SKILARENCE 120 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SKILARENCE 120 MG
A Skilarence közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, szisztémás gyógyszeres kezelést igénylő felnőttek számára javallott.
A Skilarence alkalmazását a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett kell végezni.
Adagolás
A Skilarence tolerálhatóságának a javítása érdekében a kezelést ajánlott alacsony kezdődózissal indítani, majd fokozatosan növelni az adagokat. Az első héten 30 mg-os dózisú tabletta napi egyszeri szedése javasolt (1 tabletta este). A második héten 30 mg-os dózisú tabletta napi kétszeri szedése
javasolt (1 tabletta reggel és 1 tabletta este). A harmadik héten 30 mg-os dózisú tabletta napi háromszori szedése javasolt (1 tabletta reggel, 1 délben és 1 este). A negyedik héttől a kezelést mindössze 1, este alkalmazott 120 mg-os dózisú tablettára kell váltani. A következő 5 héten át ezt az adagot hetente egy 120 mg-os tablettával kell növelni, amelyet különböző napszakokban – az alábbi táblázat szerint – kell alkalmazni.
A maximálisan megengedett napi adag 720 mg (hat 120 mg-os tabletta).
| Hét: | Tabletták száma | A dimetil-fumarátteljes napi adagja (mg) | ||
| Reggel | Délben | Este | ||
| Skilarence 30 mg | ||||
| 1 | 0 | 0 | 1 | 30 |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 60 |
| 3 | 1 | 1 | 1 | 90 |
| Skilarence 120 mg | ||||
| 4 | 0 | 0 | 1 | 120 |
| 5 | 1 | 0 | 1 | 240 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 360 |
| 7 | 1 | 1 | 2 | 480 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 600 |
| 9+ | 2 | 2 | 2 | 720 |
Ha egy adott dózisemelést a beteg nem tolerál, akkor az adag átmenetileg az utolsó tolerált dózisra
csökkenthető.
Amennyiben a kezelés már a maximális adag elérése előtt is sikeresnek bizonyul, nem szükséges tovább növelni az adagot. A bőrelváltozások klinikailag jelentős javulásának elérése után mérlegelni kell a Skilarence napi dózisának az egyénileg szükséges fenntartó adag eléréséig történő, fokozatos csökkentését.
Kóros laboratóriumi paraméterek észlelése esetén is szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).
Idősek
A Skilarence-szel végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és annál idősebb beteg ahhoz, hogy megállapítható legyen, hogy ők más módon reagálnak-e a kezelésre, mint a 65 évesnél fiatalabb betegek (lásd 5.2 pont). A dimetil-fumarát farmakológiai tulajdonságai alapján várhatóan nem lesz szükség az időseknél a dózis módosítására.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). A Skilarence-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezeknél a betegeknél a Skilarence alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). A Skilarence-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezeknél a betegeknél a Skilarence alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Skilarence biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Skilarence gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettákat egészben, folyadékkal kell lenyelni, étkezés közben vagy közvetlenül utána.
A gyomornedv-ellenálló tabletta bevonata a gyomorirritáció megakadályozását szolgálja. Ezért a tablettákat nem szabad összetörni, kettétörni, feloldani vagy szétrágni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Súlyos emésztőrendszeri betegségek.
-
Súlyos máj- vagy vesekárosodás.
-
Terhesség vagy szoptatás.
Hematológia
A Skilarence csökkentheti a leukocyta- és lymphocytaszámot (lásd 4.8 pont). Már előzetesen alacsony
leukocyta- vagy lymphocytaszámmal rendelkező betegeknél nem vizsgálták.
A kezelés előtt
A kezelés elkezdése előtt a betegnek aktuális vérképpel kell rendelkeznie (kvalitatív vérkép és thrombocytaszám). 3,0 × 109/l érték alatti leukopenia, 1,0 × 109/l érték alatti lymphopenia vagy egyéb kóros eredmények esetén a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A kezelés ideje alatt 3 havonta meg kell határozni a teljes vérképet, kvalitatív vérképpel együtt. Az alább felsorolt esetekben intézkedésre van szükség:
Leukopenia
Amennyiben a fehérvérsejtek száma jelentősen csökken, gondos monitorozás szükséges, és 3,0 × 109/l szám alatt a kezelést abba kell hagyni.
