SIVEXTRO 200 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SIVEXTRO 200 MG
A Sivextro tabletta akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) kezelésére javallott a következő betegcsoportok esetében:
felnőttek
gyermekek és serdülők, akik testtömege legalább 35 kg.
Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni.
Adagolás
A tedizolid-foszfát tabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz vagy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kezdő kezelésként alkalmazható. Azok a betegek, akiknél a kezelést a parenteralis gyógyszerformával kezdik, klinikailag indokolt esetben átállíthatók per os gyógyszerformára.
A javasolt dózis felnőtteknek, valamint legalább 35 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek
6 napon keresztül, naponta egyszer 200 mg.
Ha kimarad egy dózis, akkor azt a lehető leghamarabb, de legfeljebb a következő dózis esedékessége előtt 8 órával be kell venni. Ha a következő dózis idejéig kevesebb mint 8 óra van hátra, akkor a betegnek meg kell várnia a következő dózis időpontját. A kihagyott dózis pótlására a beteg nem vehet be kétszeres dózist.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A ≥ 75 éves betegek esetében a klinikai tapasztalatok korlátozottak.
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A legalább 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára a tedizolid-foszfát elérhető 200 mg hatáserősségű tabletta gyógyszerformában; valamint por belsőleges szuszpenzióhoz és por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformában.
Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akiknek testtömege nem éri el a 35 kg-ot, a tedizolid-foszfát por belsőleges szuszpenzióhoz vagy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformában áll rendelkezésre.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egyben kell lenyelni és étkezéskor vagy étkezéstől
függetlenül is be lehet venni (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Neutropeniás betegek
A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát neutropeniás (neutrophilszám <1000 sejt/mm3) betegek körében nem vizsgálták. Fertőzéses állat modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása granulocyták hiányában csökkent volt. Ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert.
Neutropeniás és akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiákat (lásd 5.1 pont).
Mitochondrialis dysfunctio
A tedizolid gátolja a mitochondrialis fehérjeszintézist. A gátlás következtében mellékhatások, így például lactacidosis, anaemia és (nervus opticus, illetve perifériás) neuropathia alakulhat ki. Ezeket az eseményeket az oxazolidinon csoport más tagja esetében is megfigyelték, amikor a tedizolid-foszfát esetén ajánlott időtartamnál hosszabb ideig alkalmazták azokat.
Myelosuppressio
Thrombocytopeniát, a hemoglobinszint és a neutrophilszám csökkenését figyelték meg tedizolid-foszfát-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszer alkalmazása esetén beszámoltak anaemia, leukopenia és pancytopenia előfordulásáról, és úgy tűnt, hogy ezen események kockázata a kezelés időtartamával áll összefüggésben.
A thrombocytopeniás esetek többsége a javasolt kezelési időnél hosszabban tartó terápiával összefüggésben fordult elő. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefüggés mutatkozhat a thrombocytopenia előfordulásával. Azokat a betegeket, akiknél myelosuppressio alakul ki, monitorozni kell és az előny-kockázat profilt újra kell értékelni. Ha a kezelés folytatódik, a vérképet szorosan monitorozni kell és megfelelő kezelési protokollt kell alkalmazni.
Peripheriás neuropathia és a nervus opticus betegségei
Peripheriás neuropathiáról, valamint a nervus opticus neuropathia néha vakságig progrediáló formáiról
számoltak be az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszerrel történő kezelés esetén, amikor a kezelés időtartama meghaladta a tedizolid-foszfát-kezelés javasolt időtartamát. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be (nervus opticus és peripheriás) neuropathiáról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy látászavarok, például a látásélesség csökkenése, a színlátás megváltozása, homályos látás vagy látótérkiesés esetén forduljanak orvoshoz. Ilyen esetekben azonnali kivizsgálás és szükség esetén szemészeti beutalás javasolt.
