SITAGLIPTIN/METFORMIN GRINDEKS 50 MG/1000 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SITAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:
A Sitagliptin/Metformin Grindeks a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknél a glykaemiás kontroll az önmagában adott metformin maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.
A Sitagliptin/Metformin Grindeks a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápiában) javallott olyan betegek számára, akik glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.
A Sitagliptin/Metformin Grindeks a diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPARγ) agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPARγ-agonista maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.
A Sitagliptin/Metformin Grindeks ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápiában) olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.
Adagolás
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettával végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyénenként kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében úgy, hogy a szitagliptin maximális javasolt napi 100mg-os dózisát ne lépjék túl.
Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90ml/perc)
Metformin-monoterápia maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelően kontrollált betegek
Azon betegeknél, akiknél az önmagában adott metformin szedése mellett nem megfelelő a glykaemiás kontroll, a szokásos kezdő dózis 50mg szitagliptin naponta kétszer (teljes napi dózis: 100mg) a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva.
Szitagliptint és metformint együttesen szedő betegek átállítása
Szitagliptint és metformint együttesen szedő betegek esetében a Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát a már szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban kell alkalmazni.
Metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nemmegfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek
A dózisnak napi kétszer 50mg szitagliptint (teljes napi dózis: 100mg), és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Amennyiben a Sitagliptin/Metformin Grindeks szulfonilureával kombinációjának kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisára lehet szükség (lásd 4.4pont).
Metformin és egy PPARγ-agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek
A dózisnak napi kétszer 50mg szitagliptint (teljes napi dózis: 100mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló ahhoz, amit a beteg szed.
Inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott metformin kettős kombinációs terápiája mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek
A dózisnak napi kétszer 50mg szitagliptint kell biztosítania (teljes napi dózis: 100mg), és a metforminból hasonló dózist ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Sitagliptin/Metformin Grindeks inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4pont).
A metformin különböző dózisainak biztosításához a Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtabletta 50mg szitagliptin és 850mg metformin-hidroklorid vagy 1000mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.
Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó ajánlott diétáját.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥60ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt, és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3–6havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR <60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.
Amennyiben nem áll rendelkezésre a Sitagliptin/Metformin Grindeks megfelelő hatáserőssége, a fix dózisú kombináció helyett a különálló monokomponenseket kell alkalmazni.
| GFRml/perc | Metformin | Szitagliptin |
| 60–89 | A maximális napi dózis 3000mg.A vesekárosodás függvényében megfontolandó a dózis csökkentése. | A maximális napi dózis 100mg. |
| 45–59 | A maximális napi dózis 2000mg.A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A maximális napi dózis 100mg. |
| 30–44 | A maximális napi dózis 1000mg.A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A maximális napi dózis 50mg. |
| <30 | A metformin ellenjavallt. | A maximális napi dózis 25mg. |
Májkárosodás
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2pont).
Idősek
Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idős betegek körében előforduló, és metforminnal összefüggésbe hozható tejsavas acidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A Sitagliptin/Metformin Grindeks az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található. A szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációt nem vizsgálták 10évesnél fiatalabb gyermekeknél.
Az alkalmazás módja
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát naponta kétszer, és a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közben kell bevenni.
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtabletta ellenjavallt a következők fennállása esetén:
-
a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8pont);
-
akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis);
-
diabeteses kómát megelőző állapot;
-
súlyos vesekárosodás (GFR <30ml/perc) (lásd 4.4pont);
-
a vesefunkciót potenciálisan befolyásoló akut állapotok, például:
-
dehidráció,
-
súlyos fertőzés,
-
sokk,
-
jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4pont);
-
olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:
-
szív- vagy légzési elégtelenség,
-
közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus,
-
sokk;
-
májkárosodás;
-
akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;
-
szoptatás.
Általános megfontolások
A Sitagliptin/Metformin Grindeks nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében, és tilos diabeteses ketoacidózis kezelésére alkalmazni.
Akut pancreatitis
A DPP-4-gátlók alkalmazása akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, vagyis a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin Grindeks és más potenciálisan gyanús gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a Sitagliptin/Metformin Grindeks szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.
