SIMVACOL 20 MG FILMTABLETTA

Hypercholesterinaemia

Primaer hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére a diéta kiegészítéseként, ha a diéta és az egyéb nem gyógyszeres kezelések (például mozgás, testtömegcsökkentés) nem hatásosak.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia kezelésére a diéta és egyéb lipidszint-csökkentő kezelések (például LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem alkalmazhatók.

Cardiovascularis betegségek megelőzése

A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentése manifeszt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben, illetve diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mind normális, mind emelkedett koleszterinszint esetén, az egyéb kockázati tényezők korrekciója és más kardioprotektív kezelés mellé kiegészítésként (lásd 5.1 pont).

A napi dózistartomány 10–80mg, amit naponta egyszer, esténként, szájon át kell bevenni. Az adagolást, amennyiben szükséges, legfeljebb 4hetente szabad csak módosítani, és az adag ne haladja meg a naponta egyszer, esténként szedett 80mg-ot. A 80mg-os dózis csak súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1pont).

Hypercholesterinaemia

A beteget standard koleszterinszint-csökkentő étrendre kell beállítani, és ezt a diétát a Simvacol filmtablettával történő kezelés alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő dózis napi egyszer 10−20mg, amit esténként kell bevenni. Azon betegeknél, akiknél az LDL-koleszterin-szint nagymértékű (több mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis napi egyszer 20−40mg is lehet, amit esténként kell bevenni. Amennyiben szükséges a dózis módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján homozygota familiaris hypercholesterinaemiában a szimvasztatin filmtabletta ajánlott napi adagja esténként 40mg vagy napi 80mg, 3 részre osztva (20−20mg és este 40mg). Ezen betegeknél a Simvacol filmtablettát egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (például LDL-aferezis) mellett kiegészítő szerként, vagy abban az esetben kell alkalmazni, ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.

Olyan betegeknél, akik a lomitapidot szimvasztatinnal együtt kapják, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 40mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Szív- és érrendszeri betegségek megelőzése

A Simvacol filmtabletta szokásos dózisa szívkoszorúér-betegség (hyperlipidaemiával vagy anélkül) fokozott kockázata esetén napi 20–40mg, este bevéve. A gyógyszeres kezelést diétával és testmozgással egyszerre is el lehet kezdeni. Amennyiben szükséges a dózis módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet.

Kombinációs kezelés

A Simvacol filmtabletta önmagában vagy epesavkötő szerekkel együtt adva is hatékony.

A filmtablettát az epesavkötő szer bevétele előtt legalább 2órával vagy utána legalább 4órával kell bevenni.

Azoknál a betegeknél, akik a Simvacol filmtablettával egyidejűleg a gemfibroziltól (lásd4.3pont) vagy fenofibráttól eltérő fibrátokat szednek, a Simvacol filmtabletta napi adagja nem haladhatja meg a 10mg-ot. A Simvacol filmtablettával egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, vagy elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a Simvacol filmtabletta napi adagja nem haladhatja meg a 20mg-ot (lásd 4.4 és 4.5pont).

Adagolás vesekárosodás esetén

Enyhe és középsúlyos vesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása.

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a napi 10mg feletti adagok alkalmazását gondosan meg kell fontolni, és ha szükségesnek tartják, csak óvatosan szabad alkalmazni.

Idősek

Nem szükséges az adagolás módosítása.

Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18 éves kor között)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (10–18évesek, fiúknál a Tanner II. vagy magasabb stádium, lányoknál legalább egy évvel a menarche után) számára általában a javasolt kezdő dózis naponta egyszer 10mg esténként. Gyermekeknek és serdülőknek koleszterincsökkentő diétát kell elrendelni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és ezt a diétát folytatni kell a szimvasztatin-kezelés időtartama alatt.

A javasolt dózistartomány 10‑40mg/nap; az ajánlott maximális dózis 40mg/nap. A dózist egyénre szabottan kell meghatározni a gyermekgyógyászati kezelési ajánlásokban foglalt javasolt terápiás célértékeknek megfelelően (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagot legfeljebb 4 hetente lehet módosítani.