Lactacidosis
Az oxazolidinon csoport egy másik tagjának alkalmazása esetén lactacidosis előfordulásáról számoltak be. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be lactacidosisról.
Túlérzékenységi reakciók
A tedizolid-foszfátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert más
oxazolidinonokkal szembeni túlérzékenység, mivel előfordulhat keresztallergia.
Clostridioides difficile diarrhoea
A tedizolid-foszfát alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Clostridioides difficile diarrhoea (CDAD) előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A CDAD jelentkezhet enyhe hasmenés, de akár fatális colitis formájában is. Az antibiotikum-kezelés megváltoztatja a colon normál flóráját, és a C. difficile elszaporodását okozhatja.
Fontolóra kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően súlyos hasmenés alakul ki. Körültekintő anamnézisfelvételre van szükség, mivel a CDAD akár több mint két hónappal az antibiotikum-kezelés után is kialakulhat.
CDAD gyanúja vagy igazolt fennállása esetén a tedizolid-foszfát, és amennyiben lehetséges, a többi nem C. difficile elleni antibiotikum alkalmazását is fel kell függeszteni, és azonnal meg kell kezdeni a
C. difficile elleni adekvát kezelést. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, a C. difficile ellenes antibiotikum-kezelést, valamint a sebészeti vizsgálatot. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ebben a helyzetben ellenjavallt.
Monoaminoxidáz-gátlás
A tedizolid in vitro reverzibilis, nem szelektív monoaminoxidáz (MAO)-gátló (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma
Szerotonerg gyógyszerek (mint például antidepresszánsok és opioidok) és oxazolidinonok – beleértve a tedizolid-foszfátot is – egyidejű alkalmazása során spontán jelentések érkeztek szerotonin-szindróma kialakulásáról (lásd 4.5 pont).
Körültekintően kell eljárni a tedizolid és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. A betegeket szorosan monitorozni kell a szerotonin-szindróma jelei és tünetei – mint például a kognitív diszfunkció, a hyperpyrexia, a hyperreflexia és a koordinációs zavarok – tekintetében. Ha előfordulnak ilyen jelek vagy tünetek, a kezelőorvosnak fontolóra kell vennie az egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállítását.
Nem érzékeny mikroorganizmusok
Ha a tedizolid-foszfát igazolt vagy erősen gyanítható bakteriális fertőzés hiányában kerül
alkalmazásra, fokozódik a gyógyszer-rezisztens baktériumok kialakulásának kockázata. A tedizolid általában nem hatékony a Gram-negatív baktériumok ellen.
A klinikai adatok korlátozottsága
Az akut bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések közül a készítménnyel eddig csak cellulitist/erysipelast, nagyméretű cutan tályogokat, illetve sebfertőzéseket kezeltek. Egyéb típusú bőrfertőzések kezelését nem vizsgálták.
A tedizolid-foszfáttal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre akut bakteriális bőr- és
lágyrész-fertőzések és egyidejűleg fennálló secunder bacteriaemia kezelése esetén, és nincs tapasztalat egyidejűleg fennálló súlyos sepsis vagy septicus shock esetén.
Kontrollos klinikai vizsgálatokba nem vontak be neutropeniás (neutrophil szám <1000 sejt/mm3) vagy
súlyosan károsodott immunrendszerű betegeket.
A tedizolid-foszfát esetleges hatása egyéb gyógyszerekre
Az emlőrákrezisztencia-fehérje gátlása
Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban adott) tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott rozuvasztatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP] szubsztrát, lásd 5.2 pont) egyszeri (10 mg-os) adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a rozuvasztatin AUC-értékei hozzávetőlegesen 70%-kal és a Cmax-értékei hozzávetőlegesen 55%-kal emelkedtek a tedizolid-foszfáttal történő együttadáskor. Ennélfogva a per os alkalmazott
tedizolid-foszfát intestinalis szinten a BCRP gátlásához vezethet. Ha lehetséges, fontolóra kell venni az együtt adott BCRP szubsztrátok (pl. imatinib, lapatinib, metotrexát, pitavasztatin, rozuvasztatin, szulfaszalazin és topotekán) alkalmazásának felfüggesztését a per os alkalmazott
tedizolid-foszfát-kezelés 6 napja alatt.