Lymphopenia
Ha a lymphocytaszám 1,0 × 109/l alá esik, de még ≥ 0,7 × 109/l, a monitorozást havonta kell végezni, amíg a számuk 1,0 × 109/l vagy annál magasabb lesz két egymást követő vérvizsgálat alapján. Ezt követően a monitorozást ismét 3 havonta lehet végezni.
Ha a lymphocytaszám 0,7 ×109/l alá esik, a vérvizsgálatot meg kell ismételni, és ha a szintek igazoltan 0,7 × 109/l alatt lennének, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni.
Azokat a betegeket, akiknél lymphopenia alakul ki, a kezelés megszakítása után is követni kell addig, amíg lymphocytaszámuk vissza nem tér a normális tartományba (lásd 4.8 pont).
Egyéb hematológiai rendellenességek:
Egyéb kóros eredmények esetén a kezelés megszakítására és óvatosságra van szükség. Mindenesetre a vérképet addig kell ellenőrizni, amíg az értékek vissza nem térnek a normális tartományba.
Fertőzések
A Skilarence egy immunmodulátor, és befolyásolhatja, hogy az immunrendszer miképpen válaszol a fertőzésre. A már előzetesen klinikailag jelentős, súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében az orvosnak kell döntenie a kezelés elkezdéséről a fertőzés megszűnése után. Ha egy betegnél súlyos fertőzés lép fel a kezelés ideje alatt, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését és a kezelés újrakezdése előtt mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat. Az ezen gyógyszerkészítményt kapó betegeket utasítani kell arra, hogy fertőzésre utaló tüneteikről számoljanak be az orvosnak.
Opportunista fertőzések/ progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
Egyéb dimetil-fumarátot tartalmazó készítmények esetében opportunista fertőzésekkel járó eseteket
jelentettek, különös tekintettel a progresszív multifokális leukoencephalopáthiára (PML) (lásd
4.8 pont). A PML egy, a John-Cunningham vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, amely akár végzetes is lehet vagy súlyos fogyatékossághoz vezethet. A PML-t valószínűleg több tényező együttes fennállása okozza.
A JCV-vel történő előző fertőzés a PML kialakulásának egyik előfeltétele. Kockázati tényezőnek számít a korábbi immunszuppresszív kezelés és bizonyos egyidejű betegségek fennállása (mint például autoimmun betegségek vagy malignus hematológiai betegségek). A megváltozott vagy legyengült immunrendszer, valamint bizonyos genetikai vagy környezeti tényezők szintén kockázati tényezők lehetnek.
A dimetil-fumaráttal történő kezelés ideje alatt tartósan fennálló közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia a dimetil-fumarát kezelés alatt szintén a PML egyik kockázati tényezőjének számít. Azoknál a betegeknél, akiknél lymphopenia alakul ki, monitorozni kell az esetleges opportunista fertőzések okozta panaszokat és tüneteket, különösen a PML-re utaló tüneteket. A PML-lel összefüggő típusos tünetek változatosak, és napok-hetek alatt súlyosbodnak, ilyenek többek között a következők: az egyik testfél súlyosbodó gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavarok és a gondolkodás, a memória és a tájékozódás megváltozása, ami zavartságot és a személyiség megváltozását eredményezi. PML gyanúja esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a továbbiakban megfelelő neurológiai és radiológiai vizsgálatokat kell elvégezni.
Immunszuppresszív vagy immunmodulátor készítményekkel végzett korábbi és egyidejű kezelés
Korlátozott mennyiségű a Skilarence hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adat áll rendelkezésre az olyan betegeknél, akik előzőleg immunszuppresszív vagy immunmodulátor kezelésekben részesültek. Ha a betegeket ilyen kezelésekről állítják át a Skilarence-kezelésre, az immunrendszerre gyakorolt additív hatások elkerülése érdekében figyelembe kell venni a másik kezelés felezési idejét és hatásmechanizmusát.
