SKYRIZI 90 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SKYRIZI 90 MG
A Skyrizi olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.
Ez a gyógyszer a Skyrizi javallatainak diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó.
Adagolás
A javasolt adag 600 mg intravénás infúzióként alkalmazva a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, majd ezt követően 360 mg subcutan injekcióban a 12. héten és ezt követően 8 hetente. A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél 24 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás válasz.
A kezdeti intravénás adagolási rend leírása a Skyrizi 600 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontjában található.
Kimaradt adag
Ha egy adag kimaradt, azt be kell adni, amilyen hamar csak lehet. Ezt követően az adagolást az eredeti ütemezés szerint kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves és ennél idősebb betegek esetében.
Vese- vagy májkárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat, hogy kiértékeljék a máj- vagy vesekárosodás hatását a Skyrizi farmakokinetikájára. Általában nem várható, hogy ezek az állapotok szignifikáns hatással lennének a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Crohn-betegség kezelésére alkalmazott Skyrizi biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az
5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Túlsúlyos betegek
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja
Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Skyrizit subcutan injekció formájában kell beadni.
Az injekciót a combba vagy a hasfalba kell beadni. A Skyrizit nem szabad olyan területre befecskendezni, ahol a bőr érzékeny, sebes, erythemás, indurált vagy psoriasissal érintett.
A teljes 360 mg-os dózis beadásához négy előretöltött fecskendőt kell befecskendezni. A négy injekciót különböző testtájakon kell beadni (lásd a betegtájékoztatóhoz mellékelt használati utasítást).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Klinikailag jelentős, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
A rizankizumab növelheti a fertőzések kockázatát.
Krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében visszatérő fertőzés szerepel, illetve akiknél fennállnak a fertőzés kockázati tényezői, a rizankizumabot körültekintően kell alkalmazni. A rizankizumab-kezelést klinikailag jelentős, aktív fertőzés
fennállásakor nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.
A rizankizumabbal kezelt betegeket arra kell utasítani, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag jelentős, krónikus vagy akut fertőzés okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél ilyen fertőzés alakul ki, vagy ha a fertőzés nem reagál a standard terápiára, a beteget szorosan monitorozni kell és a rizankizumabot nem szabad alkalmazni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.
Tuberculosis
A rizankizumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (tbc) meglétét. A rizankizumabot kapó betegeknél monitorozni kell az aktív tbc-re utaló jeleket és tüneteket. A rizankizumab-kezelés elkezdése előtt a tbc-ellenes kezelés mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.
Immunizáció
A rizankizumab-kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Ha a beteg élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapott (vírust vagy baktériumot), javasolt legalább 4 hetet várni a rizankizumab-kezelés megkezdésével. A rizankizumabbal kezelt betegeknek nem szabad élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig (lásd 5.2 pont).
Túlérzékenység
Súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiát) számoltak be a rizankizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, a rizankizumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Ismert hatású segédanyagok
Poliszorbát
Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 360 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Szorbit
Ez a gyógyszer 164 mg szorbitot tartalmaz 360 mg-os dózisonként.
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 360 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A rizankizumabot várhatóan nem metabolizálják a májenzimek, illetve nem eliminálódik a vesén keresztül. Nem várhatóak interakciók a rizankizumab és a gyógyszermetabolizáló enzimek inhibitorai, induktorai vagy szubsztrátjai között, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Egyidejű immunszuppresszív kezelés
Az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel kombinált rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.
Fogamzóképes életkorú nők
Fogamzóképes életkorban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig.
Terhesség
Nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhesség) áll rendelkezésre a rizankizumab alkalmazásáról terhes nők körében. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében. A rizankizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rizankizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán immunglobulinokról ismert, hogy a szülést követő első néhány napban kiválasztódnak a humán anyatejbe, majd szintjük röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken, következésképp az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot ebben a rövid időben nem lehet kizárni. A rizankizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A rizankizumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatást a fertilitás tekintetében.
A rizankizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a felső légúti fertőzés volt (15,6% Crohn-betegségben és 26,2% colitis ulcerosában).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A rizankizumab klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásai (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A mellékhatások listája
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzéseka Gyakori Tinea fertőzésekb Nem gyakori Folliculitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájásc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Pruritus Kiütés Ekcéma Nem gyakori Csalánkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori FáradtságdInjekció beadási helyén fellépő reakcióke a Beleértve: légúti fertőzések (vírusos, bakteriális vagy meghatározatlan), sinusitis (például akut sinusitis), rhinitis, nasopharyngitis, pharyngitis (például a vírusos pharyngitis), tonsillitis, laryngitis, tracheitisb Beleértve: tinea pedis, tinea cruris, testet érintő tinea, tinea versicolor, tinea manuum, onychomycosis, gombás bőrfertőzésekc Beleértve: fejfájás, tenziós fejfájás, sinus eredetű fejfájásd Beleértve: fáradtság, gyengeség, rosszulléte Beleértve: az injekció beadási helyén bevérzés, erythema, haematoma, vérzés, irritáció, fájdalom, bőrviszketés, bőrreakció, duzzanat, induratio, túlérzékenység, csomó, bőrkiütés, urticaria, hólyagosodás, melegségérzet,az infúzió beadási helyén erythema, extravasatio, reakció, duzzanat Kiválasztott mellékhatások leírása
Psoriasis
Fertőzések
A teljes psoriasis-program során, beleértve a hosszú távú rizankizumab-expozíciót, a fertőzések aránya 75,5 esemény/100 betegév volt. Az esetek többsége nem súlyos és enyhe-közepes súlyosságú volt, és nem vezetett a rizankizumab-kezelés abbahagyásához. A súlyos fertőzések aránya
1,7 esemény/100 betegév volt (lásd 4.4 pont).