Laktátacidózis
A laktátacidózis egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, ami leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg le kell állítani, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával járó állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoea, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Veseműködés
A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A Sitagliptin/Metformin Grindeks ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg le kell állítani olyan állapotokban, amelyek megváltoztathatják a veseműködést (lásd 4.3pont).
Hypoglykaemia
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek a hypoglykaemia kockázatának lehetnek kitéve, ezért esetükben szükségessé válhat a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.
Túlérzékenységi reakciók
Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezen reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angiooedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is. Ezek a reakciók a szitagliptinnel végzett kezelés megkezdését követő első 3hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Sitagliptin/Metformin Grindeks szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8pont).
Bullosus pemphigoid
A DPP-4-gátlókat, többek között szitagliptint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin Grindeks szedését abba kell hagyni.
Sebészeti beavatkozások
A Sitagliptin/Metformin Grindeks szedését az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére le kell állítani. A terápia leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Sitagliptin/Metformin Grindeks adását le kell állítani a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5pont).
Előzőleg már kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása
Azon Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát-, piruvát- és metformin-szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának kialakulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.
B12-vitamin-hiány
A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin dózisának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12- vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges lehet a B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők fennállása mellett. A metformin-terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12-vitamin-pótló kezelésben részesül.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Szitagliptin (napi kétszer 50mg) és a metformin (napi kétszer 1000mg) többszörös dózisának együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem változtatta meg jelentős mértékben sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját.
Szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációval nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat, azonban az egyes hatóanyagokkal, a szitagliptinnel és metforminnal, folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.
Együttadása nem ajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A Sitagliptin/Metformin Grindeks adását le kell állítani a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4pont).
Elővigyázatossággal adható kombinációk
Egyes gyógyszerek, például a NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2]/multidrug és toxin extrúziós transzporter- [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, a javasolt adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását.
A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2-agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során, vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.
Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során, vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.
Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre
Az alábbiakban ismertetett, invitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel létrejövő, klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsony.
Az invitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál veseműködésű betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztüli metabolizmust is – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) esetén a metabolizmus jelentősebb szerepet játszhat a szitagliptin kiválasztásában. Emiatt lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.
Az invitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid invitro gátolta, ugyanakkor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását invivo nem értékelték.
Ciklosporin: Egy vizsgálatot végeztek, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, peros 100mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, peros 600mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein-inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.
A szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai
Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációját. Napi 0,25mg digoxin és 100mg szitagliptin 10napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.
Az invitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, a glibenklamid, a szimvasztatin, a roziglitazon, a warfarin, vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, amely invivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter (OCT, organic cationic transporter) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin invivo kismértékben gátolhatja a p-glikoproteint.
Terhesség
A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatkísérletek során nagy dózisok alkalmazása mellett reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a metformin terhes nőknél történő alkalmazása nem jár a veleszületett rendellenességek kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy a metformin nincs káros hatással a terhességre, az embrionális vagy magzati fejlődésre, a szülésre vagy a születést követő fejlődésre (lásd 5.3pont).
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát terhesség alatt nem szabad alkalmazni. Ha a beteg gyermeket szeretne, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni, és a beteget minél előbb át kell állítani inzulin-kezelésre.
Szoptatás
Laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat a gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtablettát ezért tilos szoptató nőknél alkalmazni (lásd 4.3pont).
Termékenység
Az állatkísérletek során nyert adatok nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.
A szitagliptin/metformin-hidroklorid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.
Továbbá, Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtabletta és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára.