Nem állnak rendelkezésre adatok a Skilarence hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan annak egyéb immunszuppresszív vagy immunmodulátor készítményekkel történő egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).
Előzetesen fennálló gastrointestinalis betegség
Nem vizsgálták a Skilarence-t az előzetesen fennálló gastrointestinalis betegségben szenvedő betegeknél. Súlyos gastrointestinalis betegsében szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A gastrointestinalis tolerálhatóság javítható a kezelés elkezdésekor alkalmazott dózisemelési menetrend betartása és a gyomornedv-ellenálló tabletta (tabletták) étkezés közben történő alkalmazása révén (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Vesefunkció
A III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálat alatt a terápiás csoportokban nem figyelték meg a vesefunkció romlását a kezelés ideje alatt. A Skilarence vizsgálatára azonban nem került sor súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során érkezett néhány jelentés a fumársav-észterekkel összefüggő vesetoxicitásról. Ezért a Skilarence ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Ajánlott a vesefunkció (pl. kreatinin, vér karbamid-nitrogén és vizeletvizsgálat) ellenőrzése a kezelés elkezdése előtt, ezt követően pedig 3 havonta. A vesefunkció klinikailag releváns változása esetén, különösen egyéb magyarázat hiányában, fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását.
Fanconi-szindróma
A Fanconi-szindróma korai felismerése és a Skilarence-kezelés megszakítása fontos a vesekárosodás és osteomalacia kialakulásának megelőzésére, mivel a szindróma általában visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glycosuria (normális vércukorszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett) (lásd 4.8 pontot). A súlyosbodást olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és proximális izomgyengeség. Ritka esetben hypophosphataemiás osteomalacia következhet be, amely nem lokalizált csontfájdalommal, emelkedett szérum alkalikus foszfatáz-szinttel és stressz-törésekkel járhat. Fontos megjegyezni, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint vagy alacsony glomeruláris filtrációs ráta nélkül is előfordulhat. Tisztázatlan tünetek esetén gondolni kell Fanconi-szindrómára, és el kell végezni a szükséges vizsgálatokat.
Májfunkció
A Skilarence-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezeknél a betegeknél ellenjavallt az alkalmazása (lásd 4.3 pont).
A kezelés elkezdése előtt, majd 3 havonta javasolt a májfunkció (SGOT, SGPT, gamma-GT, AP) követése, mivel a III. fázisú vizsgálat során néhány betegnél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A májfunkciós paraméterek klinikailag releváns változása esetén, különösen egyéb magyarázat hiányában, fontolóra kell venni az adagok csökkentését vagy a kezelés megszakítását (lásd 4.2 pont).
Kipirulás
A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a kezelés első pár hetében valószínűleg kipirulás
jelentkezik majd náluk (lásd 4.8 pont). Segédanyagok
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A Skilarence más szisztémás psoriasis elleni kezeléssel (pl. metotrexát, retinoidok, pszoralének, ciklosporin, immunszupresszánsok vagy citosztatikumok) kombinációban csak megfelelő körültekintés mellett alkalmazható (lásd 4.4 pont). A kezelés ideje alatt kerülni kell az egyéb fumársav-származékok (helyi vagy szisztémás) egyidejű alkalmazását.
A nefrotoxikus gyógyszerekkel (pl. metotrexát, ciklosporin, aminoglikozidok, diuretikumok, nem- szteroid gyulladásgátlók (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID-ok) vagy lítium) végzett egyidejű kezelés növelheti a renalis mellékhatások (pl. proteinuria) előfordulásának lehetőségét a Skilarence-t szedő betegeknél.
A Skilarence-kezelés ideje alatt fellépő súlyos vagy hosszan tartó hasmenés befolyásolhatja az egyéb gyógyszerek felszívódását. Körültekintően kell eljárni azoknak a szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszereknek a felírásakor, amelyek a tápcsatornából szívódnak fel. Az orális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és a fogamzásgátlás esetleges sikertelenségének megelőzése
érdekében egy kiegészítő barrier fogamzásgátló módszer alkalmazása javallott (lásd az orális
fogamzásgátló alkalmazási előírását).
