SAPROPTERIN DIPHARMA 100 MG POR BELSŐLEGES OLDATHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SAPROPTERIN 100 MG
A Sapropterin Dipharma a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
A Sapropterin Dipharma alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
A szapropterin-dihidroklorid-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.
A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjebevitelre tudatosan oda kell figyelni.
Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Sapropterin Dipharma
tartós használatra való (lásd 5.1 pont).
Adagolás
PKU
PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja naponta egyszer 10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog.
BH4-hiány
A szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja BH4-hiányban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati
betegeknél 2-5 mg/ttkg teljes napi adag. Az adagok legfeljebb napi 20 mg/ttkg-ig emelhetők.
A 20 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél a testtömeg alapján számított napi adagot 100 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni.
Adag beállítása
A szaptropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a szapropterin adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség.
Különösen gyermekeknél a kezelőorvos útmutatásai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell.
Amennyiben a szapropterin-dihidroklorid-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a szapropterin adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát.
A gyógyszeres kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség.
A terápiás válasz meghatározása
Gyermekeknél a kezelés lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében.
A gyógyszerre adott választ a vér fenilalaninszintjének csökkenése határozza meg. A vér fenilalaninszintjét ellenőrizni kell a szapropterin-dihidroklorid beadása előtt, és az ajánlott kezdő adag 1 hetes alkalmazása után. Amennyiben a vér fenilalaninszintje nem csökken megfelelően, akkor az adag legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig hetente emelhető a vér fenilalaninszintjének egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani.
A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszintje ≥30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin- vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a szapropterin-dihidrokloriddal és a szapropterin-dihidroklorid alkalmazását pedig fel kell függeszteni.
Amennyiben megállapították, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott
válasz alapján a napi 5 – 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható.
Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és
tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett.
A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin-és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).
Különleges betegcsoport
Idősek
A szapropterin-dihidroklorid biztonságosságát és hatásosságát 65 év feletti betegeknél nem igazolták.
Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel.
Vese- vagy májkárosodás
A szapropterin-dihidroklorid hatásosságát és biztonságosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel.
Gyermekek és serdülők
Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Sapropterin Dipharma tablettát étkezés közben kell bevenni a felszívódás elősegítése érdekében.
PKU-ban szenvedő betegeknél a Sapropterin Dipharma-t napi egyszeri adagként kell alkalmazni,
minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel.
BH4-hiányban szenvedő betegek esetén a napi teljes adagot 2-3 kisebb dózisra osztva kell bevenni a nap folyamán.
Az oldatot a kezdeti feloldódást követő 30 percen belül meg kell inni. A fel nem használt oldatot az
alkalmazás után ki kell dobni.
A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por előírt dózisa vízben feloldva, ≥4 Fr (French-katéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. További részletekért lásd a 6.6. pontot.
20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek
A tasak(ok) tartalmát 60–240 ml vízbe vagy almalébe kell tenni, és feloldódásig keverni kell. A belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető.
Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek (csak 100 mg port tartalmazó tasakok használhatók)
A legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek számára történő adagolásához szükséges mérőeszközöket (azaz 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat; 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt) nem tartalmazza a Sapropterin Dipharma csomag. Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára.
A megfelelő számú 100 mg-os tasakot az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben vagy almalében kell feloldani az előírt napi teljes dózis alapján. A 100 mg-nak, illetve a 100 mg többszöröseinek megfelelő adagok esetében a belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető.
Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es
mennyiség beadásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség beadásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.
-
táblázat: A napi 2 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódásitérfogat (ml) Az alkalmazandóoldat térfogata (ml)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
-
táblázat: A napi 5 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódásitérfogat (ml) Az alkalmazandó oldat térfogata(ml)* 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
-
táblázat: A napi 10 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódásitérfogat * (ml) Az alkalmazandó oldat térfogata(ml) * 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
-
táblázat: A napi 20 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) A feloldandó tasakok száma (csak 100 mg-oshatáserősség) Oldódásitérfogat (ml) Az alkalmazandóoldat térfogata (ml)* 2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel
A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin-és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).
A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje
A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a szapropterin-dihidroklorid szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni.
Egészségügyi problémák
Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet.
Görcsökkel járó betegségek
Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont).