A biztonságossági profil összefoglalása
A szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációval nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de a szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombináció bioekvivalenciáját mutatták ki (lásd 5.2pont). Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, többek között pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról. Hypoglykaemiát jelentettek szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Szitagliptin és metformin
A mellékhatások az 1.táblázatban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1.táblázat: A szitagliptin és metformin kombinációt önmagában alkalmazó placebokontrollos vizsgálatokban és a kombináció forgalomba hozatalát követően felismert mellékhatások gyakorisága
| Mellékhatás | A mellékhatás gyakorisága |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| thrombocytopenia | ritka |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is*,† | nem ismert |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| hypoglykaemia† | gyakori |
| B12-vitamin-szint csökkenése/B12- vitamin-hiány† | gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| aluszékonyság | nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| interstitialis tüdőbetegség* | nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| hasmenés | nem gyakori |
| hányinger | gyakori |
| puffadás | gyakori |
| székrekedés | nem gyakori |
| gyomortáji fájdalom | nem gyakori |
| hányás | gyakori |
| akut pancreatitis*,†,‡ | nem ismert |
| fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló pancreatitis*,† | nem ismert |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| pruritus* | nem gyakori |
| angiooedema*,† | nem ismert |
| bőrkiütés*,† | nem ismert |
| urticaria*,† | nem ismert |
| cutan vasculitis*,† | nem ismert |
| exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is*,† | nem ismert |
| bullosus pemphigoid* | nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| arthralgia* | nem ismert |
| myalgia* | nem ismert |
| végtagfájdalom* | nem ismert |
| hátfájás* | nem ismert |
| arthropathia* | nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| vesekárosodás* | nem ismert |
| akut veseelégtelenség* | nem ismert |
⃰⃰* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.
† Lásd 4.4pont.
‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozott a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett a gyakorisága „nagyon gyakori”), a székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori”), a perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori”), valamint a fejfájás és a szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori”).
Szitagliptin
Napi egyszer 100mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.
Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel összefüggő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett mellékhatások legalább 5%-ában szerepel felső légúti fertőzés és nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritisről és végtagfájdalomról számoltak be (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest több mint 0,5%-kal gyakrabban).
Metformin
A metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket. Az emésztőrendszeri tünetek, pl. a hányinger, a hányás, a hasmenés, a hasi fájdalom és az étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági kategóriák az Európai Unióban engedélyezett, metformin-tartalmú készítmények alkalmazási előírásában szereplő információkon alapulnak.
Gyermekek és serdülők
A szitagliptin/metformin kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10–17éves gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem.
TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat
A szitagliptin alkalmazása mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) 7332, napi 100mg (vagy ≥30 és <50ml/perc/1,73m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50mg) szitagliptinnel, valamint 7339 placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezőkre vonatkozó, regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos mellékhatások összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.
A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, többszöri adagolású vizsgálatokban a legfeljebb 10napon át adott, maximum napi 600mg szitagliptin, illetve legfeljebb 28napon át adott, napi 400mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.
A metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.
A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.
Túladagolás esetén általános szupportív eljárások alkalmazása indokolt, pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve), valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.
Farmakológiai tulajdonságok - SITAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, orális vércukorcsökkentő gyógyszerek kombinációi, ATCkód: A10BD07
A Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtabletta két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók csoportjába tartozó szitagliptin, és a biguanidok osztályába tartozó metformin-hidroklorid kombinációja.
Szitagliptin
Hatásmechanizmus
A szitagliptin egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) enzimgátló szer, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonelválasztását, ami a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin, valamint a GLP-1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, a biguanidok, a peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPARγ) agonisták, az alfa-glükozidáz-gátlók és az amilin-analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.
Egy, egészséges alanyokkal folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1 koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1 koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében.
Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), valamint az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek körében előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a béta-sejt funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért béta-sejt válaszkészség értékeit.
Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával
Egy 24hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé a naponta egyszer adott 100mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. Ebben a vizsgálatban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek körében jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.
A kezdő kezelés egy 24hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500mg vagy 1000mg) kombinációban adott napi kétszer 50mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy a placebo alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.
Vizsgálatok a metformin és szulfonilurea kombinációjához adott szitagliptinnel
Elvégeztek egy 24hetes, placebokontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és a metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1ttkg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.
Vizsgálatok a metformin és egy PPARγ-agonista kombinációjához adott szitagliptinnel
A pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében.
Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel
Egy 24hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek a (legalább 1500mg) metforminnal vagy anélkül alkalmazott (legalább 10hete állandó adagolású) inzulin-kezeléshez hozzáadott szitagliptin (100mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a rájuk vonatkozó adatokat a 2.táblázat mutatja be. A szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A testtömeg tekintetében egyik csoportban sem következett be jelentős változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest.