Pubertás előtt álló gyermekek esetében a szimvasztatin alkalmazására vonatkozó tapasztalat korlátozott.

1. A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

2. Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése.

3. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6. pont).

4. Erős CYP3A4‑inhibitorok (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók [pl. nelfinavir], boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin és nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5pont).

- A gemfibrozil, ciklosporin illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

- Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva a Simvacol 40 mg-nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Myopathia/Rhabdomyolysis

A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és a kreatin-kináznak (CK) a normál felső határérték (ULN) tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben fatális kimenetellel. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzporter‑folyamatokat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5pont).

Mint a többi HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében, a myopathia/rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő.

Egy klinikai vizsgálati adatbázis adatai alapján az összesen 41413 szimvasztatinnal kezelt betegből 24747 beteg (kb. 60%-uk) legalább 4éven át napi 20, 40 és 80mg adagot kapott, ezekben a csoportokban a myopathia kialakulási gyakorisága sorrendben kb. 0,03%, 0,08% és 0,61% volt. Ezen vizsgálatokban a betegeket gondos megfigyelés alatt tartották, és néhány interakciót okozó gyógyszert kizártak.

Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (az utánkövetés idejének középértéke 6,7év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%‑al. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A myopathia előfordulása a kezelés minden elkövetkező évében körülbelül 0,1% volt (lásd4.8 és 5.1pont).

A myopathia kockázata nagyobb a 80mg szimvasztatint szedő betegeknél, mint más hasonló LDL‑C‑szintet csökkentő hatékonysággal bíró sztatin-alapú terápia esetében. Ezért a szimvasztatin 80mg‑os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az olyan 80mg szimvasztatint szedő betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, a szimvasztatin alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer‑gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatin-alapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5pontot).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9év), a myopathia incidenciája a nem-kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n=7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n=5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, ázsiai betegek esetében óvatossággal kell eljárni a Simvacol rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.

A kreatin-kináz (CK) mérése

A kreatin-kináz (CK) szintjének meghatározása nem javasolt megerőltető fizikai aktivitást követően vagy bármilyen más, feltehetően CK-emelkedést okozó tényező fennállása esetén, mivel ezek nehezítik az eredmények értékelését. Ha a kiinduláskor mért CK-szint jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét), akkor a mérést 5−7napon belül meg kell ismételni az eredmény megerősítése érdekében.

A kezelés megkezdése előtt

A szimvasztatin-kezelés kezdetekor, illetve a szimvasztatin dózisának emelésekor a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy bármilyen nem tisztázott eredetű izomfájdalmat, izomérzékenységet, ill. izomgyengeséget haladéktalanul jelenteniük kell.

Óvatosan kell eljárni azon betegekkel, akik a rhabdomyolysisra prediszponáló faktorokkal rendelkeznek. A kiindulási referenciaszint meghatározása céljából a CK-szintet mérni kell a kezelés megkezdése előtt az alábbi helyzetekben:

• Időskor (>65év)

• Női nem

• Vesekárosodás

• Nem megfelelően beállított hypothyreosis

• Örökletes izomrendellenességek a betegnél, vagy előfordulásuk a családban

• Sztatinok vagy fibrátok okozta korábbi izomtoxicitás

• Túlzott alkoholfogyasztás.

A fenti állapotok esetén mérlegelni kell a kezelés terápiás hasznának és kockázatának arányát, és szoros klinikai megfigyelés javallt. Ha a beteg korábban izomrendellenességet tapasztalt fibrát- vagy sztatin-kezelés kapcsán, egy másik azonos típusú gyógyszer adagolását csak fokozott óvatossággal lehet elkezdeni. Amennyiben a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét) a kiinduláskor, akkor a kezelést nem szabad elkezdeni.