A kezelés megszakítása
A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése.
Káliumtartalom
Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz
Ez a gyógyszer tasakonként 0,3 mmol (11,7 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén.
Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz
Ez a gyógyszer tasakonként 1,6 mmol (62,6 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén.
Bár a dihidrofolsav-reduktáz gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4 metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a szapropterin-dihidroklorid szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak.
A BH4 a nitrogén-monoxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a szapropterin-dihidrokloridot egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel, beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is, melyek értágulatot okoznak a nitrogén-monoxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO-donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil.
Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok kiújulását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.
Terhesség
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a szapropterin-dihidroklorid terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében.
A betegséghez társuló anyai és/vagy embrionális/magzati kockázati adatok, amelyek a phenylketonuriában (PKU) szenvedő anyáknál bekövetkezett közepes mennyiségű terhességen és élveszületésen (300-1000 között) alapuló Anyai Phenylketonuria Kollaborációs Vizsgálatból (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) állnak rendelkezésre, azt igazolták, hogy a kontrollálatlan, 600 μmol/l feletti fenilalaninszint az idegrendszeri, szív-, valamint növekedési rendellenességek és az arc dysmorphia nagyon magas incidenciájával jár.
Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Káros hatással lehet az anyára és a magzatra, amennyiben a terhesség előtt és alatt nem ellenőrzik szorosan az anya fenilalaninszintjét. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés orvosi felügyelet mellett a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt.
A szapropterin-dihidroklorid adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú étrendi kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szapropterin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szapropterin-dihidroklorid nem alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre
gyakorolt hatását.
A Sapropterin Dipharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a
gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonsági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 – 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be.
Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a „csökkent aminosavszint” (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során és a szapropterin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a következő mellékhatásokat azonosították.
A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és bőrkiütések
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: hypophenylalaninaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: fejfájás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: orrfolyás
Gyakori: garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger
Nem ismert: gastritis, oesophagitis
Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/ttkg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (–8,32 ms) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).
Farmakológiai tulajdonságok - SAPROPTERIN 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07
Hatásmechanizmus
A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják, és általában a fenilalanin-hidroxiláz enzimet (fenilketonuria, PKU) vagy a (BH4 hiány esetén) 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) enzimet kódoló gének autoszomális recesszív mutációi okozzák bioszintézis vagy regeneráció során. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik.
A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló
kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata.
A szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4-szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása.
Klinikai hatásosság
A szapropterin esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a szapropterin hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát.
A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. A vér kiindulási fenilalanin szintje a szapropterinnel kezelt csoportban és a placebóval kezelt csoportban hasonló volt, az átlagos ± SD kiindulási vér-fenilalanin-szint 843 ± 300 μmol/l, illetve 888 ± 323 μmol/l volt. A vér fenilalaninszintjének átlagos ± SD csökkenése a kiindulási értékhez képest a 6 hetes vizsgálati időszak végén 236 ± 257 μmol/l volt a szapropterinnel kezelt csoportban (n= 41), szemben a 2,9 ± 240 μmol/l-es növekedéssel a placebocsoportban (n=47) (p<0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vér kiindulási fenilalaninszintje nagyobb volt mint 600 µmol/l, a szapropterinnel kezeltek 41,9%-ánál (13/31) és a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) csökkent a vér fenilalaninszintje 600 µmol/l alá a 6 hetes vizsgálati időszak végére (p= 0,012).
Egy másik, 10 hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ≤ 480 μmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlag±szórás) 149 ± 134 μmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalanin-bevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 μmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlag±szórás) 17,5 ± 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ± 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A szapropterinnel kezelt csoportban az átlagos ± SD teljes étrendi fenilalanin tolerancia 38,4 ± 21,6 mg/ttkg/nap volt a 20 mg/ttkg/nap szapropterin-dihidrokloriddal végzett kezelés alatt, szemben a kezelés előtti 15,7 ± 7,2 mg/ttkg/nap értékkel.
Gyermekek és serdülők
A szapropterin biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 év alatti
gyermekeknél két nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték.
Az első vizsgálat egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe
olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát.
Az 56, 4 év alatti PKU-s gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/ttkg/nap szapropterin és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt.
Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120-360 µmol/l-es tartományon belül (a meghatározás szerint ≥120-<360 µmol/l) tartsák a vér fenilalaninszintjét. Ha körülbelül 4 hét elteltével a beteg fenilalanin-toleranciája nem nőtt több mint 20%-kal a kiindulási értékhez képest, a szapropterin adagját egyetlen lépésben 20 mg/ttkg/nap-ra emelték.
A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy napi 10 vagy 20 mg/ttkg/nap szapropterin adagolása csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett statisztikailag szignifikáns javuláshoz vezet az étrenddel bevitt fenilalanin-toleranciában a csökkentett fenilalanin tartalmú étrend önmagában történő alkalmazásához képest, miközben a vér fenilalaninszintje a céltartományban (≥120-<360 µmol/l) maradt. A korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia a szapropterint csökkentett fenilalanin tartalmú étrend mellett alkalmazó csoportban napi 80,6 mg/ttkg volt, ami statisztikailag szignifikánsan magasabb (p<0,001), mint a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet önmagában alkalmazó kezelési csoportban tapasztalt, korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia (napi 50,1 mg/ttkg). A klinikai vizsgálat kiterjesztett időszakában a szapropterin-kezelés mellett csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet alkalmazó betegeknél fennmaradt az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti tolerancia, ami több mint 3,5 éven keresztül tartósan kedvező hatást mutatott.
A második vizsgálat egy multicentrikus, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett 20 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazott szapropterin biztonságosságát és a neurokognitív funkció fenntartására gyakorolt hatását értékelték a vizsgálatba való belépéskor 7. életévet be nem töltött, PKU-ban szenvedő gyermekeknél. A vizsgálat első (4 hetes) részében a betegek szapropterinre adott válaszát vizsgálták; a második rész (legfeljebb 7 éven át tartó utánkövetés) során a neurokognitív funkciókat értékelték az életkornak megfelelő mérőeszközökkel, illetve nyomon követték a hosszú távú biztonságosságot a szapropterinre választ adó betegeknél. A már meglévő neurokognitív károsodásban szenvedő betegeket (IQ < 80) kizárták a vizsgálatból. Kilencvenhárom beteget vontak be az első részbe, és 65 beteget a második részbe, akik közül 49 (75%) beteg teljesítette a vizsgálatot, közülük pedig 27 (42%) beteg esetén mértek teljesteszt IQ-t (FSIQ) a 7. évben.
A diétás ellenőrzés fő mutatóit 133 μmol/l és 375 μmol/l vérfenilalanin között tartották minden korcsoportban minden időpontban. A kiinduláskor mért Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), WPPSI-III (101, SD=11, n=34) és WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) átlagpontszámok a normatív populációra jellemző átlagos tartományba estek.
Azon 62 betegnél, akiknél legalább két FSIQ-értékelést végeztek, 95%-os alsó konfidenciakorlát mellett az átlagos változás egy kétéves átlagidőszakon belül –1,6 pont volt, ami beleesik a klinikailag várt ±5 pontos variációtartományba. Nem azonosítottak további mellékhatásokat a szapropterin hosszú távú alkalmazása során 7. életévet be nem töltött gyermekeknél.
4 évesnél fiatalabb BH4-hiányos gyermekeknél korlátozott számú vizsgálat történt ugyanezen hatóanyag (szapropterin) másik gyógyszerformájával vagy egy nem törzskönyvezett BH4 készítménnyel.
Felszívódás
A feloldott tabletta bevétele után a szapropterin felszívódik és éhomi állapotban az adag bevételét követően 3-4 órával éri el a vérben az átlagos maximális koncentrációt (Cmax). A szapropterin felszívódásának sebességét és mértékét az étel befolyásolja. A szapropterin felszívódása az éhomi állapothoz képest nagyobb mértékű magas zsír- és energiatartalmú étkezés után, amelynek eredményeként az alkalmazást követően 4-5 órával 40-85%-kal nagyobb átlagos maximális vérszint alakul ki.
Az abszolút biohasznosulás vagy emberben a szájon át történő bevételt követő biohasznosulás mértéke
nem ismert.
