SARCLISA 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

isatuximab
2

CD38 (Clusters of Differentiation 38) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

SARCLISA 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Sanofi Winthrop Industrie

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 07.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - SARCLISA 20 MG/ML

Javallatok

Az izatuximab javallatai:

pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adva, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akik korábban már legalább két, köztük lenalidomidot és proteaszóma-gátlót tartalmazó kezelésben részesültek, és akiknél az utolsó terápia során a betegség progresszióját igazolták.
karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban adva, myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőttek kezelésére, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
bortezomibbal, lenalidomiddal, és dexametazonnal kombinációban adva, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akik nem alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra.
bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adva, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek indukciós kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra.

Adagolás

Az izatuximabot a rosszindulatú daganatos betegségek kezelésében jártas szakorvosnak kell felírnia. Az intravénás izatuximabot kizárólag egészségügyi szakember adhatja be, olyan körülmények között, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges eszközök.

Premedikáció

Infúziós reakció megelőzése

Az izatuximab infúzió beadása előtt, az infúziós reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentése érdekében, az alábbi premedikációt kell alkalmazni (lásd 4.4 pont):

izatuximab és pomalidomid együttes alkalmazása esetén: 40 mg dexametazon szájon át vagy intravénásan (75 éves vagy idősebb betegeknél 20 mg szájon át vagy intravénásan); Izatuximab és karfilzomib együttes alkalmazása esetén: 20 mg dexametazon (az izatuximab-infúzió és/vagy karfilzomib-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át).

Izatuximab, bortezomib és lenalidomid együttes alkalmazása esetén: 20 mg dexametazon (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át)
10 mg montelukaszt szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) legalább az 1. ciklus során.
650–1000 mg paracetamol szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer).
H²-antagonisták (50 mg iv. ranitidin vagy ezzel ekvivalens gyógyszer [pl. cimetidin]), vagy szájon át alkalmazott protonpumpagátlók (pl. omeprazol, ezomeprazol).
25–50 mg difenhidramin intravénásan vagy szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer [pl.: cetirizin, prometazin, dexklórfeniramin]). Lehetőség szerint az intravénás alkalmazás választandó legalább az első 4 infúzió során.

A dexametazon ajánlott fenti (per os vagy intravénás) adagja magába foglalja a premedikációként és alapkezelésként alkalmazott dexametazont is, amely az izatuximab- és pomalidomid-infúzió, az izatuximab- és karfilzomib-infúzió előtt, valamint az izatuximab-, bortezomib- és lenalidomid-infúzió előtt, kizárólag egyszer alkalmazandó.

A premedikációban ajánlott gyógyszereket az izatuximab-infúzió megkezdése előtt 15–60 perccel kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél az izatuximab első 4 alkalmazásakor nem jelentkezik infúziós reakció, újraértékelhető a további premedikáció szükségessége.

A neutropenia kezelése

A neutropenia kockázatának csökkentése érdekében, meg kell fontolni kolóniastimuláló-faktor (pl.: G-CSF) alkalmazását. 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés esetén, az izatuximab alkalmazását el kell halasztani vagy el kell hagyni addig, amíg a neutropenia nem rendeződik (lásd 4.4 pont).

Fertőzések megelőzése

A terápiás irányelvekkel összhangban lévő antibakteriális és antivirális profilaxis (például herpes zoster profilaxis) alkalmazását meg kell fontolni a kezelés alatt (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A Sarclisa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz ajánlott adagja 10 mg/ttkg intravénás infúzióban, pomalidomiddal és dexametazonnal (Isa-Pd), karfilzomibbal és dexametazonnal (Isa-Kd), vagy bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal (Isa-VRd) együtt alkalmazva.

A kezelés intravénásan vagy subcutan alkalmazott izatuximabbal is elkezdhető. Az intarvénás izatuximabbal kezelt betegek az 1. ciklus bejezése után bármikor átállíthatóak subcutan izatuximab-kezelésre.

Az izatuximab intravénás adagolási rendeket az 1., a 2. és a 3. táblázat részletezi:

táblázat: Adagolási rend, pomalidomiddal és dexametazonnal vagy karfilzomibbal és dexametazonnal együtt alkalmazva

Kezelési ciklus	Adagolási rend
1. ciklus (28 napos ciklus)	10 mg/kg i.v. hetente; 1., 8., 15., és 22. nap
2. és további ciklusok (28 napos ciklusok)	10 mg/kg i.v. kéthetente; 1. és 15. nap

Egy kezelési ciklus 28 napig tart. A kezelés a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig ismételhető.

táblázat: Adagolási rend – bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal együtt alkalmazva – újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegeknek, akik nem alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra

Kezelési ciklus	Adagolási rend
1. ciklus (42 napos ciklus)	10 mg/kg i.v.; 1., 8., 15., 22., és 29. nap
2–4. ciklus (42 napos ciklusok)	10 mg/kg i.v. kéthetente; 1., 15., és 29. nap
5–17. ciklus (28 napos ciklusok)	10 mg/kg i.v. kéthetente; 1. és 15. nap
18. és további ciklusok (28 napos ciklusok)	10 mg/kg i.v. négyhetente; 1. nap

Az 1.–4. ciklus esetében egy kezelési ciklus 42 napig tart, az 5. ciklustól pedig 28 napig. A kezelés a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig ismételhető.

táblázat: Adagolási rend – bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal – együtt alkalmazva újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegeknek, akik alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra

Kezelési ciklus	Adagolási rend
Indukciós kezelés
1. ciklus (42 napos ciklus)	10 mg/kg i.v.; 1., 8., 15., 22. és 29. nap
2–3. ciklus (42 napos ciklusok)	10 mg/kg i.v. kéthetente; 1., 15. és 29. nap
Állítsa le a kezelést az intenzifikálás (nagy dózisú kemoterápia és autológ őssejttranszplantáció) miatt, amit standard fenntartó kezelés követ.

Minden kezelési ciklus egy 42 napos periódusból áll.

Kihagyott dózis

Az adagolási rendet szigorúan követni kell. Ha az izatuximab egy tervezett adagja kimaradt, az adagot minél előbb pótolni kell, és a kezelési rendet ennek megfelelően, a kezelési intervallumok betartásával módosítani kell.

Adagmódosítás

Nincs szükség az izatuximab adagjának csökkentésére.

Az adagoláson akkor kell módosítani, ha a betegnél infúziós reakciók (lásd lent „Az alkalmazás módja” pontot) vagy 3. vagy 4. fokú neutropenia, vagy lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés jelentkezik (lásd fent „A neutropenia kezelése” pontot).

Az izatuximabbal együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos információkat lásd azok jelenleg érvényes alkalmazási előírásaiban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség az adag módosítására enyhétől (GFR: ≥60–<90 ml/perc/1,73m²) a súlyosig

(GFR: <30 ml/perc/1,73m²) terjedő vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ideértve a végstádiumú vesebetegség (GFR: <15 ml/perc/1,73m²) eseteit is (lásd 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nincs szükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban [összbilirubin: a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) > 1–1,5-szerese vagy GOT (aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) >ULN] szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos [összbilirubin: ULN >1,5–3-szorosa és bármilyen GOT (ASAT) érték] vagy súlyos [összbilirubin: ULN >3-szorosa és bármilyen GOT (ASAT) érték] májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél adagmódosításra lenne szükség.

Gyermekek és serdülők

Az intravénás izatuximabot az engedélyezett javallatokon kívül, legalább 28 napos, de 18 évesnél fiatalabb, relabáló vagy refrakter akut lymphoblastos vagy myeloid leukaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.

Az alkalmazás módja

A Sarclisa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúzió beadási sebessége

A hígítás után, az izatuximab infúziót intravénásan kell alkalmazni az alábbi, 4. táblázatban feltüntetett beadási sebességgel (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadási sebességének további emelését csak akkor szabad megfontolni, ha nem jelentkeztek infúziós reakciók (lásd 4.8 pont).

táblázat: Az izatuximab infúzió beadási sebessége

	Hígítási térfogat	Kezdő sebesség	Infúziós reakciók hiánya	A sebesség további növelése	Maximális sebesség
Első infúzió	250 ml	25 ml/ óra	60 percig	25 ml/óra,30 percenként	150 ml/ óra
Második infúzió	250 ml	50 ml/ óra	30 percig	50 ml/ óra30 percig, majd növelés100 ml/órával	200 ml/ óra
További infúziók	250 ml	200 ml/ óra			200 ml/ óra

Ha a betegnél infúziós reakciók jelentkeznek, az alkalmazott adagolást módosítani kell (lásd 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakció miatt beavatkozásra van szükség (2. fokú, közepesen súlyos infúziós reakció jelentkezik), meg kell fontolni az infúzió

beadásának átmeneti felfüggesztését és egyéb gyógyszeres, tüneti kezelés alkalmazható. Amennyiben a tünet 1. fokúra (enyhe) vagy enyhébbre javul, az izatuximab infúzió a kezdeti sebességének a felével újraindítható, szoros felügyelet és szükség esetén szupportív ellátás mellett. Ha a tünetek 30 perc után nem jelentkeznek újra, az infúzió sebessége a kezdeti szintre, majd fokozatosan tovább is emelhető, ahogy a 3. táblázat mutatja.
A Sarclisa-kezelést véglegesen abba kell hagyni és szükség esetén további szupportív kezelést kell alkalmazni, ha a tünetek az izatuximab-infúzió beadásának megszakítása után nem javulnak gyorsan vagy nem javulnak 1. fokúra vagy annál enyhébbre, vagy ha a megfelelő gyógyszeres tüneti kezelés ellenére továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy kórházi ellátást igényelnek, vagy életveszélyesek.
Az izatuximab-kezelést véglegesen abba kell hagyni ≥3. fokú túlérzékenységi vagy infúziós reakciók esetén

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infúziós reakciók

Infúziós reakciókat, leginkább enyhe vagy közepesen súlyos reakciókat, figyeltek meg az izatuximabbal kezelt betegek 38,2%-ánál az ICARIA-MM vizsgálatban, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 45,8%-ánál az IKEMA vizsgálatban, az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 24,0%-ánál az IMROZ vizsgálatban, és az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 12,7%-ánál az indukciós időszakban a GMMG-HD7 vizsgálatban (lásd 4.8 pont). Az ICARIA-MM vizsgálatban, az infúziós reakciók mindegyike az első izatuximab-infúzió során jelentkezett és az esetek 98%-ában ugyanazon a napon megszűnt. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé tartozik a dyspnoe, a köhögés, a hidegrázás és a hányinger. A leggyakoribb súlyos tünetek közé tartozott a magas vérnyomás, a dyspnoe és a bronchospazmus. Az IKEMA vizsgálatban az infúziós reakciók az esetek 99,2%-ban az infúzió alkalmazásának napján jelentkeztek. Az infúziós reakciót tapasztaló, Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 94,4%-ánál, a reakció a kezelés első ciklusa során jelentkezett. Az infúziós reakciók mindegyike megszűnt. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé tartozott a köhögés, a dyspnoe, az orrdugulás, a hányás és a hányinger. A leggyakoribb súlyos jelek és tünetek közé tartozott a magas vérnyomás és a dyspnoe. Az IMROZ vizsgálatban, az infúziós reakciók minden betegnél az infúzió beadásának napján jelentkeztek, leginkább az első izatuximab-infúzió során, és a betegek 97,3%-ánál ugyanazon a napon meg is szűntek. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé a dyspnoe és a hidegrázás tartozott. A leggyakoribb súlyos jel és tünet pedig a hypertensio volt. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós időszakban, az Isa-VRd protokoll szerint kezelt, infúziós reakciókat tapasztaló betegek 88,1%-ánál az első, 21,4%-ánál pedig a további infúziók során jelentkeztek infúziós reakciók. Az infúziós reakciók mindegyike megszűnt (lásd 4.8 pont). Azonban súlyos infúziós reakciókat, köztük súlyos anafilaxiás reakciókat is megfigyeltek az izatuximab alkalmazása után. Halálos kimenetelű anafilaxiás reakciókat is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Az infúziós reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentése érdekében a betegeknél az izatuximab-infúzió beadása előtt montelukasztot (legalább az 1. ciklus során), paracetamolt, difenhidramint vagy ezzel ekvivalens gyógyszert tartalmazó premedikációt kell alkalmazni; a dexametazon premedikációként és myeloma multiplex kezeléseként is alkalmazható (lásd 4.2 pont). A vitális paramétereket gyakran kell ellenőrizni az izatuximab-infúzió teljes ideje alatt. Szükség esetén az izatuximab-infúziót fel kell függeszteni és megfelelő gyógyszeres vagy szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ha a tünetek nem javulnak 1. fokúra vagy enyhébbre az izatuximab-infúzió felfüggesztése után, a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, illetve kórházi ellátást tesznek szükségessé vagy életveszélyesek, az izatuximab-kezelést végleg le kell állítani és meg kell kezdeni a tünetek megfelelő kezelését. Anafilaxiás reakció vagy életveszélyes (4. fokú) infúziós reakciók jelentkezése esetén a Sarclisa-kezelést végleg le kell állítani és meg kell kezdeni a tünetek megfelelő kezelését.