Kerülni kell az erős alkoholos italok (több mint 30% alkoholtartalom térfogatszázalékonként) nagy mennyiségben történő fogyasztását, mivel ez a Skilarence oldódási arányának növekedését idézheti elő, és ezáltal megnövekedhet a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága.
A Skilarence-kezelés ideje alatt beadott oltásokat nem vizsgálták. Az élő kórokozót tartalmazó oltások alkalmazásának egyik kockázati tényezője az immunszuppresszió. Mérlegelni kell az oltással járó kockázatokat és előnyöket.
Nincs bizonyíték a citokróm P450-nel, illetve a leggyakoribb efflux és uptake transzporterekkel való interakcióra, így az említett rendszerek révén metabolizált vagy szállított gyógyszerekkel semmilyen interakció nem várható (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők
A Skilarence alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást. További fogamzásgátló módszerek lehetnek szükségesek olyan
gyomor- és bélproblémák esetén, amelyek csökkenthetik az orális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd
4.5 pont).
Terhesség
A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Skilarence ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Skilarence alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A Skilarence termékenységre gyakorolt hatásait illetően nem áll rendelkezésre emberekre vagy állatokra vonatkozó adat.
A Skilarence elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Skilarence alkalmazását követően szédülés és fáradtság jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A Skilarence alkalmazásával kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások az
emésztőrendszeri események, majd a kipirulás és a lymphopenia.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban a klinikai fejlesztés során, illetve a forgalomba hozatalt követően Skilarence-kezelés alatt álló betegek által tapasztalt, valamint – egyéb fumársav-észterek mellett dimetil-fumarátot tartalmazó – hasonló gyógyszerrel, Fumaderm-mel történő kezelés alatt álló betegek által tapasztalt mellékhatások felsorolása következik.
A mellékhatások gyakoriságát az alábbi egyezményes kategóriák szerint határozzák meg: nagyon
gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 –
<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Herpes zoster | Nem ismert** |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lymphopenia Leukopenia Eosinophilia LeukocytosisAkut lymphoid leukaemia* Visszafordíthatatlan pancytopenia* | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nagyon ritkaNagyon ritka |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Étvágycsökkenés* | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás Paraesthesia Szédülés*Progresszív multifocalis leukoencephalopathia | Gyakori Gyakori Nem gyakoriNem ismert |
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás | Nagyon gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | Diarrhoea Haspuffadás Abdominalis fájdalom NauseaVomitus Dyspepsia ConstipatioAbdominalis diszkomfort Flatulentia | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | ErythemaA bőrön jelentkező égő érzésPruritusAllergiás bőrreakció | Gyakori Gyakori Gyakori Ritka |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Proteinuria Insufficientia renalis Fanconi-szindróma* | Nem gyakori Nem ismert Nem ismert |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradtság Kimelegedés Asthenia | Gyakori Gyakori Gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Májenzimek emelkedése Szérum-kreatininszint emelkedése | Gyakori Nem gyakori |
*További mellékhatásokat jelentettek a Fumaderm-mel, egy dimetil-fumarátot tartalmazó, hasonló gyógyszerrel, valamint egyéb, fumársav-észtereket tartalmazó gyógyszerekkel.
** A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett mellékhatások.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Emésztőrendszeri zavarok
A III. fázisú klinikai vizsgálatból származó, és az irodalmi adatok alapján a dimetil-fumarátot tartalmazó készítményekkel összefüggő emésztőrendszeri zavarok legnagyobb valószínűséggel a kezelés elkezdését követő 2-3 hónapban jelentkeznek. Az adagokkal való nyilvánvaló összefüggést és ezeknek a mellékhatásoknak kockázati tényezőit nem sikerült kimutatni. A Skilarence-t szedő betegeknél gyakori mellékhatás volt a hasmenés (36,9%), ami a betegek 10%-ánál vezetett a gyógyszer alkalmazásának megszakításához. Ezeknek a hasmenéses eseményeknek több mint 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont).