A transzportfehérjék csökkent működése

A máj OATP transzportfehérjéinek csökkent működése fokozhatja a szimvasztatin szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat gátlás eredményeként gyógyszerekkel kölcsönhatásban (pl. ciklosporin) vagy olyan betegeknél, akik SLCO1B1 c.521T>C genotípusúak.

Az olyan betegeknél, akik hordozzák a kisebb aktivitású OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélját (c.521T>C), fokozódhat a szimvasztatin expozíciója és a myopathia kockázata. A nagy dózisú (80mg) szimvasztatinhoz kapcsolódó myopathia kockázata általában kb. 1% genetikai vizsgálatok nélkül. A SEARCH klinikai vizsgálat eredményei alapján, a homozygota C alléllal (CC allél) rendelkező, 80mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél a myopathia kockázata 15% egy éven belül, míg a heterozygota C alléllal (CT allél) rendelkezőknél 1,5%. A leggyakoribb genotípusúak (TT) esetében a kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Az egyes betegeknél, ahol lehetséges, a 80mg szimvasztatint tartalmazó gyógyszer felírása előtt, az előny-kockázat értékelésnél figyelembe kell venni a genotípusban a C allél jelenlétét és a nagy dózisú kezelés kerülendő az ismert CC genotípust hordozók esetében. Ugyanakkor, ennek a génnek a hiánya a genotípusban még nem zárja ki a myopathia előfordulását.

A kezelés ideje alatt

Amennyiben a betegen a sztatin-kezelés ideje alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök lépnek fel, meg kell határozni a CK-szintet. Amennyiben az érték jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét), és a beteg korábban nem végzett megerőltető fizikai tevékenységet, akkor a kezelést abba kell hagyni. Ha az izomtünetek súlyosak és nehezítik a normál életvitelt, a kezelés félbeszakítását fontolóra kell venni még akkor is, ha a CK-szint kevesebb, mint a normál tartomány felső értékének ötszöröse. Ha bármely egyéb okból myopathia kialakulása gyanítható, a kezelést félbe kell szakítani.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-et tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont).

Ha a tünetek elmúlnak és a CK-szint normalizálódik, fontolóra lehet venni a sztatin-kezelés újrakezdését vagy más sztatinnal való folytatását, a lehető legkisebb adag alkalmazásával, szoros monitorozás mellett.

A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80mg‑os dózisára állítottak át (lásd 5.1 pont). A CK‑szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát.

A szimvasztatin-kezelést átmenetileg le kell állítani néhány nappal a tervezett nagyműtét előtt, valamint akut súlyos betegség felléptekor, illetve sebészeti beavatkozásoknál.

Myasthenia gravis, Ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Simvacol filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A gyógyszerinterakciók okozta myopathia kockázatának csökkentése (lásd a 4.5 pontot is)

A myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát az erős CYP3A4-inhibitorok (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók [pl. nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása fokozza. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3pont).

A myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik a szimvasztatin bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd4.2 és 4.5pont). A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat. HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor is fokozódhat (lásd 4.5pont).

Következésképpen, tekintettel CYP3A4-inhibitorok sajátságaira, a szimvasztatin nem adható együtt itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, HIV-proteáz-gátlókkal (pl. nelfinavirral), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal és kobicisztáttartalmú gyógyszerekkel (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Ha itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel vagy telitromicinnel a kezelés feltétlenül szükséges, a szimvasztatin adagolást fel kell függeszteni a kezelés időtartamára. Azonban fokozott óvatossággal szükséges akkor is, ha a szimvasztatint bizonyos, kevésbé hatásos CYP3A4-inhibitorral (flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem) kell kombinálni (lásd 4.2 és 4.5 pontok).

A szimvasztatin grépfrútlével történő egyidejű alkalmazása kerülendő.

Az egyidejűleg ciklosporinnal, danazollal, gemfibrozillal kezelt betegek esetén a szimvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10mg-ot. A szimvasztatin és gemfibrozil együttadása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis megnövekedett kockázata miatt a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 10mg-ot más fibrátokkal (a fenofibrátot kivéve), ciklosporinal vagy danazollal való együttadása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pontok).

