokozókat tartalmazó (non-live) vakcinákra kialakuló immunválaszokat kisszámú betegnél értékelték (lásd 4.5 pont).
Malignus betegségek
Az anifrolumab-kezelés malignus betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében malignus betegség szerepelt, viszont megengedett volt a teljesen kimetszett vagy megfelelően kezelt, laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákban, illetve méhnyakrákban szenvedő betegek bevonása az SLE klinikai vizsgálatokba.
Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban, a malignus neopláziák (beleértve a nem melanóma típusú bőrrákokat) előfordulási gyakorisága az anifrolumab bármely dózisával kezelt betegeknél 0,9% volt, szemben a placebocsoportban észlelt 0,6%-kal (expozíció szerint korrigált incidenciasűrűség [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 0,95, illetve 0,64 eset/100 beteg-év). Nem melanóma típusú bőrrákoktól eltérő malignus betegségeket az anifrolumabot kapó betegek 0,5%-ánál és a placebót kapó betegek 0,6%-ánál észleltek. Az anifrolumabbal kezelt betegek csoportjában emlőcarcinomát és laphámsejtes carcinomát jelentettek egynél több esetben.
Azon betegek esetében, akiknél a malignus betegségek kialakulásának vagy kiújulásának ismert kockázati tényezői fennállnak, az előny/kockázat arány egyéni mérlegelése szükséges. Azon betegeknél, akiknél malignus betegség jelentkezik, kellő körültekintés szükséges az anifrolumab-kezelés folytatásának megfontolásakor.
Ismert hatású segédanyag
Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 1 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz, ami 0,5 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Az anifrolumabot a májenzimek várhatóan nem metabolizálják és nem ürül a vesén keresztül.
Krónikus gyulladásos állapotokban egyes citokinek szintjének emelkedése gátolja bizonyos CYP450 enzimek termelődését. Az anifrolumab néhány citokin szintjét enyhén csökkenti, de ennek a CYP450 aktivitásra gyakorolt hatása nem ismert. Más, alacsony terápiás indexű, egyéni dózisbeállítást igénylő CYP-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. warfarin) kezelt betegek esetében terápiás monitorozás javasolt.
Immunválasz
Nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák
A nem élő kórokozókat tartalmazó, szezonális influenza elleni vakcinára kialakuló immunválaszt egy exploratív vizsgálatban értékelték kisszámú, közepesen súlyos/súlyos SLE-ben szenvedő, felnőtt betegnél. A szezonális influenzavírus elleni vakcina által kiváltott humorális ellenanyagválaszok számszerűen hasonlóak voltak a standard ellátás mellett anifrolumabbal kezelt betegeknél és az önmagában adott standard ellátással kezelt betegeknél.
Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák
Az anifrolumab élő és élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal egyidejűleg történő alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A Saphnelo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.
Reproduktív toxicitás tekintetében az állatkísérletek eredményei nem egyértelműek (lásd 5.3 pont).
A Saphnelo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a kezelés várható előnye indokolja a lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az anifrolumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A nőstény közönséges makákók tejéből az anifrolumab kimutatható volt (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A Saphnelo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az anifrolumab humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Állatkísérletekben az anifrolumab nem befolyásolta károsan a termékenységet közvetetten meghatározó tényezőket (lásd 5.3 pont).
A Saphnelo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az anifrolumab-kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzés (32%), bronchitis (9,8%), infúzióval kapcsolatos reakció (9,4%) és a herpes zoster (5,4%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a herpes zoster (0,3%) és a bronchitis (0,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kontrollos klinikai vizsgálatokban jelentett és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján azonosított mellékhatások MedDRA szervrendszeri (System Organ Class, SOC) kategóriánként kerültek rendszerezésre, lásd 1. táblázat. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a preferált kifejezések csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások
MedDRA szervrendszer MedDRA preferált kifejezések Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés* Nagyon gyakori Bronchitis* Gyakori Herpes zoster Gyakori Légúti fertőzés* Gyakori MedDRA szervrendszer MedDRA preferált kifejezések Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori Anaphylaxiás reakció Nem gyakori§ A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúzióval összefüggő reakció‡ Gyakori * Csoportosított megnevezések: felső légúti fertőzés (beleértve: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, pharyngitis); bronchitis (beleértve: bronchitis, vírusos bronchitis, tracheobronchitis); légúti fertőzés (beleértve: légúti fertőzés, vírusos légúti fertőzés, bakteriális légúti fertőzés).
§ Lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részben és a 4.4 pontban
‡ Csak az intravénás alkalmazási módra vonatkozik.
Hosszú távú biztonságosság
Az 1. és 2. vizsgálatban (intravénás alkalmazásra vonatkozó III. fázisú vizsgálatok) az 52. hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy hosszú távú kiterjesztés (long-term extension, LTE) keretében, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálati elrendezés szerint további 3 évig folytathatták a kezelést (lásd 5.1 pont). Az intravénás anifrolumab összesített hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes vizsgálatokkal összhangban volt.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a túlérzékenységi reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 2,2%, a placebocsoportban pedig 0,5% volt. A túlérzékenységi reakciók főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A subcutan alkalmazásra vonatkozó vizsgálatban egy túlérzékenységi esemény vezetett az anifrolumab alkalmazásának leállításához.
Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban az összes túlérzékenységi reakciót az első 6 infúzió beadásakor jelentették. Egyetlen súlyos túlérzékenységi reakció fordult elő, melyet a beteg első infúziója során jelentettek; a beteg tovább kapta az anifrolumabot, a következő infúziók előtt alkalmazott premedikáció mellett.
Az SLE fejlesztési program során egy betegnél jelentkezett anaphylaxiás reakció; az esemény 150 mg anifrolumab intravénás alkalmazását követően jelentkezett, és a beteg a megfelelő kezelést követően felépült (lásd 4.4 pont).
Infúzióval összefüggő reakciók
Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 9,4%, a placebocsoportban pedig 7,1% volt. Az infúzióval összefüggő reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (a leggyakoribb tünetek a fejfájás, hányinger, hányás, fáradtság és szédülés voltak); súlyos eset nem fordult elő, és egyetlen esetben sem volt szükség az anifrolumab-kezelés leállítására. Az infúzióval összefüggő reakciók leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeztek, főként az első és második infúzió beadásakor, és ritkábban a későbbi infúziók beadásakor.
Légúti fertőzések
Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az anifrolumab- és placebocsoportokban jelentett incidenciasűrűségek: felső légúti fertőzések (32% vs 21%), bronchitis (9,8% vs 5,2%) és légúti fertőzések (2,8% vs 1,2%). A fertőzések többségében nem súlyosak, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és az anifrolumab-kezelés leállítása nélkül is meggyógyultak (lásd 4.4 pont).
Herpes zoster
Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a herpes zoster fertőzés incidenciája az anifrolumab-csoportban 5,4%, a placebocsoportban pedig 1,2% volt (lásd 4.4 pont). Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt átlagos idő 132 nap volt (tartomány: 2 – 351 nap).
A hosszú távú kiterjesztés (intravénás alkalmazás) során az incidenciasűrűség idővel csökkent.
A herpes zoster fertőzés főként lokalizáltan, a bőrön jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt és az anifrolumab-kezelés megszakítása nélkül is meggyógyult. Multidermatomális megjelenést és disszeminált betegséget (beleértve a központi idegrendszeri érintettséget) is jelentettek (lásd 4.4 pont).
Immunogenitás
Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, III. fázisú vizsgálatokban, a 60 hetes vizsgálati periódus során a kezeléssel összefüggő gyógyszer-ellenes antitesteket az anifrolumabbal ajánlott adagolási séma szerint kezelt 352 betegből 6 betegnél (1,7%) mutattak ki.
A hosszú távú kiterjesztés során (kezelés folytatása a 2–4. évben) a kezeléssel összefüggő gyógyszer-ellenes antitesteket további 5, anifrolumabbal kezelt betegnél mutattak ki.