2.táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c-eredmények*
| Vizsgálat | A vizsgálat elején mért átlagos HbA1c (%) | A vizsgálat elején mért HbA1c-(%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés | A placebóra korrigált HbA1c- (%) értékekben mutatkozó átlagos eltérés(95%-os CI) |
| Napi egyszer 100mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához advaǁ (N=453) | 8,0 | –0,7† | –0,7†,‡ (–0,8; –0,5) |
| Napi egyszer 100mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához advaǁ (N=115) | 8,3 | –0,6† | –0,9†,‡ (–1,1; –0,7) |
| Napi egyszer 100mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva¶ (N=152) | 8,8 | –1,2† | –0,7†,‡ (–1,0; –0,5) |
| Napi egyszer 100mg szitagliptin a folyamatban lévő inzulin + metformin-terápiához advaǁ (N=223) | 8,7 | –0,7§ | –0,5§,‡ (–0,7; –0,4) |
| Kezdő terápia (naponta kétszer)ǁ: szitagliptin 50mg + metformin 500mg (N=183) | 8,8 | –1,4† | –1,6†,‡ (–1,8; –1,3) |
| Kezdő terápia (naponta kétszer)ǁ: szitagliptin 50mg + metformin 1000mg (N=178) | 8,8 | –1,9† | –2,1†,‡ (–2,3; –1,8) |
* A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis)
† Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere
‡ p<0,001 a placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva
ǁ A 24.héten mért HbA1c (%)
¶ A 26.héten mért HbA1c (%)
§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), illetve a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.
Egy 52hetes vizsgálatban, amely a hozzáadott napi egyszer 100mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52.héten mindkét csoportban –0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10mg volt, a vizsgálat alatt a betegek kb. 40%-ának naponta ≤5mg glipizid-dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (–1,5ttkg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1ttkg) szemben. Ebben a vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, amely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).
Egy 24hetes, placebokontrollos, 660beteg bevonásával végzett vizsgálatot arra terveztek, hogy értékelje a glargin inzulinhoz metforminnal (legalább 1500mg) vagy anélkül adott szitagliptin (100mg naponta egyszer) inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24.héten az inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél –1,35% volt, szemben a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt –0,90%-kal, ami –0,45%-os különbséget mutat (95%‑osCI: ‑0,62;–0,29). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.
Metformin
Hatásmechanizmus
A metformin egy antihyperglykaemiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.
A metformin három úton fejtheti ki a hatását:
-
a glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlása által csökkenti a máj glükóztermelését;
-
az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást,
-
késlelteti a glükóz belekből történő felszívódását.
A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintetáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállítókapacitását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Embernél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszinteket.
A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. A diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezelt túlsúlyos betegek esetén az eredmények elemzése a következőket mutatta:
-
bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8eset/1000betegév), összevetve a csak diétát tartó csoportéval (43,3eset/1000betegév), p=0,0023; és a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1eset/1000betegév), p=0,0034;
-
szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 7,5eset/1000betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7eset/1000betegév, p=0,017;
-
szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5eset/1000betegév, összehasonlítva a csak diétát tartó csoportban előforduló 20,6eset/1000betegévvel (p=0,011), valamint a szulfonilurea és az inzulin monoterápiás csoportokban együttesen előforduló 18,9eset/1000betegévvel (p=0,021);
-
szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoport 11eset/1000betegév, a csak diétát tartó csoportban 18eset/1000betegév (p=0,01).
A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, amelynek beválasztás szerinti populációjában 14671, ≥6,5‑8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő beteg vett részt, akik napi 100mg (vagy ≥30–<50ml/perc/1,73m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50mg) szitagliptint (7332) vagy placebót (7339) kaptak a HbA1c és cardiovascularis kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A <30ml/perc/1,73m2 eGFR-értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004 ≥75éves beteg és 3324 vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR <60ml/perc/1,73m2) tartozott.
A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (–0,32; –0,27); p<0,001 volt.
Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.
A 3éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis mellékhatások, vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3.táblázat).