Óvatosan kell eljárni fenofibrát és szimvasztatin kombináció felírásakor, mivel mindkét hatóanyag önmagában is okozhat myopathiát.

A szimvasztatin napi 20mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. (lásd 4.2 és 4.5 pont). HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 40mg‑nál nagyobb adagban adott szimvasztatin és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC‑érték kb.2‑5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek (pl.diltiazem) egyidejű alkalmazása esetében, az ajánlott legnagyobb adag 20mg szimvasztatin (lásd 4.2pont).

A szimvasztatin az efflux transzporter emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir szimvasztatinnal történő együttes adását nem vizsgálták. Aszimvasztatin napi adagja azonban, nem haladhatja meg a 20mg‑ot az egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevir-tartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5pont).

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok és a niacin (nikotinsav) lipidszintmódosító adagjának (napi ≥1g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat.

Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40mg szimvasztatinnal és 10mg ezetimibbel vagy anélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (≥1g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ≥1g) együttes alkalmazását tervező orvosok körültekintően mérjék fel a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően figyeljenek oda a betegekben fellépő izomfájdalom, ‑érzékenység vagy ‑gyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.

Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40mg szimvasztatint vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40mg szimvasztatint vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint 2000mg/40mg módosított hatóanyag‑leadású nikotinsav/laropipránt kombinációjával együtt kaptak.

Egy jelenleg folyamatban lévő, a betegség klinikai kimeneteleit értékelő vizsgálatban egy független, biztonságosságot monitorozó bizottság időközi elemzése kimutatta, hogy a 40mg szimvasztatinnal és 2000mg/40mg nikotinsav/laropipranttal együttesen kezelt kínai betegeknél a myopathia előfordulási aránya a vártnál magasabb volt. Ezért óvatosan kell eljárni (főként 40mg vagy magasabb dózisú) szimvasztatinnal és lipidmódosító adagban (napi ≥1g) együttesen adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítményekkel kezelt kínai betegek kezelése során. Mivel a sztatinok alkalmazása mellett fellépő myopathia kockázata dózisfüggő, 80mg szimvasztatin és a lipidmódosító adagban (napi≥1g) adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények együttes alkalmazása kínai betegeknek nem javallt. Nem ismert, hogy a szimvasztatin és a lipidmódosító adagban (napi ≥1g) adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények együttes alkalmazása más ázsiai betegek esetében is növeli‑e a myopathia kockázatát.

Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.

Daptomicin

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl.szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike, önmagában adva is, myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Simvacol filmtabletta szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl.szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd4.5pont).

Fuzidinsav

A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyásától számított 7napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés elengedhetetlen, a sztatinkezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatinok kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7nappal lehet elkezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a szimvasztatin és a fuzidinsav egyidejű̋ alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhgyomri glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Májfunkcióra gyakorolt hatások:

Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzaminázszint tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó, >3×ULN) emelkedését figyelték meg. Amikor megszakították vagy beszüntették a szimvasztatin adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszaálltak a kezelés előtti szintre.

Minden beteg esetében ajánlott meghatározni a májfunkciós értékeket a kezelés megkezdése előtt, és a későbbiekben is, ha az klinikailag indokolt. A 80mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3hónappal a 80mg elérése után, és azt követően bizonyos időközönként (pl. félévenként) újabb tesztet kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedettek a szérum transzaminázszintek. Ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután is sűrűbben kell elvégezni.

Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a felső határérték háromszorosát, és tartósan megmaradnak ezen a szinten, akkor a gyógyszer adását fel kell függeszteni. Megjegyzendő, hogy az ALAT (SGPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT-szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha a Simvacol-kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában a Simvacol filmtabletta szedését nem szabad újrakezdeni.

A gyógyszert körültekintően kell használni a rendszeresen, jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél.