Szerotonerg interakciók
A szerotonerg interakciók lehetőségét nem vizsgálták sem betegek, sem pedig egészséges önkéntesek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont). A III. fázisú vizsgálatokból kizárták a szerotonerg gyógyszereket, például a szelektív szerotonin-visszavétel-gátló (SSRI) típusú antidepresszánsokat, a triciklusos antidepresszánsokat és a szerotonin-5-hidroxitriptamin (5-HT1)-receptor-agonistákat (triptánokat), a meperidint vagy a buspiront szedő betegeket.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: beszámoltak olyan betegekről, akiknél a tedizolid és szerotonerg gyógyszerek (antidepresszánsok, opioidok) alkalmazása során szerotonin-szindróma jelentkezett, amely az egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállításával rendeződött.
Monoaminoxidáz-gátlás
A tedizolid in vitro a monoaminoxidáz (MAO) reverzibilis inhibitora (lásd 5.2 pont). A MAO-gátlókkal történő interakció nem volt értékelhető a II. és III: fázisú vizsgálatokban, mivel az ilyen típusú gyógyszereket kapó betegeket kizárták a vizsgálatokból.
Adrenerg interakciók
Két placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a 200 mg per os tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban fokozza-e a pszeudoefedrinre és a tiraminra adott presszorválaszt egészséges személyeknél. A pszeudoefedrin esetében a vérnyomás és a szívfrekvencia nem változott jelentősen. Az adagolás előtti kiindulási értékhez képest a ≥ 30 Hgmm-es szisztolésvérnyomás-emelkedés kiváltásához szükséges tiramin-dózis középértéke a tedizolid-foszfát alkalmazása mellett 325 mg volt, míg a placebóval 425 mg. A Sivextro tiraminban gazdag (azaz körülbelül 100 mg tiramint tartalmazó) ételek melletti alkalmazása várhatóan nem vált ki presszorválaszt.
A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek
Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban 10 napig adott)
tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott (CYP3A4-szubsztrát, lásd 5.2 pont) midazolám
egyszeri (2 mg-os) dózisának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a tedizolid-foszfáttal együtt adott midazolám AUC-értéke 81%-a, és a Cmax-értéke 83%-a volt az önmagában adott midazolám AUC- és Cmax-értékeinek. Ez a hatás klinikailag nem jelentős, és a
tedizolid-foszfát-kezelés ideje alatt nincs szükség az együttesen alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok dózisának módosítására.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek bevonásával végeztek.
Terhesség
A tedizolid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok során a fejlődésre gyakorolt hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A tedizolid-foszfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tedizolid-foszfát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A tedizolid kiválasztódik a patkányok anyatejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a tedizolid-foszfát-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A tedizolid-foszfát termékenységre gyakorolt hatását embernél nem vizsgálták. A tedizolid-foszfáttal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Sivextro kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel szédülést, fáradtságérzést vagy – nem gyakran – szomnolenciát okozhat (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az összesített, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő, 6 napon keresztül napi 200 mg tedizolid-foszfát-kezelésben részesülő beteg körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (6,9%), a fejfájás (3,5%), a diarrhoea (3,2%) és a hányás (2,3%) voltak, amelyek mértéke az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt.