Neutropenia

Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát a laborértékekben észlelt eltérésként a betegek 96,1%-ánál jelentették, mellékhatásként ⁽¹⁾ pedig a betegek 46,7%-ánál. 3-4. fokú neutropenia laboreltérésként a betegek 84,9%-ánál jelentkezett, mellékhatásként pedig a betegek 45,4%-ánál.

Neutropeniás szövődményeket a betegek 30,3%-ánál figyeltek meg, köztük 11,8%-uknál lázas neutropeniát és 25,0%-uknál neutropeniás fertőzéseket. Az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát laboreltérésként a betegek 54,8%-ánál jelentették, mellékhatásként ⁽¹⁾ pedig a betegek 4,5%-ánál. 3-4. fokú neutropenia laboreltérésként a betegek 19,2%-ánál jelentkezett (3. fokú a betegek 17,5%-ánál és 4. fokú 1,7%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 4,0%-ánál. Neutropeniás szövődményeket a betegek 2,8%-ánál figyeltek meg, köztük 1,1%-uknál lázas neutropeniát és 1,7%-uknál neutropeniás fertőzéseket. Az IMROZ vizsgálatban az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát laboreltérésként a betegek 87,5%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 30%-ánál. 3-4. fokú neutropeniát laboreltérésként a betegek 54,4%-ánál jelentettek (3. fokút a betegek 35,7%-ánál és 4. fokút 18,6%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 30%-ánál.

Neutropeniás szövődményeket a betegek 12,5%-ánál figyeltek meg, köztük 2,3%-uknál lázas neutropeniát és 10,6%-uknál neutropeniás fertőzést. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós időszakban Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát laboreltérésként a betegek 30,9%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 16,1%-ánál. 3-4. fokú neutropeniát laboreltérésként a betegek 5,9%-ánál jelentettek (3. fokút a betegek 3,1%-ánál és 4. fokút 2,8%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 16,1%-ánál (lásd 4.8 pont).

A teljes vérképet rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés alatt. A neutropeniás betegeknél figyelni kell a fertőzés jeleit. Az izatuximab dóziscsökkentése nem ajánlott. A neutropenia kockázatának csökkentése érdekében meg kell fontolni az izatuximab beadásának elhalasztását és kolóniastimuláló faktor (pl. G-CSF) alkalmazását (lásd 4.2 pont).

(1) A hematológiai laboratóriumi eltéréseket akkor tekintették mellékhatásnak, ha a kezelés megszakításához, és/vagy az adag módosításához vezettek, és/vagy teljesültek a súlyossági kritériumok.

Fertőzések

Az izatuximab alkalmazása során magasabb volt a fertőzések, köztük a 3. vagy súlyosabb fokúak, elsősorban a pneumonia, a felső légúti fertőzések és a bronchitis incidenciája (lásd 4.8 pont). Az izatuximabbal kezelt betegeket szorosan meg kell figyelni a fertőzés jeleinek észlelése érdekében és a megfelelő standard kezelést kell alkalmazni.

A terápiás irányelvekkel összhangban lévő antibakteriális és antivirális profilaxis (például herpes zoster profilaxis) alkalmazását meg kell fontolni a kezelés alatt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Második primér tumorok

Az ICARIA-MM vizsgálatban, 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, 10 (6,6%), Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél és 3 (2%), pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 6, Isa-Pd protokoll szerint kezelt és 3, pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) kezelt betegnél, nem bőrrák típusú szolid tumor volt 3, Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél (1 betegnél bőrrák is kialakult), és rosszindulatú hematológiai elváltozás (myelodysplasiás szindróma) volt 1, Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél (lásd 4.8 pont). Két, Isa-Pd protokoll szerint kezelt beteg kivételével, az újonnan kialakult daganat reszekciója után a betegek folytatták a kezelést. Egy betegnél jelentkezett metasztatizáló melanoma, 1-nél pedig myelodysplasiás szindróma. Az IKEMA vizsgálatban, 56,61 hónapos medián utánkövetési időnél, 18 (10,2%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél és 10 (8,2%) Kd (karfilzomib és dexametazon) protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 13 (7,3%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 4 (3,3%) Kd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 7 (4,0%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél és 6 (4,9%) karfilzomibbal és dexametazonnal kezelt betegnél jelentkezett. Rosszindulatú hematológiai elváltozás (akut myeloid leukaemia) 1 (0,8%) betegnél jelentkezett a karfilzomib+dexametazon-

csoportban. 1 (0,6%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél a második primér tumor etilógiája nem volt ismert. Két (1,1%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 1 (0,8%), karfilzomibbal és dexametazonnal kezelt betegnél bőrrák és egyéb (nem bőrrák) szolid tumor is jelentkezett (lásd 4.8 pont). A bőrrák reszekciója után a betegek folytatták a kezelést. Az egyéb (nem bőrrák) szolid tumort a kezelés megkezdése után 3 hónapon belül 3 (1,7%), Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 2 (1,6%), karfilzomibbal és dexametazonnal kezelt betegnél diagnosztizáltak. Az IMROZ vizsgálatban 59,73 hónapos medián utánkövetési időnél, 42 (16%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél (0,041 esemény per betegév) és 16 (8,8%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél (0,026 esemény per betegév) jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 22 (8,4%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 7 (3,9%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 17 (6,5%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 7 (3,9%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett.

Rosszindulatú hematológiai elváltozás 3 (0,8%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 2 (1,1%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. A második primér tumorként bőrrákban szenvedő betegek a bőrrák reszekciója után, kezelési csoportonként 1-1 beteg kivételével, folytatták a kezelést. Halálos kimenetelű második primér tumort 6 (2,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt (a bőr neuroendocrin carcinomája, malignus melanoma, laphámsejtes bőrrák, laphámsejtes tüdőrák, colorectalis carcinoma, és végbél adenocarcinoma) és 2 (1,1%) VRd protokoll szerint kezelt (peritonealis metastasisok és vastagbél adenocarcinoma) betegnél jelentettek. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós, az intenzifikálás, és a másodszor nem randomizált betegek esetén az utánkövetési időszakban, 2 (0,6%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 4 (1,2%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 2 (0,6%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. Rosszindulatú hematológiai elváltozás 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 1 (0,3%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. A második primér tumorok összesített incidenciája 6,1% volt az izatuximab-expozíciónak kitett betegeknél. A Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) irányelvei alapján, a kezelés előtt és alatt a kezelőorvosoknak alaposan ellenőrizniük kell a betegeknél a második primér tumorok kialakulását és meg kell kezdeniük a megfelelő kezelést.

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómás (TLS) eseteket jelentettek izatuximabbal kezelt betegeknél. A betegeket szorosan monitorozni kell és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

A szerológiai vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás (indirekt antiglobulin teszt)

Az izatuximab a vörösvérsejtek (vvt) CD38 felszíni antigénjéhez kötődik, és álpozitív indirekt antiglobulin tesztet (indirekt Coombs teszt) eredményezhet. Ez az indirekt Coombs tesztre gyakorolt zavaró hatás az utolsó izatuximab-infúzió beadása után még legalább 6 hónapig fennállhat. A vvt. transzfúzióval kapcsolatos lehetséges problémák elkerülése érdekében, az izatuximabbal kezelt betegeknél vércsoport-meghatározást és szűrővizsgálatot kell végezni, az izatuximab infúzió első alkalmazása előtt. Az izatuximab-kezelés megkezdése előtt megfontolható a fenotipizálás, a helyi gyakorlatnak megfelelően. Ha az izatuximab-kezelést már megkezdték, a vérellátó szolgálatot tájékoztatni kell. A betegeket a hemolízis elméleti kockázata szempontjából figyelemmel kell kísérni. Ha sürgősségi vérátömlesztésre van szükség, AB0/Rh kompatibilis vörösvérsejtek adhatók keresztpróba nélkül is, a helyi vérellátó szolgálat gyakorlatának megfelelően (lásd 4.5 pont).

A teljes terápiás válasz (komplett remisszió) megállapítását zavaró hatás

Az izatuximab egy IgG kappa monoklonális antitest, ami az endogén M-protein klinikai monitorozására használt szérum protein elektroforézissel (SPE) és immunfixációs vizsgálatokkal (IFE) is kimutatható (lásd 4.5 port). Ez zavaróan befolyásolhatja a teljes terápiás válasz meghatározásának pontosságát egyes betegeknél, akiknek a szérumában IgG kappa myelomaprotein van. Ez a zavaró hatás az izatuximab utolsó beadása után még legalább 6 hónapig fennálhat. Ezt az interferenciát 22, Isa-Pd-karon lévő, a nagyon jó részleges válasz (Very Good Partial Response, VGPR) kritériumainak megfelelt, csak reziduális immunfixációs-pozitivitást mutató betegnél vizsgálták. A betegek szérummintáit tömegspektrométerrel vizsgálták, hogy elkülönítsék az izatuximab jelét a myeloma-M-

protein jelétől. Az Isa-Kd-karon lévő azon 27 betegből, akiknél esetleges zavaró hatást azonosítottak, és az immunfixációs vizsgálat érzékenységi szintjén (25 mg/dl) tömegspektrometriával vizsgáltak, 15, a független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) beosztása alapján részleges (non-complete) választ mutató betegnél nem mutattak ki reziduális myeloma-M-proteint. A 15 beteg közül 11 beteg csontvelőjében <5% plazmasejt volt jelen. Ez azt jelenti, hogy az Isa-Kd protokoll szerint kezelt 179 betegből további 11 beteg (6,1%) mutathat teljes választ (CR) legjobb válaszként, ami 45,8%-os teljesválasz-arányt jelenthet (lásd. 4.5 pont).

Oktatóanyagok

Az izatuximabot felíró minden szakorvosnak, valamint a vérellátó szolgálatoknak/transzfúziós központoknak meg kell kapniuk és ismerniük kell azt az egészségügyi szakemberek számára készült oktatóanyagot, ami a szerológiai vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatással kapcsolatos kockázat kezeléséről szól. A felíró orvosoknak el kell magyarázniuk a betegeknek, hogy az izatuximab befolyásolhatja a szerológiai vizsgálatok eredményeit az utolsó izatuximab-dózis után még legalább

6 hónapig. Ez a betegkártyán is szerepel, amelyet a kezelőorvosnak oda kell adnia a beteg kezébe, az első izatuximab-dózis beadásakor. Nyomatékosan figyelmeztetni kell a beteget arra is, hogy tartsa magánál ezt a kártyát a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig, és mutassa meg az ellátásában résztvevő egészségügyi szakembereknek.