Csakúgy, mint más lipidszintcsökkentő szerek esetében, a szimvasztatinnal történő kezelést követően is a szérum transzaminázok szintjének közepes mértékű (a normál tartomány felső értékének háromszorosát nem meghaladó) emelkedéséről számoltak be. Ezek a változások a szimvasztatin kezelés megkezdését követően hamar megjelentek, gyakran átmenetiek és tünetmentesek voltak, és nem igényelték a kezelés megszakítását.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18éves életkor között)

A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10–18éves betegek esetében egy kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, amelyben Tanner II. vagy magasabb stádiumban lévő serdülő fiúk, és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok vettek részt. A szimvasztatinnal kezelt betegek általában hasonló nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, mint a placebóval kezelt betegek. 40mg-nál nagyobb dózisokat ebben a betegcsoportban nem vizsgáltak. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban a serdülő fiúk, illetve lányok esetében nem volt kimutatható hatás a növekedésre vagy nemi érésre, sem bármilyen hatás a lányok menstruációs ciklusának hosszára (lásd 4.2, 4,8 és 5.1pont). Serdülő lányoknak a szimvasztatin-kezelés idejére megfelelő fogamzásgátló módszert kell javasolni (lásd 4.3 és 4.6pont).

A 18évnél fiatalabb betegek esetében a hatásosságot és a biztonságosságot nem vizsgálták 48 hétnél hosszabb kezelési időszakok esetén, illetve a fizikai, intellektuális és nemi érésre vonatkozó hosszú távú hatások is ismeretlenek.

A szimvasztatint nem vizsgálták 10évnél fiatalabb betegek, sem prepubertásban lévő gyermekek vagy menarche előtt lévő lányok esetében.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzim- (pl.: CYP3A4) és/vagy transzporter-folyamatokat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az szimvasztatin és a szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról szóló részt!

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végeztek.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Interakciók lipidcsökkentő szerekkel, amelyek önmagukban adva is myopathiát okozhatnak

Szimvasztatin fibrátokkal és niacinnal (nikotinsav) (≥1g/nap) történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata. Ezen kívül farmakokinetikai interakció áll fenn a gemfibrozillal, melynek során emelkedik a plazma szimvasztatin szintje (lásd 4.3 és 4.4pontot). Szimvasztatin és fenofibrát egyidejű alkalmazása kapcsán nincs bizonyíték arra, hogy a myopathia kockázata meghaladná az egyes szerekkel járó kockázatok összességét. Egyéb fibrátok esetében nem állnak rendelkezésre megfelelő farmakovigilanciai és farmakokinetikai adatok.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A kölcsönhatásba lépő hatóanyagokra vonatkozó rendelési javaslatokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részletek a szövegben találhatók; lásd a 4.2,4.3 és4.4 pontokat is).

Más gyógyszerek hatása a szimvasztatinra

Interakciók CYP3A4-inhibitorokkal

A szimvasztatin a citokrómP4503A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátja. A CYP3A4 erős gátlószerei fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát, mivel megnövelik a plazmában a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, így a szimvasztatin aktivitását. Ilyen gátlószerek pl. az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon és a kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Itrakonazol egyidejű adása több mint 10-szeresére növelte a szimvasztatinsav (a szimvasztatin aktív béta-hidroxisav metabolitjának) expozícióját. A telitromicin a szimvasztatinsav-expozíció 11‑szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin együttadása ellenjavallt itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, HIV-proteáz-gátlókkal (pl. nelfinavirral), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal és kobicisztáttartalmú gyógyszerekkel, csakúgy mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol esetében (lásd 4.3pont) . Ha az erős CYP3A4‑gátlószerek (az AUC‑érték kb.5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt a szimvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását).

Óvatosan kell eljárni a szimvasztatin és a kevésbé erős CYP3A4-gátlószerek, mint a flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem egyidejű alkalmazása esetén is (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Flukonazol

Ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4pont).