A biztonságossági profil hasonló volt az önmagában alkalmazott intravénás és per os tedizolid-foszfát alkalmazása esetén, annak kivételével, hogy a per os alkalmazás esetén több esetben számoltak be gastrointestinális mellékhatásokról.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi mellékhatásokat a Sivextróval kezelt felnőttek bevonásával végzett, két összehasonlító, kulcsfontosságú, III. fázisú vizsgálat során azonosították (1. táblázat). A mellékhatások preferált terminológia, szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 –
< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Vulvovaginalis mycosis, gombás fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, tályog, Clostridioides difficile-colitis,dermatophytosis, oralis candidiasis, légúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Nem gyakori:Nem ismert*: Lymphadenopathia, anaemiaThrombocytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Gyógyszer-túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Dehydratio, diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja, hyperkalaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Álmatlanság, alvászavar, szorongás, rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Fejfájás, szédülésAluszékonyság, dysgeusia, tremor, paraesthesia, hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Homályos látás, üvegtesti homály Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Bradycardia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Kipirulás, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek Nem gyakori: Köhögés,orrnyálkahártya-kiszáradás, pulmonalis pangás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás Hasi fájdalom, constipatio, abdominalis discomfort, szájszárazság, dyspepsia,gyomortáji fájdalom, puffadás,gastrooesophagealis refluxbetegség, haematochezia,öklendezés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei Gyakori: Nem gyakori: Generalizált pruritus Hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, urticaria, alopecia, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, acne, allergiás pruritus,maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Arthralgia, izomgörcsök, hátfájás, végtagi discomfort, nyakfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Kóros szagú vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Vulvovaginalis pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: Fáradtságérzés Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás fellépő reakciók Nem gyakori: Hidegrázás, irritabilitás, láz, peripheriás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: A kéz szorítóerejének csökkenése, emelkedett transzaminázszintek, csökkent fehérvérsejtszám * A forgalombahozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen, bizonytalan méretű populációból jelentették, nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot, ezért az a nem ismert kategóriába sorolt.
Gyermekek és serdülők
A tedizolid-foszfát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél egy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték(lásd 5.1 pont), amelybe 91, akut bakteriális bőr- vagy lágyrészfertőzésben szenvedő gyermeket és serdülőt (életkoruk 12 és < 18 év között) vontak be és kezeltek intravénás és/vagy oralisan alkalmazott 200 mg tedizolid-foszfát készítménnyel 6 napig, illetve 29 beteget, akiket komparátor szerekkel kezeltek 10 napig.
Az intravénásan és/vagy oralisan alkalmazott tedizolid-foszfát biztonságosságát 2 további klinikai vizsgálatban is értékelték, amelyekben többszöri adagolást alkalmaztak 83, < 12 éves gyermeknél. Közülük 44 gyermek volt 6 és < 12 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány: 1–12 nap), 16 gyermek volt 2 és < 6 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány: 2–14 nap), 15 gyermek volt 28 nap és < 2 év közötti, akik medián kezelési időtartama
10 nap volt (tartomány: 6–11 nap), továbbá volt 8 újszülött a születéstől < 28 napos korig
(4 terminusra született és 4 koraszülött), akik medián kezelési időtartama 3 nap volt (tartomány: 3 nap).
A < 18 éves betegek körében, akik a klinikai vizsgálatokban akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések miatt tedizolid-foszfátot kaptak, a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (1,1%), a hányás (1,1%) és a phlebitis (1,1%) volt. A tedizolid-csoportban 3 serdülőnél (3,3%) fordult elő emelkedett GPT (ALAT)-szint, emelkedett GOT (ASAT)-szint vagy kóros májfunkciós lelet.
Gyermekek és serdülők esetében a tedizolid-foszfát biztonságossági profilja általában hasonló volt a
felnőtteknél megfigyelthez a rendelkezésre álló adatok alapján.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a Sivextro-kezelést le kell állítani, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű eltávolítására. Klinikai vizsgálatokban a legnagyobb alkalmazott adag 1200 mg volt. Az ennél a dózisnál jelentkező minden mellékhatás intenzitása enyhe, illetve közepesen súlyos volt.