Módszertani korlátok miatt ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során az anifrolumabot SLE-s betegeknél legfeljebb 1000 mg intravénás dózisban alkalmazva sem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást.
Az anifrolumab túladagolása esetén specifikus kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, szükség esetén megfelelő monitorozás mellett.
Farmakológiai tulajdonságok - SAPHNELO 300 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG11 Hatásmechanizmus
Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa monoklonális antitest, amely magas specificitással és affinitással kötődik az I-es típusú interferon receptor 1-es alegységéhez (IFNAR1). A
kötődés révén gátolja az I-es típusú IFN-jelátvitelt, blokkolva ezzel az I-es típusú interferonok biológiai aktivitását. Az anifrolumab indukálja az IFNAR1 internalizációját is, csökkentve ezzel a kötődésre alkalmas sejtfelszíni IFNAR1 szintjét. A receptor-mediált I-es típusú IFN-jelátvitel blokkolása gátolja az IFN-érzékeny gének expresszióját, valamint a következményes gyulladásos és immunológiai folyamatokat. Az I-es típusú IFN inhibíciója blokkolja a plazmasejtek differenciálódását és normalizálja a perifériás T-sejtek alcsoportjait, visszaállítva az adaptív és veleszületett immunitás közötti, SLE-ben felborult egyensúlyt.
Farmakodinámiás hatások
Felnőtt SLE-s betegeknél igazolták, hogy a 4 hetente egyszer ≥300 mg dózisban intravénás infúzióként adagolt anifrolumab következetesen (≥80%) semlegesíti 21, I-es típusú interferon-érzékeny gén expresszióját a vérben (farmakodinámiás (PD) lenyomat). A gátló hatás már 4 héttel a kezelés megkezdését követően is jelentkezett, és az 52 hetes kezelési időtartam alatt is fennmaradt vagy tovább erősödött. Az SLE-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, az 52 hetes kezelési időszakot követően az I-es típusú IFN-expresszió vérmintákban mért PD lenyomata az anifrolumab-kezelés megszakítását követően 8-12 héttel érte el újra a kiindulási értékeket. 150 mg anifrolumab intravénás adagolása a kezelés korai szakaszában a gén-expressziót <20%-ban gátolta, ez a kezelési periódus végére <60%-os maximum-értékig erősödött.
A bevonás időpontjában anti-dsDNS antitest-pozitív SLE-s betegeknél a 300 mg anifrolumabbal végzett kezelés az anti-dsDNS antitestek számának csökkenését eredményezte, mely az 52. hétig fennmaradt.
Azon betegek csoportján belül, akiknél a komplementek (C3 és C4) szintje alacsony volt, a 300 mg anifrolumabbal kezelt betegeknél a komplementszintek növekedése volt megfigyelhető az 52. hétig.
Klinikai hatásosság
Az anifrolumab biztonságosságát és hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték (1. vizsgálat [TULIP 1] és 2. vizsgálat
[TULIP 2]). A betegek SLE diagnózisát az American College of Rheumatology (1997) besorolási kritériumai szerint állították fel.
A vizsgálatba olyan 18 éves vagy idősebb betegeket vontak be, akiknek betegsége az orális kortikoszteroidok (OCS), antimaláriás és/vagy immunszuppresszáns szerek bármelyikével (vagy kombinációjukkal) végzett standard SLE-kezelés ellenére közepesen súlyos vagy súlyos volt, az SLE betegség-aktivitási index 2000 (SLEDAI-2K) pontrendszere alapján mért ≥6 pontos értékkel, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerint meghatározott szervi érintettséggel, és a Physician’s Global Assessment [PGA] szerinti ≥1 pontszámmal voltak jellemezhetőek. Az OCS (prednizon vagy ekvivalens) kivételével, ahol a dózis fokozatos csökkentése a protokoll részét képezte, a klinikai vizsgálatok időtartama alatt a betegek a már megkezdett SLE-kezelésüket a beállított dózisban folytatták. A súlyos, aktív lupus nephritisben és súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. A vizsgálatok időtartama alatt egyéb biológiai készítmények és ciklofoszfamid alkalmazása nem volt megengedett. Az egyéb biológiai terápiában részesülő betegeket a felezési idő legalább 5-szörösének megfelelő kimosási periódus (wash-out) után lehetett bevonni. Mindkét vizsgálatot Észak-Amerikában, Európában, Dél-Amerikában és Ázsiában végezték. A betegek 4 hetente intravénás infúzió formájában alkalmazott anifrolumabot vagy placebót kaptak.