Ciklosporin

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik ciklosporin és különösen magasabb szimvasztatin adagok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Ezért ciklosporinnal való kombinációban a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 10mg-ot. Bár a mechanizmus nem teljesen tisztázott, a ciklosporinról bebizonyosodott, hogy emeli a HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok AUC-ját. Feltehetőleg a szimvasztatinsav AUC-jának emelkedése, legalábbis részben, a CYP3A4 és/vagy az OATP1B1-gátlásnak tulajdonítható.

Danazol

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik danazol és magasabb szimvasztatin adagok egyidejű alkalmazásakor, ezért danazollal történő együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4pont).

A gemfibrozil 1,9-szeresére emeli a szimvasztatinsav AUC-ját, feltehetőleg a glükuronidációs út és/vagy az OATP1B1 gátlása révén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gemfibrozillal történő együttes alkalmazása kontraindikált.

Amiodaron

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin nagyobb dózisainak együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80mg) amiodaronnal szedő betegek 6%‑ánál jelentettek myopathiát. Ennél fogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek.

Kalciumcsatorna‑blokkolók:

• Verapamil: A verapamil és 40mg, illetve 80mg szimvasztatin együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4-gátlásnak következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek.

• Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,7‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek.

• Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatinsav‑expozíció 1,6‑szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20mg‑ot azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek.

Lomitapid

Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40mg‑ot az egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél.

A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. (lásd 4.4pont).

Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei

A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4pont).

Emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei

Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4pont).

Niacin (nikotinsav)

Szimvasztatin és a niacin lipidmódosító adagjának (napi ≥1g) együttes alkalmazása, ritkán, myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazmakoncentrációk Cmax értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte.

Fuzidinsav

A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysisét is. A kölcsönhatás mechanizmusa (azaz, hogy farmakodinámiás, farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációval kezelt betegeknél. A kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a szimvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” (4.4pont).

Tikagrelor

A tikagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav Cmax-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A tikagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a tikagrelor plazmaszintrjére. A tikagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Grépfrútlé

A grépfrútlé gátolja a CYP3A4 enzimet. Nagy grépfrútlé mennyiségek (napi több mint 1liter) és szimvasztatin egyidejű bevitele 7-szeres szimvasztatinsav-expozíció-növekedést okozott. Még 240ml grépfrútlé elfogyasztása reggel és a szimvasztatin esti bevitele is a szimvasztatinsav-expozíció 1,9‑szeres növekedéséhez vezetett. Ezért kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását a szimvasztatin-kezelés alatt.

Kolchicin

Vesekárosodásben szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl.szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor megnövekedhet a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.4pont).

Rifampicin

Mivel a rifampicin a citokrómP4503A4-induktora, a hosszú távú (pl.: tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a rifampicin egyidejű alkalmazása mellett, a szimvasztatinsavra vonatkozó görbe alatti terület (AUC) 93%-kal csökkent.

Klopidogrel

Szimvasztatinnal együttadva annak plazmakoncentrációja megemelkedik, s megnő a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata.

Közönséges orbáncfűből (Hypericum perforatum) készült gyógyszerek, gyógytermékek: az orbáncfű hiperforin és hipericin hatóanyagai növelik a CYP3A4 aktivitását, így a szimvasztatin plazmaszintje a terápiás intervallum alá eshet.

Digoxin

Szimvasztatin egyidejű adásakor kismértékben (<0,3ng/ml-rel) emelkedik a digoxin (RIA-val mért) plazmakoncentrációja; placebokészítmény és digoxin kombinálásakor ez a jelenség nem észlelhető.

A szimvasztatin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

A szimvasztatin nem gátolja a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim működését; ezért nem várható, hogy befolyásolja más, a CYP3A4 révén metabolizálódó gyógyszerek plazmaszintjét.