Kizárólag az emésztőrendszeri mellékhatások vezettek a kezelés megszakításához a betegek >5%- ánál. A követésre vonatkozó javaslatokkal kapcsolatban, valamint a mellékhatások klinikai kezelésével kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.
Kipirulás
A III. fázisú klinikai vizsgálat megfigyelései, valamint az irodalmi adatok alapján a kipirulás legnagyobb valószínűséggel a kezelés első heteiben jelentkezik és idővel csökkenni látszik a gyakorisága. A klinikai vizsgálatban Skilarence-t kapó betegek összesen 20,8%-ánál jelentkezett kipirulás, amely az esetek többségében enyhe fokú volt (lásd 4.4 pont). A dimetil-fumarátot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban publikált klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a kipirulással járó egyes epizódok általában röviddel a tabletták bevétele után kezdődnek, majd néhány órán belül megszűnnek.
Hematológiai változások
A III. fázisú klinikai vizsgálatból származó, valamint az irodalmi adatok alapján a hematológiai paraméterekben bekövetkező változások legnagyobb valószínűséggel a dimetil-fumaráttal végzett kezelés elkezdését követő 3 hónapban jelentkeznek. Különösen a klinikai vizsgálatban a 3-5. héttől kezdődően az átlagos lymphocytaszám enyhe csökkenése volt megfigyelhető, amely a 12. héten érte el maximumát, amikoris a betegek körülbelül egyharmadának voltak 1,0 × 109/l alatt a lymphocytaszámuk. A lymphocytaszám közép- és medián értékei a normál tartományban maradtak a klinikai vizsgálat alatt. A 16. héten (a kezelés végén) a lymphocytaszámok már nem csökkentek tovább. A kezelés 16. hetében 175 beteg közül 13-nál (7,4%) jegyeztek fel <0,7 × 109/l lymphocytaszámokat. Vérvételt biztonságossági klinikai laboratóriumi tesztekhez a kontrollvizsgálatok alkalmával csak akkor végeztek, ha a megelőző vizsgálatkor kóros értékek fordultak elő. A kezelés nélküli követés alatt <0,7 ×109/l lymphocytaszámok voltak megfigyelhetők 29 beteg közül 1-nél (3,5%) 6 hónap múlva és 28 beteg közül egyiknél sem (0%) 12 hónappal a kezelés leállítása után. A kezelés leállítását követő 12. hónapban 28 közül 3-nál (10,7%) a lymphocytaszám 1,0 ×109/l alatt volt, ami a Skilarence-szel kezdő 279 beteg közül 3-nál (1,1%) volt.
Az össz-leukocytaszám esetében a csökkenés a kezelés 12. hetében vált nyilvánvalóvá; a 16. hétre (a kezelés vége) ismét lassan emelkedett; 12 hónappal a kezelés befejezését követően pedig minden beteg 3,0 × 109/l feletti értékkel rendelkezett.
Az eosinophilek középértékének átmeneti emelkedését a 3. héttől kezdődően figyelték meg és ez az 5.
és 8. héten ért el maximumot, és a 16. héten visszatért a kiindulási szintre.
A követésre vonatkozó javaslatokat és a hematológiai mellékhatások klinikai kezelését lásd a
4.4 pontban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SKILARENCE 120 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszív szerek, egyéb immunszupresszív szerek, ATC-kód: L04AX07
Hatásmechanizmus
A dimetil-fumarát, illetve annak anyagcsereterméke, a monometil-fumarát gyulladásgátló és immunmodulátor hatásának háttere még nem teljesen tisztázott, de azt feltételezik, hogy ez a hatás legfőképpen a psoriasis patogenézisében közvetlenül részt vevő sejtek csökkent intracelluláris glutation-tartalmával való kölcsönhatásnak tudható be. Ez a glutationnal való kölcsönhatás gátolja a sejtmagba történő transzlokációt, valamint az aktivált B-sejtek kappa-könnyűlánc-enhancerhez kötődő nukleáris faktorának (NF-κB) transzkripciós aktivitását.