Az 1. vizsgálatot (N=457) és a 2. vizsgálatot (N=362) hasonló elrendezés szerint végezték.
Az 1. vizsgálatban az elsődleges végpont az SLE Responder Index (SRI-4) alapján mért válasz volt, amelyet a következő kritériumok mindegyikének teljesülése alapján határoztak meg az 52. héten, a kiindulási állapothoz képest:
-
A SLEDAI-2K skálán mért ≥4 pontos csökkenés a kiindulási állapothoz képest;
-
Nincs 1 vagy több BILAG A, vagy 2 vagy több BILAG B pontszámmal jellemezhető új szervi érintettség a kiindulási állapothoz képest;
-
A 3 pontos PGA vizuális analóg skálán (VAS) mért lupus betegség-aktivitásban nem
következett be (≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;
-
A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott
küszöbértéket;
-
A kezelés leállítására nem került sor.
A 2. vizsgálatban az elsődleges végpont a British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment (BICLA) szerinti válasz volt az 52. héten, amelyet az összes, a bevonáskor közepesen súlyos vagy súlyos mértékű aktivitással érintett szervrendszer esetében bekövetkezett javulásként definiáltak:
-
Az összes kiindulási BILAG A érték B/C/D értékre, vagy a kiindulási BILAG B érték C/D
értékre történő csökkenése, valamint más szervrendszerek esetében, a BILAG szerinti (≥1 új BILAG A, vagy a ≥2 új BILAG B kritériumok szerint definiált) rosszabbodás hiánya;
-
A SLEDAI-2K szerinti (a kiindulási állapothoz képest >0 pontos növekedéssel definiált) rosszabbodás hiánya;
-
A 3 pontos PGA VAS skálán mért lupus betegség-aktivitásban nem következett be
(≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;
-
A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket;
-
A kezelés leállítására nem került sor.
Mindkét vizsgálatban másodlagos végpont volt az OCS dóziscsökkentésének tartóssága és a fellángolások éves gyakorisága. Mindkét vizsgálat a 300 mg anifrolumab hatásosságát vizsgálta a placebohoz képest.
A betegek demográfiai jellemzői a két vizsgálatban általánosságban hasonlóak voltak; az 1. és
2. vizsgálatba bevont betegek medián életkora 41,3 év, illetve 42,1 év (tartomány: 18–69 év) volt; 4,4%-uk, illetve 1,7%-uk volt 65 éves vagy idősebb; 92%-uk, illetve 93%-uk volt nő; 71%-uk, illetve 60%-uk volt fehér bőrű; 14%-uk, illetve 12%-uk fekete bőrű/afroamerikai; 5%-uk, illetve 17%-uk pedig ázsiai. Mindkét vizsgálatban a betegek 72%-a mutatott magas betegség-aktivitást (SLEDAI-2K pontszám ≥10). Az 1. és 2. vizsgálatba bevont betegek 48%-ának, illetve 49%-ának volt legalább egy szervrendszert érintő súlyos betegsége (BILAG A), és 46%-ának, illetve 47%-ának volt legalább
2 szervrendszert érintő közepesen súlyos betegsége (BILAG B). A leggyakrabban érintett szervrendszerek (BILAG A vagy B kiindulási érték) a bőr és a nyálkahártya (1. vizsgálat: 87%,
2. vizsgálat: 85%), valamint a csont- és izomrendszer (1. vizsgálat: 89%, 2. vizsgálat: 88%) voltak.