Orális antikoagulánsok

Két klinikai vizsgálatban, amelyek közül az egyiket egészséges önkénteseken, a másikat hypercholesterinaemiás betegeken végeztek, a 20‑40mg dózisban alkalmazott szimvasztatin közepes mértékben potencírozta a kumarin antikoagulánsok hatását. A protrombinidő INR-ben (International Normalized Ratio), azaz nemzetközi egységben megadva, az egészséges önkénteseknél 1,7-ről 1,8-re, a betegeknél 2,6-ről 3,4-re emelkedett. Nagyon ritkán számoltak be emelkedett INR-értékekről. Kumarin antikoagulánst szedő betegeknél a protrombinidőt meg kell határozni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és a kezelés kezdetén olyan gyakorisággal, hogy elkerülhető legyen a protrombinidő jelentős változása. A protrombinidő értékeinek stabilizálódása után, a kumarin-származékokkal való terápia alatt szokásos időközönként kell meghatározni a protrombinidőt. A szimvasztatin dózis megváltoztatásakor vagy a kezelés megszakításakor az előzőeknek megfelelően kell eljárni. Olyan betegeknél, akik nem részesültek antikoaguláns terápiában, nincs összefüggés a szimvasztatin-terápia és a vérzések vagy a protrombinidő megváltozása között.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek: A klinikai vizsgálatok során ACE-gátlókkal, béta‑blokkolókkal, kalcium-antagonistákkal, diuretikumokkal, és nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID) adták együtt a szimvasztatint, azonban nem észleltek klinikai szempontból számottevő kölcsönhatásokat.

Terhesség

A Simvacol alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Terhes nők esetében a szer biztonságosságát nem határozták meg. Terhes nők körében nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Néhány esetben beszámoltak veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulásáról olyan csecsemők esetében, akiknek az édesanyja a terhesség alatt HMG-CoA-reduktáz-gátló-kezelésben részesült. 200terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint azonban az első trimeszterben szimvasztatinnal vagy nagyon hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlóval történő kezelést követően a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a normál populációban. A terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakoriságának a normál populációban megfigyelthez képest 2,5-szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni.

Bár arra nincs bizonyíték, hogy a szimvasztatint vagy egyéb hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlót szedők utódaiban és a normál populációban megfigyelhető veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága különbözne, az anya szimvasztatinnal történő kezelése során a magzatban csökkenhet a koleszterin-szintézis egyik prekurzorának, a mevalonsavnak a szintje.

Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidszintet csökkentő szerek terhesség alatti szokásos felfüggesztése valószínűleg kevéssé befolyásolja a primaer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Mindezek miatt a Simvacol nem adható terhes vagy terhességet tervező nőknek vagy olyanoknak, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Simvacol adását fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai átjutnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az emberi anyatejjel, és potenciálisan súlyos mellékhatásokat válthat ki, a Simvacol-t szedő nők nem szoptathatják csecsemőiket (lásd4.3 pont).

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A termékenységi vizsgálatokban a szimvasztatin nem volt hatással a patkányokra (lásd 5.3pont).

A Simvacol nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy ritkán szédülésről számoltak be a gyógyszer forgalomba kerülését követően.

A klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett alábbi mellékhatások gyakoriságát kiterjedt, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (többek között a 20536 betegen végzett Heart Protection Study (HPS) és a 4444 betegen végzett 4S jelzésűekben) tapasztalt gyakoriságuk alapján kategorizálták (lásd5.1 pont). A HPS vizsgálatban csak a súlyos mellékhatásokat jelentették, így a myalgiát, a szérum transzaminázok és a kreatin-kináz (CK) emelkedését. A 4S vizsgálatban valamennyi, az alábbiakban felsorolt mellékhatást regisztrálták. Ha ezekben a vizsgálatokban a szimvasztatin-csoportban a mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb vagy hasonló volt, mint a placebocsoportban, és az ok-okozati összefüggés hasonló mértékű volt, a mellékhatásokat „ritka” kategóriába sorolták.