Idősek

A 85 éves és idősebb populációra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz mililiterenként az izatuximab oldatos infúzióhoz való koncentrátumban, ami 0,1 mg/ttkg-nak felel meg.

A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az izatuximab nem befolyásolja a pomalidomid, a karfilzomib, a bortezomib vagy a lenalidomid farmakokinetikáját és azok sem az izatuximabét.

Interferencia a szerológiai vizsgálatokban

Mivel a CD38 protein a vörösvértestek felszínén expresszálódik, az anti-CD38 antitest, az izatuximab zavarhatja a vércsoportszerológiai vizsgálatok eredményeit, azaz az izatuximabbal kezelt betegeknél az indirekt antiglobulin teszt (indirekt Coombs teszt), az ellenanyag-kimutatási próba

(antitest-szűrővizsgálat), az antitest azonosító teszt, és az anti-humán globulin (AHG) keresztpróba álpozitív eredményt adhat (lásd 4.4 pont). Ez az interferencia az izatuximab utolsó beadása után még legalább 6 hónapig fennálhat. Az interferenciát csökkentő módszerek többek között a reagáló vörösvértestek ditio-treitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja az izatuximab kötődést, valamint egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell-vércsoportrendszer is érzékeny a DTT-kezelésre, Kell-negatív vérkészítmények alkalmazására van szükség azt követően, hogy kizárták vagy beazonosították az alloantitestek jelenlétét, DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával.

A szérumfehérje-elektroforézisre és az immunfixációs tesztre kifejtett zavaró hatás

Az izatuximab a betegségre jellemző monoklonális immunglobulinok (M-protein) mérésére alkalmazott szérumfehérje-elektroforézissel és az immunfixációs teszttel is detektálható, és ez zavarhatja a terápiás válasznak a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) kritériumai szerinti értékelését (lásd 4.4 pont). Ez az interferencia az izatuximab utolsó beadása után még legalább 6 hónapig fennálhat. A tartósan nagyon jó részleges választ mutató betegeknél, akiknél feltételezhető az izatuximab zavaró hatása, mérlegelni kell, hogy egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs (Sebia Hydrashift) teszttel különítsék el az

izatuximabot a beteg szérumában még fennmaradó bármennyi endogén M-proteintől, a teljes válasz meghatározásának elősegítése érdekében.

Terhesség

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az izatuximab-kezelés alatt valamint a kezelés befejezése után még 7 hónapig.

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre az izatuximabbal kapcsolatos, a várandós nőkre vonatkozó adatok. Az izatuximabbal állatkísérletes reproduktív toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Az immunglobulin G1 monoklonális antitestek az első trimeszter után átjutnak a placentán. Az izatuximab alkalmazása várandós nőknél nem ajánlott.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az izatuximab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe, a szülés utáni első napokban, majd nem sokkal később koncentrációjuk alacsony szintre csökken; ugyanakkor, ebben a szülés utáni rövid időszakban, a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve, el kell dönteni, hogy ebben a speciális időszakban a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/tartózkodnak tőle. Ezt követően, ha klinikailag indokolt, az izatuximab alkalmazható a szoptatás alatt.

Termékenység

Az izatuximab férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán és állatokra vonatkozó adatok (lásd 5.3 pont).

Vezetés

Az izatuximab kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az izatuximabbal kezelt betegeknél fáradtságot és szédülést jelentettek, amit figyelembe kell venni a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ICARIA-MM vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások: a neutropenia (46,7%), az infúziós reakciók (38,2%), a pneumonia (30,9%), a felső légúti fertőzés (28,3%), a hasmenés (25,7%) és a bronchitis (23,7%). Súlyos mellékhatás az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 61,8%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatások: a pneumonia (25,7%) és a lázas neutropenia (6,6%). Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 7,2%-ánál került sor. Halálos kimenetelű mellékhatást a kezelés során az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 7,9%-ánál jelentettek (a betegek több mint 1%-nál jelentkező mellékhatások: a pneumonia volt a betegek 1,3%-ánál és egyéb fertőzések a betegek 2,0%-ánál).

Az IKEMA vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások: az infúziós reakciók (45,8%), a magas vérnyomás (36,7%), a hasmenés (36,2%), a felső légúti fertőzés (36,2%), a pneumonia (28,8%), a fáradtság (28,2%), a dyspnoe (27,7%), az insomnia (23,7%), a bronchitis (22,6%), és a hátfájás (22,0%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 59,3%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (21,5%) volt. Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 8,5%-ánál került sor. Halálos kimenetelű

mellékhatást a kezelés során az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,4%-ánál jelentettek (a betegek több mint 1%-nál jelentkező mellékhatás a pneumonia és a szívelégtelenség volt, mindkettő a betegek 1,1%-ánál jelentkezett).

Az IMROZ vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások: a hasmenés (54,8), a perifériás neuropathia (54,4%), a pneumonia (39,9%), a szürkehályog (38,0%), a székrekedés (35,7%), a fáradtság (34,6%), a felső légúti fertőzések (34,2%), a perifériás oedema (32,7%), a neutropenia (mellékhatásként 30,0%), az infúziós reakciók (23,6%), az insomnia (22,4%), a Covid-19-fertőzés (22,4%), a hátfájás (22,1%), a bronchitis (22,1%) és az asthenia (21,7%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 70,7%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (29,7%, ideértve a COVID-19-fertőzés okozta pneumoniát is) volt. Halálos kimenetelű mellékhatást (5. súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, TEAE) a kezelés során az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 11%-ánál jelentettek, ideértve az 5. súlyossági fokú fertőzéses TEAE-ket, amelyek a betegek 6,5%-ánál jelentkeztek. Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 22,8%-ánál került sor.

A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a leggyakoribb mellékhatások: a polyneuropathia (18,8%), a neutropenia (16,1%), és az infúziós reakciók (12,4%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 35,2%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (3,6%), a láz (3,3%), és a hasmenés (2,1%) volt. Halálos kimenetelű mellékhatást (5. súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, TEAE) a kezelés során az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 1,2%-ánál jelentettek (COVID-19 fertőzés, influenza okozta pneumonia, szeptikus sokk és intracranialis vérzés miatt; mindegyiket a betegek 0,3%-ánál jelentették). Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 3%-ánál került sor.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat az Egyesült Államokbeli National Cancer Institute (NCI) Egységes Toxicitási Kritériumainak, a COSTART terminológiának és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások klinikai vizsgálatokból (lásd 5.1 pont) és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak.

táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Incidencia (n=244)
Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Bármilyen súlyossági fokozat	3. vagy súlyosabb súlyossági fokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Pneumonia ^a^b	Nagyon gyakori	34,8%	27,9%
	Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	40,2%	3,3%
	Bronchitis	Nagyon gyakori	20,9%	3,7%
	Herpes zoster	Gyakori	2,5%	0,4%
Jó-, rosszindulatú és	Bőrkarcinóma	Gyakori	4,9%	1,6%

Szervrendszeri kategória Preferált kifejezésnem meghatározott daganatok (beleértvea cisztákat és polipokat is) c	Mellékhatás	Gyakoriság	Incidencia (n=244)
	Mellékhatás	Gyakoriság	Bármilyen súlyossági fokozat	3. vagy súlyosabb súlyossági fokozat
	Szolid tumor (nembőrrák típusú)	Gyakori	2,9%	1,6%
	Rosszindulatú hematológiai elváltozás	Nem gyakori	0,4%	0,4%
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia	Nagyon gyakori	52,5%	51,6%
	Thrombocytopenia	Nagyon gyakori	12,7%	11,9%
	Lázas neutropenia	Gyakori	7,4%	7,4%
	Anemia	Gyakori	6,1%	4,5%
	Lymphopenia	Nem ismert	-	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anafilaxiás reakció^d	Nem gyakori	0,3%	0,3%
Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Nagyon gyakori	11,5%	1,2%
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek	Pitvarfibrilláció	Gyakori	5,7%	2,5%
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Nagyon gyakori	25,8%	5,7%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori	34,0%	2,5%
	Hányinger	Nagyon gyakori	22,1%	0%
	Hányás	Nagyon gyakori	14,8%	0,8%
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Testtömegcsökkenés	Gyakori	4,9%	0%
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Infúziós reakció^b	Nagyon gyakori	39,3%	2,0%

a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, pneumonia, Haemophilus okozta pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Pneumococcus okozta pneumonia, Streptococcus okozta pneumonia, vírusos pneumonia, bakteriális pneumonia, Haemophilus fertőzés, tüdőgyulladás, gomba okozta pneumonia és Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia.

b Lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” pont

c A vizsgálati kezelés alatt és a kezelés után jelentett második primér tumor alapján.

d A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás reakciókat jelentettek, köztük halálos kimenetelű eseteket is.

táblázat^a: A karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Incidencia (n=177)
Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Bármilyen súlyossági fokozat	3. vagy súlyosabb súlyosságifokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Pneumonia ^b^c	Nagyon gyakori	28,8%	20,9%
	Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	36,2%	3,4%
	Bronchitis	Nagyon gyakori	22,6%	2,3%
	Herpes zoster	Gyakori	2,3%	0,6%
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)d	Bőrrák	Gyakori	7,3%	1,7%
	Szolid tumorok (nem bőrrák)	Gyakori	4,0%	3,4%
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anemia	Gyakori	5,1%	4,5%
	Neutropenia	Gyakori	4,5%	4,0%
	Thrombocytopenia	Gyakori	2,8%	2,3%
	Lymphopenia	Nem ismert	-	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anafilaxiás reakció^e	Nem gyakori	0,3%	0,3%
Érbetegségek és tünetek	Hipertenzió	Nagyon gyakori	36,7%	20,3%
Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Nagyon gyakori	27,7%	5,1%
	Köhögés	Nagyon gyakori	19,8%	0%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori	36,2%	2,8%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányás	Nagyon gyakori	15,3%	1,1%
Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók	Fáradtság	Nagyon gyakori	28,2%	3,4%
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúziós reakció^d	Nagyon gyakori	45,8%	0,6%

a Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap.

^b A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia, pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Legionella okozta pneumonia, Streptococcus okozta pneumonia, vírus okozta pneumonia és tüdőszepszis.

c Lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” pont

d Az adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7. Medián utánkövetési idő: 56,61 hónap. A vizsgálati kezelés alatt és a kezelés után jelentett második primér tumor alapján.

e A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás reakciókat jelentettek, köztük halálos kimenetelű eseteket is.

táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Incidencia (N=336)
Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Bármilyen súlyossági fokozat	3. vagy súlyosabb súlyosságifokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Pneumonia^a	Nagyon gyakori	34,2%	24,1%
	Bronchitis	Nagyon gyakori	22,6%	3,0%
	Covid-19-fertőzés	Nagyon gyakori	19,9%	1,2%
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	Bőrrák	Gyakori	8,0%	2,7%
	Szolid tumor (nem bőrrák típusú)	Gyakori	5,7%	3,6%
	Rosszindulatú hematológiai elváltozás	Nem gyakori	0,9%	0,3%
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia	Nagyon gyakori	28,0%	27,1%
	Thrombocytopenia	Nagyon gyakori	13,4%	10,7%
	Anaemia	Gyakori	6,3%	2,7%
	Lymphopenia	Nem ismert	-	-
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anafilaxiás reakció ^b	Nem gyakori	0,3%	0,3%
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Szürkehályog	Nagyon gyakori	36,0%	13,1%
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori	56,8%	8,3%
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	Hányás	Gyakori	9,5%	0,3%
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Fáradtság	Nagyon gyakori	32,7%	6,5%
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúziós reakció	Nagyon gyakori	27,4%	0,6%

^a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, Covid-19 okozta pneumonia, Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia, tüdőgyulladás, bakteriális pneumonia, Haemophilus okozta pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Klebsiella okozta pneumonia, Legionella okozta pneumonia, Pneumococcus okozta

pneumonia, Pseudomonas okozta pneumonia, légúti syncytiális virus okozta pneumonia, vírusos pneumonia, tüdőszepszis, tuberculosis.