A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát fő hatásának az immunmodulációs hatást tekintik, ami az eredményezi, hogy T-helper (Th) sejtek profilja a Th1 és Th17 profil irányából a Th2 fenotípus irányába tolódik el. A gyulladásos citokinek termelődése csökken a proapoptotikus események indukálódása mellett, a keratinociták proliferációja gátlódik, az adhéziós molekulák expressziója csökken és a psoriasisos plakkok gyulladásos infiltrációja mérséklődik.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Skilarence biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, 3 karos, placebo-, illetve aktív komparátor-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (1102) mérték fel, amely közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegek részvételével zajlott (1102-es vizsgálat). 704 beteget randomizáltak, akik Skilarence-t, egy aktív komparátort (Fumaderm, egy kombinált készítmény, ugyanolyan dimetil-fumarát tartalommal plusz 3 monoetil-fumarát sóval) és placebót kaptak 2:2:1 arányban. A betegek kezelésüket napi 30 mg dimetil-fumarátot vagy placebót tartalmazó tablettával kezdték, majd fokozatosan növelték az adagot napi legfeljebb 720 mg-ig mindkét aktív kezelési karon, a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. Amennyiben a kezelés már a maximálisnak számító napi
720 mg-os dimetil-fumarát-dózis elérése előtt sikeresnek bizonyult, nem kellett a dózist tovább növelni, hanem fokozatosan csökkentették az egyénileg meghatározott fenntartó dózis szintjére. A 4-16. héten alkalmazott megnövelt dózisok esetén tapasztalt egyéni intolerancia jelentkezése után a
betegnél újra azt az utolsó dózisszintet alkalmazták, amit még megfelelően tolerált a 4. hét kezdete óta, és ezt a szintet őrizte meg a kezelési időszak végéig (16. hét). A betegek legfeljebb 16 héten át részesültek a kezelésben, és a kontrollvizsgálatok a kezelés befejezése után legfeljebb 12 hónapon át folytatódtak.
A demográfiai és kiindulási jellemzőket illetően a kezelési csoportok megfelelően kiegyenlítettek voltak. A 699 beteg többsége (99%-a) fehér bőrű, illetve férfi (65%) volt, átlagéletkoruk pedig 44 év volt. A betegek nagy része (91%) 65 évesnél fiatalabb volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek többségének közepesen súlyos psoriasisa volt a psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI), illetve az orvos általános értékelése (Physician’s Global Assessment, PGA) alapján: az átlagos kiindulási PASI-pontszám 16,35 volt, és a betegek 60%-a kapott a közepesen súlyos fokozatnak megfelelő értékelést a PGA alapján. A bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) révén a betegek többsége azt jelentette, hogy a psoriasis
„nagymértékben” vagy „rendkívüli módon” hatással van életükre, az átlagos DLQI pontszám 11,5
volt.
A 16 hetes kezelést követően a Skilarence szuperioritást mutatott a placebóval szemben (p<0,0001) a PASI 75 és a tiszta vagy majdnem tiszta jelölésnek megfelelő PGA-pontszám alapján, valamint kimutatható volt a non-inferioritása (-15%-os non-inferioritási küszöb mellett) az aktív komparátorral szemben (p<0,0003) a PASI 75 alapján.