A 20536 beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek napi 40mg szimvasztatint (n=10269) vagy placebót (n=10267) kaptak; a biztonságossági profil hasonló volt a 40mg szimvasztatinnal és a placebóval kezelt csoportokban, a vizsgálat átlagosan 5,3éves időtartama alatt. A vizsgálatot mellékhatások miatt megszakító betegek aránya hasonló volt mindkét csoportban (4,8% a szimvasztatinnal, ill. 5,1% a placebóval kezelteknél). A myopathia előfordulási gyakorisága a 40mg szimvasztatinnal kezelt csoportban <0,1% volt.

A transzaminázszint (ismételt méréssel megállapított, a normál felső határérték, az ULN 3-szorosát meghaladó) emelkedése a 40 mg szimvasztatint szedők 0,21%-ánál (n=21), míg a placebót szedők 0,09%‑ánál (n=9) fordult elő.

A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriák alapján értékelték:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10000),

Nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: anafilaxia

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: fejfájás, paresthaesia, szédülés, perifériás neuropathia, perifériás polyneuropathia

Nagyon ritka: memóriazavarok

Nem ismert gyakoriság: Myasthenia gravis

Pszichiátriai betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: álmatlanság

Nem ismert: depresszió

Szembetegségek és szemészeti rendellenességek

Ritka: homályos látás, látáskárosodás

Nem ismert gyakoriság: Ocularis myasthenia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek :

Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4pont)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, flatulencia, dyspepsia, hasmenés, émelygés, hányás, pancreatitis

Máj- és epebetegségek illetve tünetek:

Ritka: hepatitis/sárgaság

Nagyon ritka: halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: kiütés, pruritus, alopecia

Nagyon ritka: gyógyszer okozta lichenoid bőrkiütések

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Ritka: myopathia* (beleértve a myositist is), rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd4.4 pont), myalgia, izomgörcsök

Nem ismert: tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva, immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM)**(lásd 4.4pont)

Nagyon ritka: izomszakadás

* Egy klinikai vizsgálatban a napi 80mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20mg‑mal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%).

** Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; az izombiopszia különösebb gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutat; immunszuppresszánsokkal javul (lásd 4.4pont).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: gynecomastia

Nem ismert: merevedési zavar

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Ritka: asthenia

Ritkán egy túlérzékenységi szindrómáról számoltak be, az alábbi tünetek előfordulásával: angiooedema, lupus-szerű tünetek, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, gyorsult vörösvértest-süllyedés, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:

Ritka: a szérum transzamináz enzimek (alanin-aminotranszferáz, rövidítve ALAT/GPT, aszpartát‑aminotranszferáz, rövidítve: ASAT/GOT, gamma-glutamil-transzpeptidáz, rövidítve: gamma‑GT) szintjének emelkedése (lásd4.4 pont), emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett szérum kreatin-kináz (CK) szintek (lásd4.4 pont).

A HbA1c‑szint és a szérum éhomi glükóz szintjének emelkedését jelentették sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban.

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnéziát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek megjelenésének időpontja (1naptól évekig) és a tünetek megszűnésének időpontja (átlagosan 3hét) változó.

A következő mellékhatásokról számoltak be a sztatinok alkalmazásakor:

• Alvászavarok, köztük rémálmok

• Emlékezetvesztés

• Szexuális diszfunkció

• Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6mmol/l, BMI >30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Gyermekek és serdülők (10–18éves kor)

Egy 48hetes vizsgálatban, amelybe 10–18éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeket és serdülőket (Tanner II. vagy magasabb stádiumú fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) vontak be (n=175), a szimvasztatinnal kezelt csoport biztonságossági és tolerálhatósági profilja általában hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A fizikai, intellektuális és nemi érésre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek. Az egy éven túli kezelésről jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat. (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Néhány esetben túladagolásról számoltak be. A maximálisan bevett szimvasztatin dózis 3,6g volt. Mindegyik beteg maradványtünetek nélkül gyógyult. A túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén tüneti és szupportív terápia javasolt.