Az 1. és 2. vizsgálatban a betegek 90%-a (mindkét vizsgálatban) anti-nukleáris antitestekre (ANA), és 45%, illetve 44%-uk dupla láncú DNS (dsDNS) elleni antitestekre szeropozitív volt; a betegek 34%, illetve 40%-ának volt alacsony C3-, és 21%, illetve 26%-ának alacsony C4- szintje.
A bevonás időpontjában egyidejűleg alkalmazott standard kezelés orális kortikoszteroidokat
(1. vizsgálat: 83%, 2. vizsgálat: 81%), maláriaellenes készítményeket (1. vizsgálat: 73%, 2. vizsgálat:
70%) és immunszuppresszánsokat (1. vizsgálat: 47%, 2. vizsgálat: 48%; beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és mizoribint) foglalt magába. A kiinduláskor OCS-t (prednizon vagy ekvivalens) szedő betegek napi átlagos dózisa az 1. vizsgálatban 12,3 mg, a 2. vizsgálatban pedig 10,7 mg volt. A kiinduláskor ≥10 mg/nap OCS-t szedő betegek dózisát a 8–40. héten ≤7,5 mg/nap szintre kellett csökkenteni, kivéve, ha betegség-aktivitásuk rosszabbodott.
A BICLA és SRI-4 válasz értékelésekor a kezelést az 52. hét előtt abbahagyó betegeket terápiás választ nem adónak tekintették. Az 1. és 2. vizsgálatban a kezelést 35 (19%), illetve 27 (15%) anifrolumabbal kezelt beteg, valamint 38 (21%), illetve 52 (29%) placebót kapó beteg hagyta abba az
52. hét előtt. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be.
-
táblázat Az 1. és 2. vizsgálatok hatásossági eredményei felnőtt SLE-s betegeknél
| 1. vizsgálat | 2. vizsgálat | |||
| Anifrolumab 300 mg | Placebo | Anifrolumab 300 mg | Placebo | |
| BICLA válasz az 52. héten* | ||||
| Válaszarány, % (n/N) | 47,1 (85/180) | 30,2 (55/184) | 47,8 (86/180) | 31,5 (57/182) |
| Különbség % (95%-os CI) | 17,0 (7,2; 26,8) | 16,3 (6,3; 26,3) | ||
| BICLA válasz elemei: | ||||
| BILAG javulás, n (%) † | 85 (47,2) | 58 (31,5) | 88 (48,9) | 59 (32,4) |
| SLEDAI-2K nem romlott, n (%) † | 121 (67,2) | 104 (56,5) | 122 (67,8) | 94 (51,6) |
| PGA nem romlott, n (%) † | 117 (65,0) | 105 (57,1) | 122 (67,8) | 95 (52,2) |
| A kezelés leállítására nem került sor, n (%) | 145 (80,6) | 146 (79,3) | 153 (85,0) | 130 (71,4) |
| A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket, n (%) | 140 (77,8) | 128 (69,6) | 144 (80,0) | 123 (67,6) |
| SRI-4 válasz az 52. héten* | ||||
| Válaszarány, % (n/N) † | 49,0 (88/180) | 43,0 (79/184) | 55,5 (100/180) | 37,3 (68/182) |
| Különbség % (95%-os CI) | 6,0 (-4,2; 16,2) | 18,2 (8,1; 28,3) | ||
| Tartós OCS-dóziscsökkentés ‡ | ||||
| Válaszarány, % (n/N) † | 49,7 (51/103) | 33,1 (34/102) | 51,5 (45/87) | 30,2 (25/83) |
| Különbség % (95%-os CI) | 16,6 (3,4; 29,8) | 21,2 (6,8; 35,7) | ||
| Fellángolások gyakorisága | ||||
| Fellángolások becsült éves gyakorisága, | 0,57(0,43; 0,76) | 0,68(0,52; 0,90) | 0,43(0,31; 0,59) | 0,64(0,47; 0,86) |
| (95%-os CI) | ||||
| Becsült gyakorisági hányados (95%-os CI) | 0,83 (0,61; 1,15) | 0;67 (0,48; 0,94) | ||
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Kezelőorvos globális értékelése; SLEDAI-2K: Szisztémás lupus erythematosus betegség-aktivitási index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Minden beteg részesült standard terápiában.