A klinikai hatásosság összegzése 16 hetes kezelést követően az 1102-es vizsgálatban| Értékelés | Skilarence | Placebo Fumaderm |
| N=267 | N=131 N=273 | |
| Szuperioritási teszt vs. placebo | ||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 20 (15,3) 110 (40,3) |
| p-érték | <0,0001a | <0,0001a |
| Kétoldalas 99,24% CI | 10,7, 33,7a | 13,5, 36,6a |
| Tisztának vagy majdnem tisztának megfelelőPGA-érték, n (%) | 88 (33,0) | 17 (13,0) 102 (37,4) |
| p-érték | <0,0001a | <0,0001a |
| Kétoldalas 99,24% CI | 9,0, 31,0a | 13,3, 35,5a |
| Skilarence Fumaderm | ||
| N=267 | N=273 | |
| Skilarence non-inferioritása vs. Fumaderm | ||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 110 (40,3) |
| p-érték | 0,0003b | |
| Egyoldalas 97,5% ismételt CI (alsó határ) | -11,6b | |
| Tisztának vagy majdnem tisztának megfelelőPGA-érték, n (%) | 88 (33,0) | 102 (37,4) |
| p-érték | 0,0007b | |
| Egyoldalas 97,5% ismételt CI (alsó határ) | 13,0b | |
Fumaderm = egy kombinált készítmény, azonos dimetil-fumarát - plusz 3 monoetil-hidrogén-fumarát-só-tartalommal; n = értékelhető adatokkal rendelkező betegek száma; N = a populációt alkotó betegek száma; PASI = psoriasis kiterjedési és súlyossági index; PGA = az orvos által végzett általános értékelés; a = a Skilarence placebóval szembeni szuperioritása, 22,2%-os különbséggel a PASI 75 értékre and 20,0%-os különbséggel a tisztának vagy majdnem tisztának megfelelő PGA-értékre, a Fumaderm placebóval szembeni szuperioritása 25,0%-os különbséggel a PASI
75 értékre és 24,4%-os különbséggel a tisztának vagy majdnem tisztának megfelelő PGA-értékre; b = A Skilarence Fumadermmel szembeni non-inferioritása -2,8%-os különbséggel a PASI 75 értékre és -4,4%-os különbséggel a tisztának vagy majdnem tisztának megfelelő PGA-értékre.
A hatásossági végpont PASI-pontszámának a kiinduláshoz viszonyított átlagos %-os változását illetően egy olyan tendencia mutatkozott, amely szerint már a 3. héttől megjelent a Skilarence-re adott klinikai válasz (-11,8%), ami a placebóhoz viszonyítva a 8. hétre vált statisztikailag szignifikánssá
(-30,9%). A 16. hétre további javulás volt kimutatható (-50,8%).
A Skilarence-kezelés előnyeit a betegek önértékelése során kimutatott életminőségi javulások is alátámasztották. A 16. héten a Skilarence-szel kezelt betegeknél alacsonyabb volt az átlag DLQI a placebóhoz viszonyítva (5,4 vs 8,8).
A (a kiindulási PASI-érték ≥125%-ával való romlásként definiált) rebound-jelenséget 2 hónappal a kezelés megszakítása után értékelték, és kimutatták, hogy a fumársav-észterek esetén klinikailag ez nem ad okot aggodalomra, mivel mindössze nagyon kevés betegnél dokumentálták (Skilarence 1,1% és aktív komparátor 2,2%, a placebo csoportban tapasztalt 9,3%-hoz viszonyítva).
A hatásosság fennmaradását figyelték meg a dimetil-fumarátot tartalmazó készítményekkel történő hosszú távú kezelés esetén. A farmakokinetikai és a klinikai vizsgálatokban a Skilarence szisztémás expozíciója, hatásossága és biztonságossága összehasonlítható volt a dimetil-fumarátot tartalmazó aktív komparátorral. Ezért észszerűen elvárható, hogy a Skilarence hosszú távú hatásossága is összehasonlítható legyen a dimetil-fumarátot tartalmazó készítményekkel.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Skilarence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pszoriázisban (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Az orális alkalmazást követően a dimetil-fumarát nem mutatható ki a plazmában, mert az észterázok gyorsan hidrolizálják az aktív anyagcseretermékévé, monometil-fumaráttá. Egyetlen Skilarence
120 mg tabletta egészséges vizsgálati alanyok általi orális alkalmazását követően a monometil-fumarát csúcskoncentrációja a plazmában 1325 ng/ml volt éhomi körülmények között és1311 ng/ml étkezést követően. A Skilarence étellel történő bevétele a monometil-fumarát tmax értékét 3,5-ről 9,0 órára növelte.