Farmakológiai tulajdonságok - SIVEXTRO 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, ATC kód: J01XX11
Hatásmechanizmus
A tedizolid-foszfát egy oxazolidinon-foszfát prodrug. A tedizolid antibakteriális aktivitását az 50S
bakteriális riboszóma alegységhez történő kötődéssel, és ezáltal a proteinszintézis gátlásával fejti ki.
A tedizolid elsődlegesen a Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos.
A tedizolid in vitro bakteriosztatikus hatású az enterococcusok, a staphylococcusok és a streptococcusok ellen.
Rezisztencia
A staphylococcusokban és az enterococcusokban a leggyakrabban megfigyelt oxazolidinon-rezisztenciát okozó mutációk a 23S rRNS gének egy vagy több példányának (G2576U és T2500A) megjelenése. A 23S rRNS-t vagy a riboszomális proteineket (L3-at és L4-et) kódoló kromoszómális génmutáció fennállása miatt oxazolidinon-rezisztens organizmusok általában keresztrezisztenciát mutatnak a tedizoliddal szemben is.
Egy második rezisztencia mechanizmus a plazmid által terjesztett és transzpozon mechanizmusú kloramfenikol-florfenikol rezisztencia (cfr) gén, ami staphylococcusokban és enterococcusokban az oxazolidinonok, a fenikolok, a linkozamidok, a pleuromutilinek, a streptogramin A és a makrolidok 16 tagjával szembeni rezisztenciát eredményez. A C5-ös pozícióban lévő hidroximetilcsoportnak köszönhetően a tedizolid megőrzi aktivitását a kromoszomális mutációk hiányában cfr gént expresszáló Staphylococcus aureus ellen.
A hatásmechanizmus eltér a nem oxazolidinon gyógyszercsoportba tartozó antibakteriális gyógyszerek hatásmechanizmusától. Ezért nem valószínű, hogy keresztrezisztencia alakulna ki a tedizolid és más antibakteriális csoportba tartozó gyógyszerek között.
Antibakteriális aktivitás más antibiotikummal vagy antifungális készítményekkel kombinációban
A tedizoliddal és amfotericin B-vel, aztreonammal, ceftazidimmel, ceftriaxonnal, ciprofloxacinnal, klindamicinnel, kolisztinnel, daptomicinnel, gentamicinnel, imipenemmel, ketokonazollal, minociklinnel, piperacillinnel, rifampicinnel, terbinafinnal, trimetoprim/szulfametoxazollal és vankomicinnel végzett in vitro gyógyszerkombinációs vizsgálatok során sem szinergizmust sem antagonizmust nem mutattak ki.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a tedizolid vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Egér comb és tüdő S. aureus fertőzés modellekben az AUC/MIC arány volt az a farmakodinámiás
paraméter, amely legjobban korrelált a hatásossággal.
Egér comb S. aureus fertőzéses modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása granulocyták
hiányában csökkent volt. Neutropeniás egereknél a bacteriostasis eléréséhez szükséges AUC/MIC arány legalább 16-szor magasabb volt, mint a jól működő immunrendszerű állatok esetében (lásd 4.4 pont).
Klinikai hatásosság specifikus patogének ellen
Az egyes javallatok alatt szereplő, tedizolidra in vitro érzékenységet mutató szerek esetén a hatásosságot klinikai vizsgálatok keretében mutatták ki.
Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Streptococcus anginosus csoport (S. anginosus, S. intermedius és S. constellatus) Antibakteriális aktivitás releváns patogénekkel szemben
A tedizolid alábbi patogénekkel szembeni hatásosságát nem igazolták, annak ellenére, hogy in vitro vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy szerzett rezisztencia mechanizmusok hiányában érzékenyek lehetnek a tedizolidra:
-
Staphylococcus lugdunensis
Gyermekek és serdülők
Egy randomizált, az értékelő számára titkosított besorolású vizsgálatban 120, 12 és < 18 év közötti ABSSSI-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték a 200 mg-os dózisban naponta egyszer
6 napon át adott intravénás és/vagy oralis tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát, szemben a vizsgáló által kiválasztott, 10 napon át adott, intravénás és/vagy oralis komparátor-kezeléssel.