* A BICLA és az SRI-4 értékei összesített becslések, amelyeknél a kezelés leállítását és a nem megengedett gyógyszerek használatát a terápiás válasz kritériumainak részeként értékelték.
† Azon betegek, akik abbahagyták a terápiát, vagy a protokollban meghatározott mértéken túl alkalmazták a korlátozott gyógyszereket, terápiás választ nem adónak minősültek.
‡ A betegek azon alcsoportja, akik a vizsgálat kezdetekor ≥10 mg/nap OCS kezelést kaptak. Terápiás választ adónak tekintették azon betegeket, akiknél az OCS dózist tartósan ≤7,5 mg/nap dózisra lehetett csökkenteni a 40. hétig, és a csökkentett dózis alkalmazása az 52. hétig fenntartható volt.
Hosszú távú kiterjesztés
Az 1. és 2. vizsgálatban (III. fázisú kiindulási vizsgálatok) az 52. hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3 évig tartó hosszú távú kiterjesztés (long-term extension, LTE) keretében folytathatták a kezelést. Az 1. és 2. vizsgálatban 150 mg vagy 300 mg anifrolumabot kapó betegek a hosszú távú kiterjesztés során 300 mg anifrolumabot kaptak. Az 1. és
2. vizsgálatban placebót kapó betegeket 1:1 arányban a 300 mg anifrolumab-, illetve placebokarra újra
randomizálták, így a hosszú távú kiterjesztés során a 300 mg anifrolumab:placebo arány hozzávetőlegesen 4:1 volt.
A hosszú távú hatásosságot azon betegeknél értékelték, akik az egyik kiindulási vizsgálatban 300 mg anifrolumabot vagy placebót kaptak, és az hosszú távú kiterjesztés során folytatólagosan ugyanazt a kezelést kapták (anifrolumab N=257; placebo N=112). Közülük az anifrolumabot kapó betegek 69%-a (177/257) és a placebót kapó betegek 46%-a (52/112) fejezte be az összesen 4 évig tartó kezelést. A
208. héten az átlagos SLEDAI-2K pontszám (SE) az anifrolumabot kapó betegeknél (n=140) 3,4 (0,25), a placebót kapó betegeknél (n=44) pedig 4,0 (0,46) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az anifrolumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szisztémás lupus erythematosus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az anifrolumab farmakokinetikáját (PK) 100–1000 mg dózistartományban vizsgálták, felnőtt SLE-s betegeknél 4 hetente egyszer beadott intravénás dózisokat és heti 120 mg subcutan dózisokat követően, és egészséges önkénteseknél egyszeri intravénás vagy subcutan adagolás után.
A 100–1000 mg-os dózistartományban az anifrolumab farmakokinetikája nem lineáris. A farmakokinetikai expozíció a 4 hetente adagolt 300 mg-nál (ajánlott intravénás dózis) alacsonyabb dózisok esetében az arányosnál nagyobb mértékben csökken.
Felszívódás
Az anifrolumabot intravénás infúzióban alkalmazzák. Eloszlás
Az anifrolumab populációs PK elemzés alapján becsült centrális és perifériás eloszlási térfogata egy 68 kg-os beteg esetében 3,48 l, illetve 1,72 l.
Biotranszformáció
Az anifrolumab egy fehérje, ezért specifikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.
Az anifrolumab eliminációja az IFNAR célpontmediált eliminációs útvonalon és a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik, melyen a szervezetben mindenütt előforduló proteolitikus enzimek közreműködésével az anifrolumab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká bomlik.
Elimináció
Mivel az IFNAR1-mediált clearance magasabb dózisoknál telítődik, az expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekszik.