MedDRA 26.0

b A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás reakciókat jelentettek, köztük halálos kimenetelű eseteket is.

táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra alkalmas betegeknél az indukciós időszakban jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Incidencia (N=330)
Szervrendszeri kategória Preferált kifejezés	Mellékhatás	Gyakoriság	Bármilyen súlyossági fokozat	3. vagy súlyosabb súlyosságifokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Pneumonia ^a^b	Gyakori	5,5%	4,8%
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Szolid tumor (nem bőrrák típusú)	Nem gyakori	0,3%	0,3%
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia	Nagyon gyakori	16,1%	16,1%
	Anaemia	Gyakori	3,6%	3,6%
	Thrombocytopenia	Gyakori	4,5%	4,5%
	Lymphopenia	Gyakori	3,3%	3,3%
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Anafilaxiás reakció ^c	Nem gyakori	0,3%	0,3%
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent neutrophilszám	Gyakori	7,3%	7,3%
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúziós reakció ^b	Nagyon gyakori	12,7%	0,9%

a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, atípusos pneumonia, gomba okozta pneumonia

b Lásd „Kiválaszttott mellékhatások ismertetése”

c A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás reakciókat jelentettek, köztük halálos kimenetelű eseteket is.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Infúziós reakciók

Az ICARIA-MM vizsgálatban 58, izatuximabbal kezelt betegnél (38,2%) jelentettek infúziós reakciót. Minden betegnél, aki infúziós reakciót tapasztalt, a reakció az első izatuximab-infúzió alkalmazása során jelentkezett, 3 beteg (2,0%) a 2. infúzió során is, és 2 beteg (1,3%) a 4. infúzió során is tapasztalt infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a betegek 3,9%-ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 31,6%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 1,3%-ánál, és 4. súlyossági fokozatút a betegek 1,3%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció reverzibilis volt és 98%-a ugyanazon a napon

megszűnt. A 3. vagy 4. fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei a következők: dyspnoe, magas vérnyomás, és bronchospasmus.

Az infúziós reakciók miatti infúzió megszakítás incidenciája 28,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja 55 perc volt.

A kezelés leállítását infúziós reakciók miatt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 2,6%-ánál jelentették.

Az IKEMA vizsgálatban 81 (45,8%), Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 13,6%-ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 31,6%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,6%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció reverzibilis volt és az esetek 73,8%-ában ugyanazon a napon, az esetek 2,5%-ában pedig több mint 2 napon belül megszűnt. A 3. fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei a következők: dyspnoe és magas vérnyomás. Az infúziós reakciók miatti izatuximab-infúzió adagolás megszakításának incidenciája 29,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja

63 perc volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,6%-ánál állították le.

Az IMROZ vizsgálatban 63 (24,0%), Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 1,9%-ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 21,3%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,4%-ánál jelentettek. Az infúziós reakciók minden betegnél az infúzió beadásának napján jelentkeztek, leginkább az első izatuximab-infúzió során, és a betegek 97,3%-ánál ugyanazon a napon meg is szűntek. Minden infúziós reakció megszűnt. A 3. vagy 4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei közé a hypertensio, a bronchospasmus és a hypoxia tartozott. Az infúziós reakciók miatti izatuximab-infúzió adagolás megszakításának incidenciája 20,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja 66,0 perc volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,8%-ánál állították le.

A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban 42 (12,7%), Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. Az 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciókat nem gyűjtötték a vizsgálatban. 2. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 11,8%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,6%-ánál, 4. súlyossági fokozatút pedig a betegek 0,3%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció megszűnt. Az infúziós reakciók miatti izatuximab-infúzió beadás megszakításának incidenciája 7,6% volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,3%-ánál állították le (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Fertőzések

Az ICARIA-MM vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 42,8% volt. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 21,7%-ában jelentettek, míg a pomalidomiddal + dexametazonnal kezelt (Pd) csoportban ez 16,1% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Pd protokollt kapó betegek 3,3%-ában jelentettek, míg a Pd-csoportban ez 2,7% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 2,6%-ánál jelentették, míg a Pd-csoportban ez 5,4% volt.

Halálos kimenetű fertőzést az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 3,3%-ánál jelentettek, míg a Pd-csoportban ez 4,4% volt. Az IKEMA vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 38,4% volt. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 15,8%-ánál jelentettek, míg a karfilzomibbal + dexametazonnal kezelt (Kd) csoportban ez 10,7% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,4%-ánál jelentettek, míg a Kd-csoportban ez 2,5% volt. A kezelést fertőzés miatt az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 2,8%-ánál állították le, míg a Kd-csoportban ez 4,9% volt. Halálos kimenetű fertőzést az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 2,3%-ánál jelentettek, míg a Kd-csoportban ez 0,8% volt. Az IMROZ vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 44,9% volt az Isa-VRd csoportban és 38,1% a VRd csoportban. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 25,1%-ában jelentettek, míg a VRd csoportban ez 15,5% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokollt kapó betegek 2,3%-ában jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 3,9% volt. Preferált kifejezés szerinti 5. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokollt kapó betegek 1,5%-ában jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 1,1% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 28,4%-ánál jelentették, míg a VRd-csoportban ez 9,4% volt. Halálos kimenetű fertőzést az

Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 36,5%-ánál jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 4,4% volt. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 13% volt az Isa-VRd-csoportban és 10,1% a VRd-csoportban. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb pneumoniát az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 3,9%-ánál jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 2,1% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 0,3%-ánál jelentették, míg a VRd-csoportban ez 0,9% volt (lásd 4.4 pont).

Relabáló és refrakter myeloma multiplexszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 2,0%-nál jelentettek herpes zoster fertőzést. Az ICARIA-MM vizsgálatban, a herpes zoster incidenciája 4,6% volt az Isa-Pd–csoportban a Pd–csoport 0,7%-ához képest, az IKEMA vizsgálatban pedig az incidencia 2,3% volt az Isa-Kd–csoportban a Kd–csoport 1,6%-ával összehasonlítva. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 3,3%-ánál jelentettek herpes zostert. Az IMROZ vizsgálatban, a herpes zoster incidenciája 5,7% volt az Isa-VRd csoportban a VRd csoport 5,5%-ához képest. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a herpes zoster fertőzés incidenciája 0,9% volt az Isa-VRd-csoportban a VRd-csoportban megfigyelt 0,3%-hoz képest.

Szívelégtelenség

Az IKEMA vizsgálatban az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,3%-ánál (4,0% volt 3. vagy súlyosabb fokozatú), míg a Kd protokoll szerint kezelt betegek 6,6%-ánál (4,1% volt 3. vagy súlyosabb fokozatú) jelentettek szívelégtelenséget (ideértve a szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget, a bal kamra elégtelenséget és a tüdőödémát). Súlyos szívelégtelenséget az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 4,0%-ánál, míg a Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,3%-ánál figyeltek meg. Halálos kimenetelű szívelégtelenséget az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 1,1%-ánál jelentettek, míg a Kd protokoll szerint kezelt betegeknél nem érkezett ilyen bejelentés (lásd a karfilzomib hatályos alkalmazási előírását).

Hematológiai laboratóriumi értékek

táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a pomalidomid és dexametazon kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a pomalidomid és dexametazon kombinációt önmagában kapó betegeknél (ICARIA-MM)

Laboratóriumi paraméter	Izatuximab + pomalidomid + dexametazon(N=152)			Pomalidomid + dexametazon (N=147)
	Minden súlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat	Minden súlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat
Anaemia	99,3	31,6%	0%	98,6%	27,9%	0%
Neutropenia	96,1%	24,3%	60,5%	93,2%	38,8%	31,3%
Lymphopenia	92,1%	42,1%	12,5%	93,2%	35,4%	8,2%
Thrombocytopenia	83,6%	14,5%	16,4%	80,3%	9,5%	15,0%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a karfilzomib + dexametazon kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a karfilzomib + dexametazon kombinációt önmagában kapó betegeknél (IKEMA)

Laboratóriumi paraméter	Izatuximab + karfilzomib + dexametazon(N=177)			Karfilzomib + dexametazon n(N=122)
	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat
Anaemia	99,4%	22,0%	0%	99,2%	19,7%	0%
Neutropenia	54,8%	17,5%	1,7%	43,4%	6,6%	0,8%
Lymphopenia	94,4%	52,0%	16,9%	95,1%	43,4%	13,9%
Thrombocytopenia	94,4%	18,6%	11,3%	87,7%	15,6%	8,2%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a bortezomib + lenalidomid+ dexametazon kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációt önmagában kapó betegeknél (IMROZ és TCD13983)

Laboratóriumi paraméter	Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazon n (%)(N=336)			Bortezomib + lenalidomid + dexametazonn (%) (N=181)
	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat
Anaemia	99,1%	15,8%	0%	97,8%	16,0%	0%
Lymphopenia	96,1%	45,5%	18,5%	92,3%	37,6%	15,5%
Thrombocytopenia	94,6%	16,7%	14,6%	84,5%	19,3%	8,3%
Neutropenia	86,9%	35,4%	17,3%	80,1%	28,2%	8,8%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

CTCAE verzió: 4.03

Laboratóriumi paraméter	Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazon (N=330)			Bortezomib + lenalidomid + dexametazon(N=328)
	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyosság i fokozat	4. súlyossági fokozat	Mindensúlyossági fokozat	3. súlyossági fokozat	4. súlyossági fokozat
Anaemia	80,0%	1,6%	0%	79,7%	0,9%	0%
Neutropenia	30,9%	3,1%	2,8%	22,9	2,5%	1,9%
Lymphopenia	54,4%	15,6%	2,2%	67,4%	18,7%	5,1%
Thrombocytopenia	21,6%	0,6%	0,9%	20,3%	0,3%	0%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

Idős betegek

Az izatuximabbal végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő összes beteg 42,7%-a (763 beteg) volt 65 évesnél fiatalabb, 43,2% (772 beteg) volt 65–74 éves, és 14,1% (252 beteg) pedig 75 éves vagy

idősebb. Biztonságossággal kapcsolatos eltéréseket figyeltek meg az idősebb és fiatalabb korcsoportok között. ≥3 súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 64,7%-ánál, a 65–74 éves betegek

79,7%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 76,6%-ánál jelentettek. 5. súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 5,6%-ánál, a 65–74 éves betegek 7,5%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 12,3%-ánál jelentettek. Súlyos TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 46,7%-ánál, a 65–74 éves betegek 59,3%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 61,1%-ánál jelentettek. A kezelés végleges leállításához vezető TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 6,4%-ánál, a 65–74 éves betegek 14,4%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 15,9%-ánál jelentettek.

Az IMROZ vizsgálatban 5. súlyossági fokú TEAE-ket nem jelentettek a 65 évesnél fiatalabb betegeknél, de jelentettek a 65–74 éves betegek 10,7%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 13,2%-ánál. A GMMG-HD7 vizsgálatba legfeljebb 70 éves betegeket vontak be. Az indukciós időszakban ≥3 súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 59,7%-ánál és 65 éves vagy idősebb betegek 77,8%-ánál jelentettek. A kezelés végleges leállításához vezető TEAE-ket a

65 évesnél fiatalabb betegek 1,6%-ánál és 65 éves vagy idősebb betegek 8,3%-ánál jelentettek.

5. súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 0,8%-ánál és 65 éves vagy idősebb betegek 2,8%-ánál jelentettek.

Immunogenitás

A monoterápiában alkalmazott izatuximabbal és az ICARIA-MM és IKEMA vizsgálatot is magában foglaló, kombinációs kezeléssel végzett, összesen 9 relabáló vagy refrakter myeloma multiplex (RRMM) klinikai vizsgálatban (N=1023) a kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitestek (ADA) incidenciája <2% volt. A kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitestek nem befolyásolták az izatuximab farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát. A bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval együttesen alkalmazott izatuximab-kezelést alkalmazó, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM) végzett 3 klinikai vizsgálat (ideértve az IMROZ és a GMMG-HD7 vizsgálatot is) (N=383) során az ADA incidenciája 9,1–21,6% között volt. Az IMROZ vizsgálatban a kezeléssel összefüggő ADA 60%-ban (25 betegből 15-nél), a GMMG-HD7 vizsgálatban pedig 50%-ban (8 betegből 4-nél) volt neutralizációs. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő ADA-pozitív betegeknél alacsonyabb expozíciókat figyeltek meg.

Az ADA-nak nem volt hatása az izatuximab hatásosságára. Az ADA-pozitív betegek alcsoportjának kis száma miatt, nem lehet a biztonságosságra vonatkozó következtetéseket levonni.

Gyermekek és serdülők

Egy II. fázisú, egykaros vizsgálatot végeztek 67, relabáló vagy refrakter akut lymphoblastos vagy akut myeloid leukaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőknél, akik mindegyikének esete értékelhető volt biztonságossági szempontból, ≥3 súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt (TEAE) a betegek 79,1%-ánál jelentettek. A leggyakoribb, ≥3 súlyossági fokú, a betegek >10%-ánál jelentkező TEAE-k a következők voltak: lázas neutropenia (41,8%), szeptikus sokk (11,9%), és stomatitis (10,4%). A standard kemoterápiával kombinált izatuximab-kezelés nem módosította a standard kemoterápiáknál megfigyelt, várható biztonságossági profilt ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél, és összehangban volt az izatuximabnak az ICARIA és az IKEMA vizsgálatban, a myeloma multiplexben szenvedő felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profiljával (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Jelek és tünetek

A klinikai vizsgálatok során nem volt tapasztalat az izatuximab túladagolásával kapcsolatban. A klinikai vizsgálatokban az izatuximabot intravénásan, legfeljebb 20 mg/ttkg dózisban adagolták.

Kezelés

Az izatuximabnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolása esetén monitorozni kell a beteget a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és haladéktalanul meg kell tenni minden szükséges intézkedést.

Farmakológiai tulajdonságok - SARCLISA 20 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FC02.

Hatásmechanizmus

Az izatuximab egy IgG1 eredetű monoklonális antitest, ami a CD38 receptor egy specifikus extracelluláris epitópjához kötődik. A CD38 egy transzmembrán glikoprotein, ami myeloma multiplexben nagymértékben expresszálódik a plazmasejteken.

In vitro, az izatuximab IgG-Fc-függő mechanizmusokon, köztük: az antitest-függő celluláris citotoxicitáson (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), antitest-függő celluláris fagocitózison (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP), és komplement-függő citotoxicitáson (complement dependent cytotoxicity, CDC) keresztül fejti ki hatását. Ezenkívül, az izatuximab képes elindítani a tumorsejtek pusztulását is, az apoptózis Fc-független mechanizmusok általi indukciójával.

In vitro, az izatuximab gátolja a kalciummobilizáló ciklikus ADP-ribóz (cADPR) szintézisét és hidrolízisét katalizáló CD38 enzimaktivitását. Az izatuximab gátolja a cADPR extracelluláris nikotinamid-adenin-dinukleotidból (NAD) történő szintézisét a myeloma multiplex plazmasejtekben.

In vitro, az izatuximab, CD38 pozitív tumor célsejt hiányában aktiválja az NK sejteket.

In vivo, az izatuximab monoterápiában részesülő betegek perifériás vérében, a CD16+ és a CD56+ NK-sejtek, a CD19+ B-sejtek, a CD4+ T-sejtek és az T^REG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) sejtek abszolút sejtszámának csökkenését figyelték meg.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az izatuximab-monoterápia indukálta a T-sejt receptor repertoár klonális expanzióját, ami az adaptív immunválasz jele.

Myeloma multiplexben az izatuximab és a pomalidomid együttes, in vitro alkalmazása, az izatuximab monoterápiához képest, fokozta a CD38-at expresszáló plazmasejtek effector sejtek (ADCC) általi és a direkt tumorsejtölő hatás általi lízisét. Humán myeloma multiplex xenograft modellt alkalmazó, egerekkel végzett in vivo állatkísérletek kimutatták, hogy az izatuximab és a pomalidomid együttes alkalmazása, az izatuximab vagy a pomalidomid monoterápiához képest fokozott antitumor aktivitást eredményez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplex

ICARIA-MM (EFC14335)

Az izatuximab pomalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ICARIA-MM (EFC14335), multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már legalább 2 korábbi, lenalidomiddal és egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelésben részesültek, és a korábbi kezelés során vagy azt követően a

betegségük 60 napon belül progrediált. Primer refrakter myelomában szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Összesen 307 beteget randomizáltak 1:1 arányban pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabra (Isa-Pd protokoll, 154 beteg) vagy pomalidomid és dexametazon kombinációra (Pd protokoll, 153 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/kg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A pomalidomidot szájon át alkalmazták 4 mg napi adagban a 28 napos ciklusok 1. napjától a 21. napig. A dexametazont (orális/intravénás) 40 mg adagban (75 éves vagy idősebb betegeknél

20 mg adagban) alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 8., 15., és 22. napján.

Általában véve, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai és betegségjellemzői, néhány kis eltéréstől eltekintve hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 36–86), a betegek 19,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 35,7%-ánál az izatuximab-karon és 45,1%-ánál a komparátor karon; 1 volt a betegek 53,9%-ánál az izatuximab-karon és 44,4%-ánál a komparátor karon; 2 volt a betegek 10,4%-ánál az izatuximab-karon és 10,5%-ánál a komparátor karon. A vizsgálatban részt vevő betegek 10,4%-a szenvedett COPD-ben vagy asthmában az izatuximab-karon és 10,5%-a komparátor karon. Az izatuximab-karon lévő betegek 38,6% és a komparátor karon lévő betegek 33,3%-a szenvedett vesekárosodásban (kreatinin clearance <60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 37,5%-a (az izatuximab-karon 41,6%; a komparátor karon 33,3%) 1. stádiumú, 35,5%-a (az izatuximab-karon 34,4%; a komparátor karon 36,6%) 2. stádiumú, és 25,1%-a (az izatuximab-karon 22,1%; a komparátor karon 28,1%) 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 19,5%-a (15,6% az izatuximab-karon és 23,5% a komparátor karon) mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 12,1%-ánál (az izatuximab-karon 9,1%; a komparátor karon 15,0%), t(4;14) a betegek 8,5%-ánál (az izatuximab-karon 7,8%; a komparátor karon 9,2%), és t(14;16) a betegek 1,6%-ánál (az izatuximab-karon 0,6%; a komparátor karon 2,6%) volt jelen.

A korábbi kezelési vonalak számának mediánja 3 volt (tartomány: 2–11). Minden beteg kapott korábban proteaszómagátló-kezelést és lenalidomid-kezelést, és a betegek 56,4%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek többsége (92,5%) nem reagált a lenalidomid-kezelésre, 75,9%-a pedig a proteaszómagátló-kezelésre, 72,6%-a pedig sem az immunmoduláns- sem a proteaszómagátló-kezelésre. A betegek 59%-a nem reagált az utolsó vonalbeli lenalidomid-kezelésre.

A kezelés medián időtartama 41,0 hét volt az Isa-Pd-csoportban, míg 24,0 hét volt a Pd-csoportban.

Az ICARIA-MM vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. A PFS javulása a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél.

A hatásossági eredményeket a 13. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-ra (overall survival, teljes túlélés) vonatkozó Kaplan–Meier-féle görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a pomalidomid + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont	Izatuximab + pomalidomid + dexametazon N=154	Pomalidomid + dexametazon N=153
Progressziómentes túlélés(progression-free survival, PFS)a b
Medián idő (hónap) [95%-os CI]	11,53[8,936–13,897]	6,47[4,468–8,279]
Relatív hazárd [95%-os CI]	0,596 [0,436–0,814]
p-érték (rétegzett lograng-próba)^c	0,0010
Összesített válaszarányd Választ mutatók (responderek) (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [95%-os CI]e	93 (60,4)[0,5220–0,6817]	54 (35,3)[0,2775–0,4342]
Esélyhányados vs. komparátor [95%-os pontos CI]	2,795 [1,715–4,562]
p-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^c	<0,0001
Szigorúan vett teljes válasz (stringent complete response, sCR) + teljes válasz (complete response,CR) n (%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Nagyon jó részleges válasz (Very Good Partial Response, VGPR) n (%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Részleges válasz (Partial Response, PR) n (%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR vagy jobb n (%) [95%-os CI]e	49 (31,8)[0,2455–0,3980]	13 (8,5)[0,0460–0,1409]
Esélyhányados vs. komparátor[95%-os pontos CI]	5,026[2,514-10,586]
p-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^c	<0,0001
A válasz időtartamaf * Medián idő hónapokban [95%-os CI]g	13,27 [10,612–NR]	11,07 [8,542–NR]

a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.

b Az elemzés lezárásának dátuma vagy egy további anti-myeloma kezelés előtt progressziót nem mutató vagy életben lévő betegeket cenzorálták, a további anti-myeloma kezelés (ha volt ilyen) megkezdése előtt végzett utolsó, progressziót nem mutató betegségértékelés időpontjában vagy az elemzés lezárásakor, abban az időpontban amelyik korábban volt.

c A kor (75 év alatti vs. 75 éves vagy idősebb) és a korábbi kezelési vonalak száma (2 vagy 3 vs. 3-nál több) alapján rétegezve az IRT szerint.

d Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint.

e A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

f A válasz időtartamát a legalább részleges választ elérő betegeknél határozták meg (93 beteg az izatuximab karon és 54 beteg a komparátor karon). A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel.

g A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számolták.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2018. október 11. Medián utánkövetési idő: 11,60 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Pd protokollt kapó karnak kedvez.

NR: nem érték el (not reached);

A citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés) a medián PFS 7,49 (95%-os CI: 2,628–NC [not calculable, nem számítható ki] volt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban és 3,745 (95%-os CI: 2,793–7,885) a Pd protokoll szerint kezelt csoportban (RH=0,655; 95%-os CI: 0,334–1,283). Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban a PFS javulását figyelték meg a 75 éves vagy idősebb betegeknél (RH=0,479; 95%-os CI: 0,242–0,946); azoknál akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,635; 95%-os CI: 0,363–1,110); azoknál, akiknek kiindulási kreatinin-clearance-e

<60 ml/perc/1,73 m² volt (RH=0,502; 95%-os CI: 0,297–0,847); azoknál akiknél 3-nál több, korábbi kezelési vonalat alkalmaztak (RH=0,590; 95%-os CI: 0,356–0,977); és azoknál a betegeknél, akik refrakterek voltak a korábbi lenalidomid-kezelésre (RH=0,593; 95%-os CI: 0,431-0,816) vagy proteaszóma-gátló kezelésre (RH=0,578; 95%-os CI: 0,40–0,824), és akik refrakterek voltak a vizsgálatba való belépés előtt alkalmazott utolsó vonal lenalidomid-kezelésre (RH=0,601; 95%-os CI: 0,436–0,828).