Kilencvenegy (91) beteget randomizáltak tedizolid-foszfátra és 29-et a komparátor készítménnyel történő kezelésre. A hatásosság egy másodlagos végpont volt, amelynek leíró elemzését a beválasztás szerinti (ITT) populációban végezték. A klinikai sikeresség a kezelést követő 18–25. napon 96,7% volt a tedizolid-csoportban és 93,1% a komparátorcsoportban (a különbség: 3,6%, 95%-os CI: –6,3; 13,5). A korai klinikai válasz (melyet a léziók méretének legalább 20%-os csökkenéseként határoztak meg a kezelés megkezdését követő 48–72 óra elteltével) 92,3% volt a tedizolid-csoportban és 96,6% a komparátorcsoportban (a különbség: –4,2%, 95%-os CI: –12,9, 4,4).
Ezenkívül a tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát randomizált, az értékelő számára titkosítottt, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték klinikailag dokumentált ABSSSI-ben szenvedő, 28 napos és < 12 éves kor közötti 100 gyermek bevonásával (közülük 75 tedizolid-, 25 pedig a vizsgáló által kiválasztott komparátorkezelést kapott). A betegeket 3:1 arányban randomizálták 6–10 napos tedizolid-foszfát-kezelésre, vagy 10–14 napos komparátor-kezelésre. A tedizolid-foszfátot (intravénásan és/vagy oralisan) vagy testtömegalapú, 2–2,5 mg/ttkg dózisban 12 óránként, vagy napi egyszeri 200 mg-os dózisban kapták a betegek. A hatásosság a vizsgálatban leíró elemzéssel értékelt másodlagos végpont volt. A klinikai sikeresség a kezelést követő 22–29. napon az ITT populációban
93,3% volt a tedizolid-csoportban és 92,0% a komparátorcsoportban (a különbség 1,3%, 95%-os CI: –
10,7; 13,4).
Egyik vizsgálatban sem terveztek vagy végeztek hipotézisvizsgálatot; gyermekek és serdülők esetében
a hatásosságot a felnőttekéhez hasonló expozíciók elérése alapján határozták meg (lásd 5.2 pont).
A per os és intravénásan alkalmazott tedizolid-foszfát egy prodrug, amelyet a foszfatázok gyorsan mikrobiológiailag aktív tedizoliddá alakítanak. Ebben a részben csak a tedizolid farmakokinetikai profilja kerül tárgyalásra. Egészséges önkéntesek körében farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek, a
III. fázisú vizsgálatokban részt vett betegek esetében pedig populációs farmakokinetikai elemzéseket végeztek.
Felszívódás
Dinamikus egyensúlyi állapotban a tedizolid átlagos (SD) Cmax értékei 2,2 (0,6) és 3,0 (0,7) µg/ml, valamint AUC-értékei 25,6 (8,5) és 29,2 (6,2) µg·óra/ml hasonlóak voltak per os és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén. A tedizolid-foszfát abszolút biohasznosulása 90% fölött van. A plazmában a tedizolid csúcskoncentrációja a tedizolid-foszfát éhgyomorra történő per os alkalmazását követően körülbelül 3 órán belül alakul ki.
A tedizolid csúcskoncentrációja (Cmax) az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest körülbelül 26%-kal csökkent, és kialakulása 6 órával később következett be, ha a tedizolid-foszfátot nagy zsírtartalmú étkezés után vették be. A teljes expozícióban (AUC0-∞) nem volt eltérés az éhomi és a jóllakott állapot között.
Eloszlás
A tedizolid átlagosan 70–90%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Egészséges felnőtteknél (n = 8) a tedizolid átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, egyetlen 200 mg-os adag tedizolid-foszfát intravénás alkalmazását követően 67–80 l között volt.