Eloszlás
A teljes és a redukált biopterin koncentrációk értékelése alapján nem klinikai vizsgálatokban a szapropterin döntően a vese, a mellékvese és a máj állományában oszlott meg. Patkányoknál a radioaktív izotóppal jelölt szapropterin intravénás beadása után a magzatokban is kimutattak radioaktivitást. Patkányoknál kimutatták, hogy intravénásan beadva a biopterin egészében kiválasztódik az anyatejjel. Patkányoknál 10 mg/ttkg szapropterin-dihidroklorid szájon át történő beadása esetén nem figyeltek meg az össz biopterin-koncentrációk emelkedést sem a magzatban, sem az anyatejben.
Biotranszformáció
A szapropterin-dihidroklorid döntően a májban metabolizálódik dihidrobiopterinné és biopterinné. Mivel a szapropterin-dihidroklorid a természetben előforduló 6R-BH4 szintetikus változata, okkal feltételezhető, hogy ugyanúgy metabolizálódik, beleértve a 6R-BH4 regenerációt is.
Elimináció
Patkányoknál intravénás beadást követően a szapropterin-dihidroklorid döntően a vizeletben választódik ki. Szájon át történő beadást követően elsősorban a székletben ürül, kis hányadban a vizeletben választódik ki.
Populációs farmakokinetika
A szapropterin születéstől 49 éves korig terjedő életkorú betegeket magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a testtömeg az egyetlen olyan kovariáns, amely lényegesen befolyásolja a clearance-t és az eloszlási térfogatot.
Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok
A szapropterin in vitro nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 enzimeket és nem indukálta a CYP1A2, 2B6, vagy 3A4/5 enzimeket.
Egy in vitro vizsgálat alapján fennáll a lehetősége, hogy a szapropterin-dihidroklorid terápiás dózisokban gátolhatja a p-glikoproteint (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP) a bélben. A szapropterin magasabb intesztinális koncentrációja szükséges a BCRP gátlásához, mint a P-gp gátlásához, ugyanis a bélben a BCRP gátlásához alacsonyabb inhibítoros potenciál tartozik (IC50=267 µM), mint a P-gp gátlásához (IC50=158 µM).
In vivo vizsgálatok
Egészséges alanyoknál a 20 mg/ttkg maximális terápiás dózisban alkalmazott egyszeri szapropterin adag nem fejtett ki hatást a vele egyidejűleg adott digoxin (P-gp szubsztrát) egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Az in vitro és in vivo eredmények alapján a szapropterin együttes alkalmazása valószínűleg nem növeli a BCRP-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját.
Gyógyszerészeti jellemzők - SAPROPTERIN 100 MG
Polietilén-tereftalát, alumínium, polietilén laminált tasak, négy oldalról hőzárással. A tasak sarkában egy belső bevágás található, amely megkönnyíti a tasak felbontását.
Minden doboz 30 tasakot tartalmaz.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Előkészítés és kezelés
A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való port vízbe vagy almalébe kell tenni, és feloldódásig kell keverni. A belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben (például almaszószban vagy pudingban) is keverhető. A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por vízben való feloldása után az oldat tiszta, színtelen vagy sárgás színű lesz. A készítményt 30 percen belül kell beadni. A használati utasítást lásd a 4.2 pontban.
Beadás enterális táplálócsövön keresztül
A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por előírt dózisa vízben feloldva, ≥4 Fr (French-katéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. Enterális táplálócsövön keresztül történő beadás esetén az egészségügyi szakembernek megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható csövet kell kiválasztania.
A polivinil-kloridból (PVC) és poliuretánból (PUR) készült nazogasztrikus táplálócsövek és a szilikonból készült PEG táplálócső kompatibilisnek bizonyultak a belsőleges oldattal. A tervezett használat és a korcsoport tekintetében megfelelőnek ítélt csőméret 4 és 18 Fr közötti, azaz a gyermek-és felnőttkorú betegek táplálására kis és közepes méretű csövek használhatók. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. A teljes dózis biztosításához az enterális táplálócső ajánlott méretét és az öblítési mennyiségeket az alábbi táblázat tartalmazza.
-
Táblázat: Az enterális táplálócső ajánlott mérete és az öblítési mennyiség
| Ajánlott csőméret (átmérő) | Ajánlott öblítési mennyiség (a cső hosszaalapján) |
| 4 Fr | 1 ml (50 cm) |
| 8 Fr | 10 ml (125 cm) |
| 10 Fr | 15 ml (100 cm) |
| 18 Fr | 40 ml (125 cm) |