Eloszlás
A monometil-fumarát plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 50%-os. A dimetil-fumarát semmilyen kötődési affinitást nem mutat a szérumfehérjékhez, és ez hozzájárulhat a keringésből való gyors eliminációjához.
Biotranszformáció
A dimetil-fumarát biotranszformációja nem a citokróm P450 izoenzimek bevonásával történik. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a terápiás adagú monometil-fumarát nem gátolja vagy indukálja egyik citokróm P450 enzimet sem, nem viselkedik a P-glikoprotein szubsztrátumaként vagy inhibitoraként és nem gátolja a leggyakoribb efflux és uptake transzportereket sem. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dimetil-fumarát terápiás dózisban nem gátolja a CYP3A4/5-öt és a BCRP-t, valamint gyenge P-glikoprotein-gátló.
Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dimetil-fumarát monometil-fumaráttá való hidrolízise 8-as pH mellett (a vékonybél pH-ja) gyorsan bekövetkezik, 1-es pH érték mellett viszont nem (a gyomor pH-ja). Az összes dimetil-fumarát egy része az észterázok és a vékonybél lúgos közege által hidrolizálódik, míg a fennmaradó rész a vena portae (hepatis) vérébe kerül. További vizsgálatokban kimutatták, hogy a dimetil-fumarát (és kisebb mértékben a monometil-fumarát) részlegesen reakcióba lép a redukált glutationnal, ami glutation-addukt képződéséhez vezet. Állatkísérletekben ezeket az adduktokat a patkányok bélnyálkahártyájában és kisebb mértékben a vena portae (hepatis) vérében mutatták ki. Orális alkalmazást követően azonban a konjugálatlan dimetil-fumarát nem mutatható ki az állatok vagy a psoriasisos betegek plazmájában. Ezzel ellentétben a konjugálatlan monometil- fumarát kimutatható a plazmában. A további metabolizmus oxidációval történik a trikarbonsav ciklusban, ami széndioxid és víz képződését eredményezi.
Elimináció
A monometil-fumarát anyagcseréje során képződő CO2 kilégzése az elimináció legfontosabb útvonalát jelenti. A monometil-fumarát változatlan formája mindössze kis mennyiségben ürül a vizelet vagy széklet útján. A dimetil-fumarát glutationnal reakcióba lépő része, amely egy glutation-addukt képződéséhez vezet, tovább metabolizálódik merkaptopursavvá, ami a vizeletben is megjelenik.
A monometil-fumarát terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra.
Linearitás/nem-linearitás
Az alanyok közötti magas variabilitás ellenére az AUC és Cmax értékében kifejezett expozíció általánosságban véve dózisarányos volt a 4 × 30 mg dimetil-fumarát tabletta (összesen 120 mg) és a 2 × 120 mg dimetil-fumarát tabletta (összesen 240 mg) alkalmazását követően.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Mivel azonban a renalis elimináció elenyésző szerepet játszik a teljes plazmából történő ürülésben, nem valószínű, hogy a vesekárosodás befolyásolná a Skilarence farmakokinetikai jellemzőit (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Mivel azonban a dimetil-fumarát észterázok és a vékonybél lúgos közege révén metabolizálódik a citokróm P450 rendszer bevonása nélkül, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az expozíciót (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - SKILARENCE 120 MG
Skilarence 30 mg és 120 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
Tablettamag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Magnézium-sztearát
Skilarence 30 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
Tablettabevonat
Metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) Talkum
Trietil-citrát
Titán-dioxid (E171) Szimetikon
Skilarence 120 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
Tablettabevonat
Metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) Talkum
Trietil-citrát
Titán-dioxid (E171) Szimetikon Indigókármin (E132) Nátrium-hidroxid
Skilarence 30 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
42, 70 vagy 210 db gyomornedv-ellenálló tabletta PVC/PVDC-alumínium buborékcsomagolásban. Skilarence 120 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 vagy 400 db gyomornedv-ellenálló tabletta PVC/PVDC- alumínium buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.