Biotranszformáció
A tedizolid-foszfátot az endogén plazma és a szöveti foszfatáz enzimek alakítják át mikrobiológiailag aktív tedizoliddá. A tedizolidon kívül, amely a plazmában keringő radioaktívan jelölt szén AUC-értékének körülbelül 95%-áért felelős, más keringő metabolit jelentős mértékben nincs jelen. A tedizolid humán máj mikroszóma preparátumokkal inkubálva stabil maradt, ami arra utal, hogy a tedizolid nem szubsztrátja a máj CYP450 enzimeinek. A tedizolid biotranszformációjában több szulfotranszferáz (SULT) enzim (SULT1A1, SULT1A2 és SULT2A1) vesz részt, amelyek az excretumokban jelen lévő, inaktív és nem keringő szulfát konjugátumot hozzák létre.
Elimináció
A tedizolid kiválasztódik az excretumokban, főként mint nem keringő szulfát konjugátum. 14C-jelölt tedizolid-foszfát egyszeri, éhomi, per os alkalmazását követően az elimináció nagyrészt a májban zajlik, az adag 81,5%-a a széklettel, 18%-a a vizelettel választódik ki, és a beadott mennyiség legnagyobb része (>85%) az első 96 órában kiválasztódik. A beadott tedizolid-foszfát kevesebb mint 3%-a választódik ki aktív tedizolid formájában. A tedizolid eliminációs felezési ideje körülbelül
12 óra, és az intravénás clearance 6–7 l/óra. Linearitás/nonlinearitás
A tedizolid farmakokinetikája egyenesen arányos a dózissal és az idővel. A tedizolid Cmax és AUC-értékei nagyjából dózisarányosan növekszenek, egyszeri, 200 mg – 1200 mg-os per os, illetve
100 mg – 400 mg intravénás dózis alkalmazása után. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció
3 napon belül alakul ki, és a hatóanyag mérsékelt, körülbelül 30%-os felhalmozódást mutat több napon keresztül napi egyszeri per os vagy intravénás alkalmazás esetén, ami megfelel a körülbelül 12 órás felezési idő alapján várható értéknek.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egyszeri, 200 mg intravénás tedizolid-foszfát 8, súlyos fokú vesekárosodásban
(eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegnek történő beadása után a Cmax érték alapvetően nem
tért el, az AUC0-∞ érték pedig 10%-nál kisebb mértékben tért el a 8, vonatkozó egészséges kontroll-
alanynál mért értékekhez képest. Végstádiumú vesebetegségben (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok alapján a haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű eltávolítására. Az eGFR-t az MDRD4 egyenlet alapján számították ki.
Májkárosodás
Egyszeri, 200 mg tedizolid-foszfát per os alkalmazását követően a tedizolid farmakokinetikája nem változott közepes fokú (n = 8), illetve súlyos fokú (n = 8) májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C stádium) esetén.
Idősek
A tedizolid farmakokinetikája idős (65 éves vagy idősebb, legalább 5 alany legalább 75 éves volt;
n = 14), egészséges önkéntesekben hasonló volt a fiatalabb kontroll-alanyokéhoz (25–45 év, n = 14) egyetlen, 200 mg-os per os tedizolid-foszfát adag alkalmazását követően.
Gyermekek és serdülők
A tedizolid farmakokinetikáját a 6 napon keresztül, 24 óránként 200 mg intravénás vagy per os
tedizolid-foszfáttal kezelt gyermekek és serdülők körében (12– <18 éves; n = 91) vizsgálták. Gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekhez hasonlóan a tedizolid egyensúlyi állapotában a becsült, átlagos (% CV) Cmax- és AUC0-24óra-értékek 3,37 mikrogramm/ml (42,2%) és
30,8 mikrogramm×óra/ml (50,2%) voltak.