3.táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai
| Szitagliptin 100mg | Placebo | Kockázati arány (95%-os CI) | p-érték† | |||||
| N (%) | 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány* | N (%) | 100 betegévre vonatkozó előfordu-lási arány* | |||||
| A beválasztás szerinti populáció elemzése | ||||||||
| A betegek száma | 7332 | 7339 | ||||||
| Elsődleges összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 (0,89–1,08) | <0,001 | ||
| Másodlagos összetett végpont (Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | <0,001 | ||
| Másodlagos végpont | ||||||||
| Cardiovascularis halálozás | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89–1,19) | 0,711 | ||
| Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 | ||
| Összes stroke (halálos és nem halálos) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 | ||
| Instabil angina miatti hospitalizáció | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 | ||
| Összhalálozás | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 | ||
| Szívelégtelenség miatti hospitalizáció‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 | ||
*A 100betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥1eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).
† Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási vizsgálatnak felelnek meg, amely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek vizsgálatának felelnek meg.
‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor az anamnézisben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54héten át vizsgálták 10–17éves, 2‑es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + módosított hatóanyagleadású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították a placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő adásához.
Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20.héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin vagy a szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54.héten a szitagliptin + metformin vagy a szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ezért a Sitagliptin/Metformin Grindeks 10–17éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazást lásd 4.2pontban).
Szitagliptin/metformin
Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.
Az alábbiakban a Sitagliptin/Metformin Grindeks filmtabletta különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságai kerülnek leírásra.
Szitagliptin
Felszívódás
A szitagliptin 100mg-os dózisa egészséges alanyoknál peros alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1–4órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (medián tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52µM×óra, a Cmax értéke 950nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs hatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál nagyobb mértékben nőtt, a C24h pedig a dózisarányosságnál kisebb mértékben nőtt).
Eloszlás
Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).
Biotranszformáció
A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.
Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin peros bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, amelyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az invitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.
Invitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP1A2-t.
Elimináció
Egy dózis 14C-pal jelölt szitagliptin egészséges alanyoknak történő peros beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100mg-os peros dózisát követő látszólagos terminális felezési idő (t1/2) hozzávetőleg 12,4óra volt. A szitagliptin többszöri dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350ml/perc volt.
A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, amely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 szitagliptin transzportban játszott szerepének klinikai jelentőségét még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítő szerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin invitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációját, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin a p‑glikoproteint enyhén gátolhatja.
Különleges betegcsoportok
A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül, populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.
Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR≥60–<90ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥45–<60ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥30–<45ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <30ml/perc), beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3–4órás, 4órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh-érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-érték>9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.
Idősek
Az életkor függvényében nincs szükség dózismódosításra. Az I. és II. fázisú vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb alanyokkal összehasonlítva, az idős (65–80éves) alanyok szitagliptin-plazmakoncentrációja körülbelül 19%-kal volt magasabb.
Gyermekek és serdülők
A szitagliptin (50mg, 100mg vagy 200mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10–17éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a betegcsoportban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél – a 100mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.
Egyéb betegcsoportok
Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I.fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II.fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.
Metformin
Felszívódás
A metformin peros dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5órán belül alakul ki. Az 500mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50–60%. A peros dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20–30% volt.
Peros alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció 24–48órán belül érhető el, és általában kevesebb mint 1µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5µg/ml szintet.
A táplálékbevitel késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti a felszívódás mértékét. 850mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63–276l.
Biotranszformáció
A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki.
Elimináció
A metformin vese-clearance értéke >400ml/perc, amely jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Peros dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, ami megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez.
Gyógyszerészeti jellemzők - SITAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Tablettamag:
povidon
nátrium-laurilszulfát
mikrokristályos cellulóz
nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat:
Sitagliptin/Metformin Grindeks 50mg/850mg filmtabletta:
poli(vinil-alkohol)-poli(etilénglikol) ojtott kopolimer (E1209)
talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
glicerin-monokaprilokaprinát (E471)
poli(vinil-alkohol) (E1203)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
Sitagliptin/Metformin Grindeks 50mg/1000mg filmtabletta:
poli(vinil-alkohol)-poli(etilénglikol) ojtott kopolimer (E1209)
talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
glicerin-monokaprilokaprinát (E471)
poli(vinil-alkohol) (E1203)
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
28db, 56db, 98db vagy 196db (2×98db-os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta
PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).