A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Pd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

A respondereknél az első válaszadásig eltelt medián idő 35 nap volt az Isa-Pd-csoportban és 58 nap volt a Pd-csoportban. 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, a végső teljes túlélés mediánja 24,57 hónap volt az Isa-Pd-csoportban és 11,71 hónap volt a Pd-csoportban (RH=0,776; 95%-os CI: 0,594–1,015).

ábra: A PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe - ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat (IRC által értékelve)
ábra - Az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7.

Az ICARIA-MM (EFC14335) vizsgálatban az izatuximab infúzió beadásakor testtömeg alapú adagolást alkalmaztak. A 4.2 pontban leírt, rögzített (fix) infúziós térfogatot alkalmazó módszert értékelték a TCD14079 vizsgálat B. részében, és a farmakokinetikai szimulációk minimális eltérést mutattak a beteg testtömege alapján adott, térfogat alapú alkalmazás, és a 250 ml-es rögzített térfogat alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Az TCD14079 vizsgálat B részében, az ICARIA-MM vizsgálattal összehasonlítva, nem volt sem új biztonságossági szignál, sem hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó különbség.

IKEMA (EFC15246)

Az izatuximab karfilzomibbal + dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros,

III. fázisú, IKEMA (EFC15246) vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már 1-3 korábbi kezelésben részesültek. Azok a primer refrakter myelomában szenvedő betegek, akiket kezeltek már korábban karfilzomibbal, vagy nem reagáltak a korábbi anti-CD38 monoklonális antitest-kezelésre, nem vettek részt a vizsgálatban.

Összesen 302 beteget randomizáltak 3:2 arányban karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-Kd protokoll, 179 beteg) vagy karfilzomib és dexametazon kombinációra (Kd protokoll, 123 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A karfilzomibot intravénás infúzióban alkalmazták 20 mg/m² adagban az első 28 napos ciklus 1. és 2 napján és 56 mg/m² adagban az első ciklus 8., 9., 15. és 16. napján. Ezt követően pedig

56 mg/m² adagban alkalmazták minden további, 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15., és 16. napján. A dexametazont (az izatuximab és/vagy karfilzomib infúzió alkalmazásának napján intravénásan, egyéb napokon pedig szájon át) 20 mg adagban alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és

23. napján.

Összességében, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 33–90), a betegek 8,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 53,1%-ánál az Isa-Kd-karon és 59,3%-ánál a Kd-karon; 1 volt a betegek 40,8%-ánál az Isa-Kd-karon és 36,6%-ánál a Kd-karon; 2 volt a betegek 5,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 4,1%-ánál a Kd-karon; 3 volt a betegek 0,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 0%-ánál a Kd-karon. Az Isa-Kd-karon lévő betegek 24,0%-a és a Kd-karon lévő betegek 14,6%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 53,0%-a 1. stádiumú, 31,1%-a 2. stádiumú, és 15,2%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 25,8%-a 1. stádiumú, 59,6%-a 2. stádiumú, és 7,9%-a
stádiumú volt. Összességében, a betegek 24,2%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 11,3%-ánál, t(4;14) a betegek 13,9%-ánál, és t(14;16) a betegek 2,0%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 42,1%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

A korábbi kezelési vonalak számának medián értéke 2 volt (tartomány: 1–4), 1 korábbi kezelési vonalat a betegek 44,4%-ánál alkalmaztak. Összességében a betegek 89,7%-a kapott korábban proteaszómagátló-kezelést, 78,1%-a korábbi immunmoduláns-kezelést (ideértve a betegek 43,4%-át, akik korábban lenalidomid-kezelést kaptak), és a betegek 61,3%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek 33,1%-a nem reagált a korábbi proteaszómagátló-kezelésre, 45,0%-a korábbi immunmoduláns-kezelésre (ideértve a betegek 32,8%-át, akik nem reagáltak a

lenalidomid-kezelésre), és 20,5%-a pedig sem az proteaszómagátló- sem az immunmoduláns-kezelésre nem reagált.

A kezelés medián időtartama 80,0 hét volt az Isa-Kd-csoportban, míg 61,4 hét volt a Kd-csoportban.

Az IKEMA vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 20,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS elsődleges elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 46,9%-os csökkenését jelentette az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél a Kd-csoport betegeihez képest.

A hatásossági eredményeket a 14. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 3. és a 4. ábra mutatja.

táblázat: A karfilzomib és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a karfilzomibbal + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti analízis)

Végpont	Izatuximab + karfilzomib + dexametazon N=179	Karfilzomib + dexametazon N=123
Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS)aMedián idő (hónap) [95%-os CI]Relatív hazárd [99%-os CI] b p-érték (rétegzett log-rang-próba)^b	NR [NR -NR]	19,15 [15,77-NR]
	0,531 [0,318-0,889]0,0013
Összesített válaszarányc Választ mutatók (responderek) (sCR+CR+VGPR+PR)[95%-os CI]^dp-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^bTeljes válasz (complete response, CR)Nagyon jó részleges válasz (Very Good Partial Response, VGPR) Részleges válasz (PartialResponse, PR)	86,6%[0,8071-0,9122]	82,9%[0,7509-0,8911]
	0,3859
	39,7%33,0%14,0%	27,6%28,5%26,8%
VGPR vagy jobb(sCR+CR+VGPR)[95%-os CI]^dp-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^b^eCRf[95%-os CI]^d	72,6%[0,6547-0,7901]	56,1%[0,4687-0,6503]
	0,0021
	39,7%[0,3244-0,4723]	27,6%[0,1996-0,3643]
Minimális maradvány betegség (Minimal Residual Disease,MRD) negatív arányag[95%-os CI]^dp-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^b^e	29,6%[0,2303-0,3688]	13,0%[0,0762-0,2026]
	0,0008
A válasz időtartamah *(PR vagy jobb)Medián idő hónapokban [95%-os CI]ⁱRelatív hazárd [95%-os CI] b	NR [NR-NR]	[NR] [14,752-NR]
	0,425 [0,269-0,672]

b A korábbi kezelési vonalak száma (1 vs. >1) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.

c Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint.

d A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

e Nominális p-érték.

f A CR a végső elemzésben vizsgálandó.

g Az ITT populáció NGS-ének 10-5 érzékenységi szintje alapján.

hAz ITT populációban választ mutatók alapján. A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel. i A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számolták.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Kd protokoll szerint kezelt karnak kedvez.

NR: nem érték el (not reached);

Az Isa-Kd-csoportban a PFS javulását figyelték meg a citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés; RH=0,724; 95%-os CI: 0,361-1,451), a 1q21 többlet kromoszómaeltérést mutató betegeknél (RH=0,569; 95%-os CI: 0,330-0,981); a 65 éves vagy idősebb betegeknél (HR =0,429; 95%-os CI: 0,248-0,742); a kiinduláskor < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR értékű (MDRD) betegeknél (RH=0,273; 95%-os CI: 0,113-0,660); azoknál akiket korábban már legalább

1 kezelési vonallal kezeltek (RH=0,479; 95%-os CI: 0,294-0,778); akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,650; 95%-os CI: 0,295-1,434); és azoknál akik refrakterek voltak a korábban alkalmazott lenalidomid-kezelésre (RH=0,598; 95%-os CI: 0,339-1,055).

Az érzékenységi elemzésben a további myeloma-kezelés cenzorálása nélkül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el a medián PSF értéket, szemben a Kd-csoportban (RH=0,572; 99%-os CI: 0,354-0,925, p=0,0025) megfigyelt 19 hónappal (95%-os CI: 15,38-NR).

A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Kd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

Az első válaszadásig eltelt medián idő 1,08 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 1,12 hónap volt a Kd-csoportban. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő 43,99 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 25,00 hónap a Kd-csoportban (RH=0,583; 95%-os CI: 0,429–0,792).

ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat (IRC értékelés alapján)

Lezárás dátuma: 2020. február 7.
ábra – Az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7.

A kiinduláskor <50 ml/perc/1,73 m² eGFR (MDRD) értékű betegek közül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 52,0%-ánál (13/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,8%-ánál (4/13) figyeltek meg teljes renális választ (≥60 ml/perc/1,73 m² legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor). Tartós teljes választ (≥60 nap), az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,2%-ánál (8/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,7%-ánál (1/13) figyeltek meg. Négy, Isa-Kd protokoll szerint és 3, Kd protokoll szerint kezelt beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban a kiinduláskor (eGFR (MDRD)

>15 - <30 ml/perc/1,73 m²); minimális renális választ (≥30 - <60 ml/perc/1,73 m² legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor) az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 100%-ánál és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 33,3%-ánál figyeltek meg.

43,96 hónapos medián utánkövetési idő esetén, a végleges PFS elemzés 35,65 hónapos medián PFS-et mutatott az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban ez 19,15 hónap volt; relatív hazárd 0,576

(95,4%-os CI: 0,418–0,792). A végső teljes választ egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs teszttel határozták meg (Sebia Hydrashift) (lásd 4.5 pont). Az eredmény 44,1% volt az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban 28,5%; esélyhányados 2,094 (95%-os CI: 1,259–3,482, leíró p-érték=0,0021). Az Isa-Kd-csoport betegeinek 26,3%-ánál mind az MRD negativitás, mind pedig a CR teljesült, míg a Kd-csoportban ez az arány 12,2% volt; esélyhányados 2,571 (95%-os CI: 1,354–4,882, leíró p-érték=0,0015).

56,61 hónapos medián utánkövetési időnél, az Isa-Kd-csoportban nem érték el a medián OS-t (95%-os CI: 52,172–NR), a Kd-csoportban pedig 50,60 hónap volt (95%-os CI: 38,932–NR) (RH=0,855; 95%-os CI: 0,608–1,202).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

IMROZ (EFC12522)

Az izatuximab bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, IMROZ (EFC12522) vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az őssejttranszplantációra. Nem vehettek részt a vizsgálatban a 80 évesnél idősebb, és az olyan társbetegségben (pl. tüdő- vagy szívkoszorúér-betegség) szenvedő NDMM betegek (newly diagnosed multiple myeloma =NDMM), ami miatt a vizsgálóorvos értékelése alapján nem végezhető náluk transzplantáció.

Összesen 446 beteget randomizáltak 3:2 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 265 beteg) vagy bortezomib +

lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 181 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 4, 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 4 ciklus befejezése után a betegek beléptek az. 5. ciklustól kezdődő, folyamatos kezelési időszakba, amelyben a kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. A folyamatos kezelési időszakban az Isa-VRd csoportnál lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelést (Isa-Rd), a VRd csoportnál pedig lenalidomid- és dexametazon-kezelést (Rd) alkalmaztak.

Az indukciós időszakban (1–4. ciklus, 42 napos ciklusok) 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–4. ciklus 1.,

és 29. napján. A bortezomibot subcutan alkalmazták 1,3 mg/m² dózisban mindegyik ciklus 1., 4.,

8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 14. napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont

20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32.,

és 33. napján, a 75 éves vagy idősebb betegeknél pedig mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25.,

29., és 32. napján.

A folyamatos kezelési időszakban (28 napos ciklusok az 5. ciklustól), 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az 5–17. ciklus 1.és 15. napján, majd a 18. ciklustól kezdődően a ciklusok 1. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 21 napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 8., 15., és

22. napján

Összességében a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 72 év volt (tartomány: 60–80), a betegek 26%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 46,4%-ánál az Isa-VRd-karon és 43,6%-ánál a VRd-karon; 1 volt a betegek 42,3%-ánál az Isa-VRd-karon és 45,9%-ánál a VRd-karon; 2 volt a betegek 10,9%-ánál az Isa-VRd-karon és 10,5%-ánál a VRd-karon; 3 volt a betegek 0,4%-ánál az Isa-VRd-karon és 0%-ánál a VRd-karon. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 24,9%-a és a VRd-karon lévő betegek 34,3%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 24,9%-a 1. stádiumú, 61,5%-a 2. stádiumú, és 10,2%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 15,1%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 5,7%-ánál, t(4;14) a betegek 7,9%-ánál, és t(14;16) a betegek 1,9%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 35,8%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

A kezelés medián időtartama 53,2 hónap volt az Isa-VRd-csoportban, míg 31,3 hónap volt a VRd-csoportban.