A tedizolid farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei az intravénás infúzió vagy oralis formában alkalmazott tedizolid-foszfát többszöri adását követően, < 12 éves gyermekekre vonatkozóan a
-
táblázatban láthatók. A dinamikus egyensúlyi állapothoz tartozó tedizolid-expozíciók (AUC0-24h és Cmax) a napi egyszer 200 mg tedizolid-foszfáttal kezelt felnőtt betegekhez képest magasabbak az ajánlott tedizolid-foszfát-dózissal kezelt, < 12 éves gyermekek esetében.
2. táblázat: A dinamikus egyensúlyi állapotbeli becsült farmakokinetikai paraméterek várható geometriai átlaga (%CV) a tedizoliddal kezelt populációban 12 éves kor alatti, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknéla
| Adagolási rend | Teljes napi dózis | Beadás módja | AUC0-24h dinamikus egyensúlyi állapotban mikrogramm×óra/ml) | Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban(mikrogramm/ml) |
| 200 mg naponta egyszer | 200 mg | intravénás | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| oralis (tabletta) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| oralis (szuszpenzió) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC, koncentráció-idő görbe alatti terület; Cmax, maximális koncentráció; %CV, variációs együttható.
a N = 16
Nem
A nem tedizolid-foszfát farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges férfiak és nők körében, klinikai vizsgálatok keretében és populációs farmakokinetikai elemzések alapján vizsgálták. A tedizolid farmakokinetikája nőknél és férfiaknál megegyezett.
Gyógyszerinterakciós vizsgálatok
Egyéb gyógyszerek hatása a tedizolid-foszfátra
In vitro vizsgálatok szerint a tedizolid és a citokróm P450 (CYP) izoenzimek gátlói vagy induktorai közötti gyógyszerinterakciók nem várhatóak.
In vitro több szulfotranszferáz (SULT) izoenzimet (SULT1A1, SULT1A2 és a SULT2A1) azonosítottak, amelyek képesek a tedizolid konjugációjára, ami arra utal, hogy a tedizolid clearance-e szempontjából egyetlen izoenzim sem kritikus fontosságú.
A tedizolid-foszfát hatása egyéb gyógyszerekre
Gyógyszermetabolizáló enzimek
Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a tedizolid-foszfát és a tedizolid nem gátolja jelentős mértékben az alábbi CYP izoenzimek által mediált metabolikus utakat: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4. A tedizolid nem változtatta meg a kiválasztott CYP izoenzimek aktivitását, de májsejtekben in vitro megfigyelték a CYP3A4 mRNS indukcióját.
Membrántranszporterek
A tedizolid, illetve a tedizolid-foszfát fontos gyógyszerfelvételi (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2) és efflux transzporterek (P-gp és BCRP) próbaszubsztrát transzportjára kifejtett gátló hatását vizsgálták in vitro. Ezek közül a transzporterek közül csak a BCRP esetén várható klinikailag releváns interakciók előfordulása.
Monoaminoxidáz-gátlás
A tedizolid in vitro a MAO reverzibilis inhibitora, azonban az IC50 értéket és az embernél várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció.
Szerotonerg anyagok
Az agyi szerotonerg aktivitást vizsgáló egér modellben a humán dózis legfeljebb 30-szorosát meghaladó dózisnak megfelelő tedizolid-foszfát által kiváltott szerotonerg hatások nem különböztek a kontrollként alkalmazott vivőanyag hatásától.
Gyógyszerészeti jellemzők - SIVEXTRO 200 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz mannit
povidon kroszpovidon magnézium-sztearát
Filmbevonat
polivinil-alkohol titán-dioxid (E171) makrogol
talkum
sárga vas-oxid (E172)
6 × 1 db tabletta alumínium/polietilén-tereftalát (PET)/papír fóliában és átlátszó polivinil-klorid (PVC)/polivinilidén-klorid (PVdC) film, adagonként perforált, gyermekbiztos buborékcsomagolásban.