Az anifrolumab populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült szisztémás clearance-e (CL) 0,146 l/nap. A hosszú távú megfigyelések során az anifrolumab clearance-e a kezelés 2–4. éve alatt stabil volt.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az anifrolumab egy éven át történő adagolása után, körülbelül 16 héttel az utolsó adagot követően az anifrolumab szérumkoncentrációja a betegek többségénél (95%) már a kimutathatósági határ alatt van.
Különleges betegcsoportok
A szisztémás clearance az életkor, rassz, etnikum, régió, a beteg neme, IFN státusza vagy testtömege függvényében nem változik klinikailag jelentős mértékben, amely miatt dózismódosításra lenne szükség.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány 18–70 év) nem befolyásolja az anifrolumab clearance-ét; a populációs PK adatbázis 33 (3%) 65 éves és idősebb beteget tartalmazott.
Vesekárosodás
Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Populációs PK elemzés alapján az SLE-s betegek anifrolumab clearance-e az enyhén (60-89 ml/perc/1,73 m2) és közepes mértékben
(30-59 ml/perc/1,73 m2) csökkent eGFR-értékek, valamint normális veseműködés
(≥90 ml/perc/1,73 m2) mellett hasonló. A súlyos eGFR-csökkenést mutató vagy végstádiumú vesebetegségben (<30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő SLE-s betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az anifrolumab nem a vesén keresztül ürül.
Azon betegeket, akiknél a vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) >2 mg/mg volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, az emelkedett UPCR nem befolyásolja szignifikánsan az anifrolumab clearance-ét.
Májkárosodás
Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára.
Az anifrolumab egy IgG1 monoklonális antitest, amely elsődlegesen katabolizmus útján eliminálódik és metabolizmusában a májenzimek várhatóan nem játszanak szerepet, mely miatt nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások befolyásolnák az anifrolumab eliminációját.
Populációs PK elemzés alapján a májműködés biomarkereinek (a normálérték felső határának kétszeresét meg nem haladó GPT és GOT, valamint teljes bilirubin) kiindulási értékei
nem befolyásolják klinikailag releváns mértékben az anifrolumab clearance-ét. Interakciók
Populációs PK elemzések alapján, az orális kortikoszteroidok, antimaláriás készítmények, immunszuppresszánsok (beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és a mizoribint), nem-szteroid gyulladásgátlók, ACE-gátlók, HMG-CoA-reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentősen az anifrolumab farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - SAPHNELO 300 MG
hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát lizin-hidroklorid
trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg
3 év.
Hígított oldatos infúzió
A hígított oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, 25 °C-on 4 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni a hígítást követően. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás hosszáért és körülményeiért a
felhasználó a felelős, és ez általános esetben 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén nem haladhatja meg a 24 órát.
Bontatlan injekciós üveg
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza fel! Ne tegye ki hőhatásnak!
Hígított oldatos infúzió
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
2,0 ml koncentrátum egy elasztomer dugóval és szürke, lepattintható alumínium kupakkal ellátott,
-
típusú, színtelen injekciós üvegben.
1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
A Saphnelo egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldatos infúzió elkészítését és beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie, aszeptikus technikát alkalmazva, az alábbiak szerint:
Az oldat elkészítése
-
Vizuálisan ellenőrizze az injekciós üveget, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. A Saphnelo tiszta vagy opálos, színtelen vagy világossárga oldat. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskék észlelhetők benne. Ne rázza fel az injekciós üveget!
-
2,0 ml Saphnelo koncentrátumot (oldatos infúzióhoz) hígítson 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval 50 ml-re vagy 100 ml-re egy infúziós zsákban.
-
Az infúziós zsák óvatos forgatásával elegyítse az oldatot. Ne rázza fel!
-
Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt koncentrátumot ki kell dobni.
-
Az oldatos infúziót az elkészítés után azonnal be kell adni. Ha az oldatos infúziót hűtőszekrényben tárolták (lásd 6.3 pont), az alkalmazás előtt hagyja szobahőmérsékletűre (15 °C – 25 °C) felmelegedni.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.