Az IMROZ vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 59,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS előre tervezett második időközi elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRd-csoport betegeihez képest.

A hatásossági eredményeket a 15. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

ábra mutatja.

15. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra nem alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont	Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazonN =265	Bortezomib + lenalidomid + dexametazonN = 181
Progressziómentes túlélés a
Medián idő (hónap)	NR	54,34
[95%-os CI]	[NR-NR]	[45,21-NR]
Relatív hazárd ^b [98,5%-os CI]	0,596 [0,406-0,876]
p-érték (rétegzett lograng-próba)^b	0,0009
Teljes válasz vagy jobb (sCR and CR)	74,7%	64,1%
[95%-os CI]^c	[0,6904-0,7984]	[0,5664-0,7107]
p-érték (rétegzett lograng-próba)^b	0,0160
Minimális maradvány betegség (Minimal Residual Disease, MRD) negativitásd és CR[95%-os CI]^cp-érték (rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba)^b	55,5%	40,9%
	[0,4927-0,6155]	[0,3365-0,4842]
	0,0026
Összesített válaszaránye
Választ mutatók (responderek) (sCR+CR+VGPR+PR)	91,3%	92,3%
[95%-os CI]^c	[0,8726-0,9442]	[0,8736-0,9571]
Szigorúan vett teljes válasz	10,9%63,8%14,3%2,3%	5,5%58,6%18,8%9,4%
(stringent complete response, sCR)
Teljes válasz (complete response,
CR)
Nagyon jó részleges válasz (Very
Good Partial Response, VGPR)
Részleges válasz (Partial Response,
PR)

b Az életkor (<70 év vs. ≥70 év) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.

c A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

d Az ITT populáció NGS-ének 10-5 érzékenységi szintje alapján.

e Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint. Az eredményeket leíró módon kell értelmezni.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26. Medián utánkövetési idő: 59,73 hónap. NR: Nem érték el (not reached)

Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a PFS javulását érzékenységi elemzésekkel erősítették meg és ez megfigyelhető volt a legtöbb alcsoportban, ideértve a következő alcsoportokat is: 1q21 többlet kromoszóma rendellenességgel rendelkező betegek (RH=0,407; 95%-os CI: 0,253–0,653),

70 éves vagy idősebb betegek (RH=0,671; 95%-os CI: 0,463–0,972), < 60 ml/perc/1,73 m² kiindulási eGFR-rel (MDRD) rendelkező betegek (RH=0,63; 95%-os CI: 0,371–1,068), és a >1-es ECOG teljesítmény státuszú betegek (RH=0,606; 95%-os CI: (0,246–1,493).

Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD negativitást (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5) a betegek 58,1%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 196,5 nap volt (tartomány: 87–1834). A VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD negativitást (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5) a betegek 43,6%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 197,0 nap volt (tartomány: 107–1512).

Tartós, legalább 12 hónapig tartó, NGS MRD negatív arány az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 46,8%-ánál és a VRd protokoll szerint kezelt betegek 24,3%-ánál állt fenn.

A progresszióig eltelt medián időt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el, és 59,70 hónap (95%-os CI: 48,164–NR) volt a VRd protokoll szerint kezelt betegeknél (RH=0,414; 95%-os CI: 0,286–0,598). Az Isa-VRd-csoportban a válasz időtartamának medián időtartamát nem

érték el, a VRd-csoportban pedig ez 58,25 hónap volt (95%-os CI: 44,583–NR). Az első válaszig eltelt medián idő 1,51 hónap volt az Isa-VRd-csoportban és 1,48 hónap a VRd-csoportban. Az Isa-VRd-csoportban a betegek 52,1%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 14,3%-uknál betegségprogresszió miatt. A VRd-csoportban a betegek 75,7%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 37%-uknál betegségprogresszió miatt. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő értéket nem érték el az Isa-VRd-csoportban, a VRd-csoportban pedig 63,57 hónap volt (RH=0,376; 95%-os CI: 0,265–0,534). A teljes túlélésre vonatkozó medián értéket egyik kezelési csoportnál sem érték el. A teljes túlélésre vonatkozó adatok leíró elemzése alapján, az Isa-VRd-csoportban a betegek 26%-a, VRd-csoportban pedig a betegek 32,6%-a halt meg (RH=0,776; 99,97%-os CI: 0,407–1,48).

5. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IMROZ vizsgálat (IRC értékelés alapján)

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26.

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Az izatuximab bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a Német Nyelvű Nemzetközi Myeloma Csoport (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) által végzett prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, GMMG-HD7 vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik alkalmasak az őssejttranszplantációra. Az autológ

őssejttranszplantációra való alkalmasságot elsősorban a betegek kora (<70 év) és az egyidejűleg fennálló olyan betegségek alapján értékelték, amelyek miatt nem alkalmazhatóak a betegnél az autológ őssejttranszplantációban szükséges nagy dózisú kezelések. A vizsgálatot 2 részben végezték. Az

részben az indukciós kezelés és az intenzifikálás történt, a másik 2. részben (jelenleg is zajló fázis) pedig a fenntartó kezelést alkalmazzák. Az 1. rész eredményeit lásd alább.

Összesen 662 beteget randomizáltak 1:1 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 331 beteg) vagy bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 331 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 3 (1-3 ciklus), 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 3 ciklus befejezése után a standard intenzifikálást, ideértve az autológ őssejttranszplantációt is, alkalmaztak a betegeknél. A teljes terápiás választ nem mutató vagy nagy kockázatú betegeknél az első autológ őssejttranszplantáció után 2-3 hónappal megismételték az autológ őssejttranszplantációt. A 2. részben, a fenntartó kezelés megkezdése előtt a beteget ismét randomizálták 1:1 arányban lenalidomiddal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre vagy önmagában alkalmazott lenalidomid-kezelésre. A fenntartó kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták legfeljebb 3 évig, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, amelyik előbb következett be. Mindkét kezelési karon csak az első, fenntartó kezelési ciklus során alkalmaztak a betegeknél dexametazont.

Az indukciós időszakban 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–3. ciklus 1., 15. és 29. napján. A bortezomibot

subcutan alkalmazták 1,3 mg/m² dózisban mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a

14. napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32., és 33. napján.

Összességében a kezelési csoportok (Isa-VRd versus VRd) kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 59,5 év volt (tartomány: 26–70), a betegek 23,9%-a 65 éves vagy idősebb volt. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 19,7%-a és a VRd-karon lévő betegek 17,7%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 41,4%-a 1. stádiumú, 36,9%-a 2. stádiumú, és 21,8%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 26,6%-a 1. stádiumú, 61%-a
stádiumú, és 8%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 18,7%-a rendelkezett magas kockázatú kromoszóma-rendellenességekkel a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 8,9%-ánál, t(4;14) a betegek 10,1%-ánál, és t(14;16) a betegek 2,6%-ánál volt jelen. Ezenkívül a betegek 32,9%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

Az indukciós kezelés medián időtartama 18 hét volt az Isa-VRd- és a VRd-csoportban is. Az 1. rész (indukciós kezelés és intenzifikálás) medián időtartama 45,4 hét volt az Isa-VRd-csoportban, míg 45,1 hét volt a VRd-csoportban.

A GMMG-HD7 vizsgálat elsődleges hatásossági vépontja a minimális maradvány betegség (Minimal Residual Disease, MRD) negativitás aránya volt az indukciós kezelést követően, amely 50,5% (95%-os CI: 44,9–56%) volt az Isa-VRd-karon, míg 35,6% (95%-os CI: 30.5–41.1%) volt a VRd-karon (esélyhányados:1,838; 95%-os CI: 1,346–2,511; p-érték=0,0001). Az eredmények az MRD-negativitás arány (NGF 10^-5 érzékenységi szintnél) javulását mutatják, ami 14,8%-os emelkedést jelent az Isa-VRd-karon a VRd-karral össszehasonlítva az indukciós kezelést követően.

49,31 hónapos medián utánkövetési időnél, az első randomizálástól számított progressziómentes túlélés elemzése a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns javulását (35,7%-os csökkenését) mutatta az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRd-csoport betegeihez képest az indukciós kezelés alatt, amelyet autológ őssejttranszplantáció és lenalidomid fenntartó-kezelés követett (RH=0,643; 95%-os CI: 0,456–0,907).

A hatásossági eredményeket a 16. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

ábra mutatja.

16. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont	Izatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametazonN=331	Bortezomib + lenalidomid + dexametazon(N=331)
Az első randomizálástól számított progressziómentes túlélés, amelyet lenalidomid fenntartó kezelés követettMedián idő (hónap)	NR	NR
[95%-os CI]	[NR–NR]	[51.351–NR]
Relatív hazárd [95%-os CI]	0,643 [0,456–0,907]
p-érték^a (rétegzett lograng-próba) ^b	0,0111

a Kétoldalú szignifikancia szint: 0,028.

b R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.

Az indukció végén a teljes terápiás válasz 24,8% (95%-os CI: 20,2–29,8%) volt az Isa-VRd-csoportban, míg 22,1% (95%-os CI: 17,7–26,9%) volt a VRd-csoportban. Az intenzifikálás végén a teljes terápiás válasz 46,5% (95%-os CI: 41,1–52,1%) volt az Isa-VRd-csoportban, míg 37,2% (95%-os CI: 31,9–42,6%) volt a VRd-csoportban.

Az Isa-VRd-csoport betegeinek 18,7%-ánál mind az NGF MRD negativitás (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5), mind pedig a CR teljesült az indukciós időszak végén, míg a VRd-csoportban ez az arány 14,5% volt. Az Isa-VRd-csoport betegeinek 40,5%-ánál mind az NGF MRD negativitás (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5), mind pedig a CR teljesült az intenzifikálás végén, míg a VRd-csoportban ez az arány 26,6% volt.

Az indukciós időszakban az Isa-VRd-csoportban a betegek 5,4%-ánál, a VRd-csoportban pedig a betegek 10,6%-ánál állították le a kezelést.

49,31 hónapos medián utánkövetési időnél az Isa-VRd-karon a betegek 14,8%-a, a VRd-karon pedig a betegek 12,7%-a halt meg.

6. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció – GMMG-HD7 vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2024. január 31. Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az intravénásan alkalmazott izatuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a vérképző-, és nyirokszövetek rosszindulatú daganatai esetében. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a 4.2 pontot.

Egy II. fázisú, egykaros vizsgálatot végeztek 67 gyermeknél és serdülőnél 3 különböző betegségkohorszban. A hatásosság szempontjából 59 beteg esete volt értékelhető, akik relabáló vagy refrakter, T-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (T-ALL, 11 beteg), B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (B-ALL, 25 beteg), vagy akut myeloid leukaemiában (AML, 23 beteg) szenvedtek. A T-ALL-ben vagy B-ALL-ben szenvedő betegeknél a kezelés 1 ciklus indukciós kezelésből és 1 ciklus konszolidációs kezelésből állt. Az AML-ben szenvedő betegeknél a kezelés legfeljebb 2 indukciós ciklusból állt. A medián életkor 8 év volt (tartomány: 17 hónap és betöltött 18 éves kor között). A betegeket izatuximab + standard kemoterápia (pl. antimetabolitok, antraciklinek, alkilálószerek) kombinációval kezelték. Az időközi elemzéskor a teljesválasz-arány (az elsődleges hatásossági végpont, amely definíció szerint a teljes válasz [CR] vagy a teljes válasz részlegesen normalizálódott perifériás vérképpel [incomplete peripheral recovery, CRi]) nem érte el az előre meghatározott statisztikai köszöbértéket egyik kohorszban sem. A teljesválaszt (CR+CRi) 52,0% érte el a B-ALL-ben szenvedő, 45,5% a T-ALL-ben szenvedő és 60,9% az AML-ben szenvedő betegek közül. A vizsgálatot az előre meghatározott időközi elemzés után leállították.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az izatuximab farmakokinetikáját 476, myeloma multiplexben szenvedő olyan betegnél értékelték, akik az izatuximabot intravénás infúzióban vagy monoterápiában vagy pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban kapták. Az izatuximab adagja 1-20 mg/kg volt hetente 1×; 2 hetente 1×; 8 héten át 2 hetente 1×, majd 4 hetente 1×; vagy 4 hétig hetente 1× majd 2 hetente 1×.

Az izatuximab a CD38 receptorhoz való kötődése miatt, nem lineáris farmakokinetikát mutat célmediált gyógyszerdiszpozícióval.

Az izatuximab expozíció (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az adagolások között, AUC) a 2 hetente adott 1–20 mg/kg dózis esetén a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő, míg a 4 hetente majd az azt követő 2 hetente 5-20 mg/kg adagolási rend esetében dózisarány eltérést nem figyeltek

meg. Ennek oka az, hogy 5 mg/kg alatti adagoknál a nem-lineáris, célmediált clearance nagymértékben hozzájárul a teljes clearance-hez, míg ez a magasabb adagoknál elhanyagolható. A

4 hetente, majd ezt követően 2 hetente 10 mg/kg izatuximab alkalmazásakor a dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) eléréséig eltelt idő mediánja 18 hét volt, 3,1-szeres akkumuláció mellett.

A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációbal alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett ICARIA-MM vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (c^max) várható átlagértéke (CV%) 351 mikrogramm/ml (36,0%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 72 600 mikrogramm×óra/ml (51,7%) volt. Bár az izatuximab infúzió testtömeg alapú térfogatban történő alkalmazásának módosítása rögzített térfogatban történő alkalmazásra a t^max értékek változását eredményezte, a változtatás csak korlátozottan befolyásolta a farmakokinetikai expozíciót, a dinamikus egyensúlyi állapotban rögzített szimulált c^max (283 mikrogramm/ml vs. 284 mikrogramm/ml) és a 4. héten rögzített c^min értékek (119 mikrogramm/ml vs. 119 mikrogramm/ml) összehasonlíthatóak voltak a medián testtömegű (76 kg) betegeknél. Továbbá, a c^max és c^min értékek más testtömegcsoportba tartozó betegeknél is összehasonlíthatóak voltak.

A karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett IKEMA vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (c^max) várható átlagértéke (CV%) 637 mikrogramm/ml (30,9%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 152 000 mikrogramm×óra/ml

(37,8%) volt.

Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban a becsült maximális plazmakoncentráció (c^max) átlagértéke (CV%) 604 mikrogramm/ml (21,9%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 155 000 mikrogramm×óra/ml (23,9%) volt.

Megfigyeltek egy trendet, hogy az NDMM-ben szenvedő, ADA-pozitív betegeknél alacsonyabb expozíció alakult ki; a klinikai vizsgálatokban a kumulatív AUC a kezelés első 4–6 hetében (1. ciklus) 23–29%-kal csökkent az ADA-pozitív betegeknél, az ADA-negatív betegekkel összehasonlítva. Habár az ADA válasz átmeneti volt, és elsősorban az izatuximab-kezelés megkezdésekor jelentkezett, a dimanikus egyensúlyi állapotbeli expozíciók továbbra is hasonlók voltak az ADA-pozitív és az ADA-negatív betegeknél.

Gyógyszerkölcsönhatások egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel

Az izatuximab és a pomalidomid, valamint az izatuximab és a karfilzomib, továbbá az izatuximab a bortezomib és a lenalidomid együttes alkalmazása egymás farmakokinetikáját nem befolyásolta.

Eloszlás

Az izatuximab becsült, teljes eloszlási térfogata 8,75 l. Biotranszformáció

Az izatuximab nagyméretű fehérje, így várhatóan nem szaturábilis, proteolítikus lebontó folyamatok által metabolizálódik.

Elimináció

Az izatuximab 2 párhuzamos útvonalon eliminálódik: egy, elsősorban az alacsony koncentrációknál jellemző, nem lineáris, célmediált útvonalon, és egy, elsősorban a magasabb koncentrációknál jellemző, nem specifikus, lineáris útvonalon. A terápiás plazmakoncentráció-tartományban a lineáris útvonal dominál, és ez a túlsúly idővel 50%-kal csökken a dinamikus egyensúlyi állapotbeli

9,55 ml/órás (0,229 l/nap) értékre. Ez 28 napos terminális felezési időnek felel meg.

A Pd-vel, Kd-vel, vagy VRd-vel kombinációban alkalmazott intravénás vagy subcutan izatuximabot kapó, szélesebb populációval végzett populációs farmakokinetikai elemzésben a dinamikus egyensúlyi állapotbeli terminális felezési időt 40 napra becsülik.

Különleges betegcsoportok

Kor

476, 36 és 85 év közötti beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az izatuximab-expozíció a 75 év alatti (n=406) és a 75 éves vagy idősebb (n=70) betegeknél hasonló.

Nem

207 nő (43,5%) és 269 férfi (56,5%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a nem klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára.

Rassz

377 fehér bőrű (79%), 25 ázsiai (5%), 18 fekete bőrű (4%) és 33 egyéb rasszhoz tartozó (7%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a rassz klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára.

Testtömeg

476 beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján, a testtömeg növekedésével az izatuximab clearance-e nő, mely alátámasztja a testtömeg alapú adagolást.

Májkárosodás

Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzésben részt vevő 476 betegből 65-nél állt fent enyhe [az összbilirubinszint a normál érték felső határának (ULN) 1–1,5-szerese vagy az amino-aszpartát-transzferáz (ASAT/GOT) > ULN], és 1 betegnél közepesen súlyos májkárosodás (az összbilirubinszint > 1,5–3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett). Az enyhe fokú májkárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára. Az közepesen súlyos (összbilirubinszint > 1,5–3×ULN, bármely ASAT [GOT] érték mellett) vagy súlyos (összbilirubinszint > 3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett) májkárosodás izatuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Mivel azonban az izatuximab egy monoklonális antitest, így nem várható, hogy májenzimek által mediált folyamatok révén eliminálódik, ezért a májfunkció várhatóan nem befolyásolja az izatuximab eliminációját (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai elemzés során vizsgált 476 betegből 192-nél állt fent enyhe (becsült e-GFR legalább 60 ml/perc/1,73 m² és alacsonyabb mint 90 ml/perc/1,73 m²), 163-nál közepesen súlyos (eGFR legalább 30 ml/perc/1,73 m² és alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m², és 12-nél súlyos (eGFR alacsonyabb mint 30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodás. Az elemzések azt mutatják, hogy a normál vesefunkcióval összehasonlítva az enyhétől a súlyosig terjedő vesekárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára.

Egy 22, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél, beleértve a dializált betegeket is (eGFR alacsonyabb mint 15 ml/perc/1,73 m²), végzett farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a végstádiumú vesebetegségnek nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára a normál veseműködésű, az enyhe vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők

A (17 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekeknél és serdülőknél mindhárom kohorszban, az izatuximab első beadása után a c^max átlagértéke 322 és 433 µg/ml, az AUC^1hét átlagértéke pedig

28 592 és 31 703 µg×óra/ml között volt. Az izatuximab 3 héten át történő ismételt alkalmazásakor az AUC kumulatív átlagértéke 130 862 és 148 397 µg×óra/ml között volt. Az AML-ben és ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jelentett farmakokinetikai adatok összhangban voltak az azonos izatuximab-dózissal kezelt, ALL-ben és MM-ben szenvedő felnőtteknél jelentett adatokkal.

Gyógyszerészeti jellemzők - SARCLISA 20 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

szacharóz

hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin

poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Hígítás után

Az elkészített izatuximab infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 2 °C–8 °C-on 48 órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C-on) 8 órán át (az infúzió beadásának időtartamát is beleértve) igazoltan megőrzi.

Mikrobiológiai szempontból nézve, a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős. A tárolási idő 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

Az infúziós zsák tárolásakor fénytől való védelemre nincs szükség.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml koncentrátum 100 mg izatuximabot tartalmaz egy 6 ml-es I-es típusú, színtelen, átlátszó, ETFE (etilén és tetrafluor-etilén kopolimer) bevonatú brómbutil dugóval lezárt injekciós üvegben. Az

injekciós üveg rollnizott alumínium kupakkal, és szürke, lepattintható védőlappal van lezárvaA töltőtérfogatot (5,4 ml) úgy határozták meg, hogy biztosan fel lehessen szívni 5 ml-nyi mennyiséget. 1 db vagy 3 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

25 ml koncentrátum 500 mg izatuximabot tartalmaz egy 30 ml-es I-es típusú, színtelen, átlátszó, ETFE (etilén és tetrafluor-etilén kopolimer) bevonatú brómbutil dugóval lezárt injekciós üvegben. Az injekciós üveg rollnizott alumínium kupakkal és kék, lepattintható védőlappal van lezárva A töltőtérfogatot (26 ml) úgy határozták meg, hogy biztosan fel lehessen szívni 25 ml-nyi mennyiséget. 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Előkészítés az intravénás alkalmazáshoz

Az infúziós oldatot aszeptikus körülmények között kell előkészíteni.

A Sarclisa koncentrátum adagját (mg) a beteg testtömege alapján kell kiszámolni (a testtömeget, a megfelelő dózismódosítás érdekében, minden ciklus beadása előtt meg kell mérni, lásd 4.2 pont). Az előírt adaghoz egynél több injekciós üvegre is szükség lehet.
A hígítás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy a Sarclisa koncentrátum injekciós üvege nem tartalmaz-e bármilyen részecskét, vagy nem színeződött-e el.
Ne rázza fel az injekciós üveget.
A hígításhoz használandó 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy 5%-os glükóz oldatot tartalmazó infúziós zsákból ki kell szívni a szükséges SARCLISA koncentrátummal megegyező mennyiségű oldatot.
Ezután, fel kell szívni a Sarclisa koncentrátum szükséges mennyiségét a Sarclisa injekciós üvegéből, és a megfelelő koncentráció elérése érdekében, hozzá kell adni a 250 ml-es infúziós zsákban maradt 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldathoz.
Az infúziós zsáknak di (2-etil-hexil) ftaláttal (DEHP) vagy etil-vinil-acetáttal (EVA) készült poliolefinből (PO), polietilénből (PE), polipropilénből (PP), polivinil-kloridból (PVC) kell lennie.
Az infúziós zsák óvatos forgatásával homogenizálja az oldatot. Nem szabad felrázni!

Alkalmazás
Az infúziós oldatot, 0,22 mikronos beépített [poliéterszulfon (PES), poliszulfon vagy nylon] szűrővel ellátott [PE-ből, DEHP-tartalmazó vagy DEHP mentes PVC-ből, polibutadiénből (PBD) vagy poliuretánból (PU)] infúziós szerelékben, intravénásan kell alkalmazni.
Az infúziós oldatot az infúzió sebességétől függő időtartam alatt kell beadni (lásd 4.2 pont).
Az elkészített infúziós zsák tárolásakor, standard mesterséges fénnyel ellátott környezetben, fénytől való védelemre nincs szükség.
Ne adja be az izatuximab-infúziót ugyanabban az infúziós szerelékben más gyógyszerekkel együtt.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.