Crohn-betegség
Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, Crohn-betegségben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett az összes indikáció esetében megfigyelttel.
Fertőzések
A 12 hetes indukciós vizsgálatokból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya 83,3 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 117,7 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya
3,4 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 16,7 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont).
Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 57,7 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 76,0 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya
6,0 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt
5,0 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont).
Colitis ulcerosa
Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, colitis ulcerosában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a többi indikációban megfigyelttel.
Fertőzések
A 12 hetes indukciós vizsgálatból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya
78,3 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 74,2 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya
3,0 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 5,4 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont).
Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 67,4 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 56,5 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 64,6 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya
1,1 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 0,6 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt
2,3 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont).
Immunogenitás
Azoknál a Crohn-betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a Crohn-betegség klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó adagokkal, a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszerellenes antitesteket a kiértékelt betegek 3,4%-ában (2/58), a neutralizáló antitesteket pedig 0%-ában (0/58) detektálták.
Azoknál a colitis ulcerosás betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó dózisokkal (180 mg vagy 360 mg), a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszer elleni antitesteket a 180 mg-os subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 8,9%-ában (8/90), a 360 mg subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 4,4%-ában (4/91), a neutralizáló antitesteket pedig a 180 mg-os subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 6,7%-ában (6/90), a 360 mg subcutan dózis esetében pedig a kiértékelt betegek 2,2%-ában (2/91) detektálták.
A rizankizumab-ellenes antitesteket, beleértve a neutralizáló antitesteket, nem hozták összefüggésbe a klinikai válasz vagy a biztonságosság változásaival.
Idősek
Korlátozott mennyiségű biztonságossági információ áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SKYRIZI 90 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC18 Hatásmechanizmus
A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amely nagy affinitással, szelektíven kötődik a humán interleukin-23 (IL-23) citokin p19 alegységéhez, és gátolja annak az IL-23 receptorkomplexszel való interakcióját, anélkül, hogy kötődne az IL-12-höz. Az IL-23 egy citokin, amely szerepet játszik a gyulladásos és immunválasz-reakciókban. A rizankizumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.
Farmakodinámiás hatások
Egy psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az IL-23/IL-17-tengellyel összefüggésbe hozott gének expressziója csökkent a bőrben a rizankizumab egyszeri dózisát követően. A psoriaticus léziókban megfigyelték továbbá az epidermális vastagságnak, a gyulladásos sejtek infiltrációjának, valamint a psoriasisos betegségmarkerek expressziójának a csökkenését is.
Egy Crohn-betegekkel végzett II. fázisú vizsgálatban az IL-23/Th17-tengellyel összefüggésbe hozott gének expressziója csökkent a bélszövetben a rizankizumab többszöri dózisát követően. Crohn-betegekkel végzett III. fázisú indukciós vizsgálatokban többszöri dózist követően a széklet calprotectin (FCP), a szérum C-reaktív protein (CRP) és az IL-22 csökkenését is megfigyelték. Az FCP, CRP és szérum IL-22 csökkenése a fenntartó vizsgálat 52. hetéig fennmaradt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Crohn-betegség
A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték 1419 közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohn-betegnél. A bevont vizsgálati alanyok legalább 16 évesek voltak, a Crohn-betegség aktivitási indexük (CDAI) 220 és 450 között volt, az átlagos napi székletürítés (SF) legalább 4 volt, és/vagy az átlagos napi hasi fájdalom pontszám (APS) legalább 2, a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos súlyossági pontszáma (SES-CD) legalább 6, vagy izolált vékonybél megbetegedés esetén legalább 4, a szűkítő komponenst kizárva és egy központi értékelő által megerősítve.
Két 12 hetes, intravénás indukciós vizsgálatot végeztek (ADVANCE és MOTIVATE), amelyek magukba foglaltak egy 12 hetes kiterjesztést az olyan alanyok számára, akik a 12. hétre nem érték el az SF/APS klinikai választ (legalább 30%-os SF-csökkenés és/vagy legalább 30%-os APS-csökkenés, és egyik sem lehetett rosszabb a kiindulási értéknél). Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok után végeztek egy 52 hetes, randomizált megvonásos vizsgálatot a subcutan fenntartó kezelés értékelésére (FORTIFY), amelybe az intravénás indukciós kezelésre SF/APS klinikai választ mutató alanyokat vontak be, ezzel legalább 64 hetes kezelést reprezentálva.
ADVANCE és MOTIVATE
Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokba az alanyokat a 0., 4. és 8. héten beadott 600 mg rizankizumab (javasolt dózis) vagy 1200 mg rizankizumab vagy placebo kezelésre randomizálták.
Az ADVANCE vizsgálatban az alanyok 58%-ánál (491/850) egy vagy több biológiai terápia sikertelen volt vagy intoleranciát váltott ki (korábbi biológiai terápia sikertelenség), 42%-ánál (359/850) pedig valamilyen hagyományos terápia, de nem biológiai terápia volt sikertelen vagy váltott ki intoleranciát (korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül). Az ADVANCE vizsgálatban a korábbi biológiai terápia sikertelenség nélküli alanyok közül 87% (314/359) volt biológiai terápiára naiv, és a fennmaradó 13% kapott már korábban biológiai terápiát, de soha nem fordult elő náluk sikertelenség vagy intolerancia. A MOTIVATE vizsgálatban minden betegnél előfordult korábbi biológiai terápia sikertelenség.
Mindkét vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontjait a 12. hétre és az endoszkópos választ a
12. hétre. A fokozott SF/APS klinikai válasz és klinikai remisszió már a 4. héten szignifikáns volt a rizankizumabbal kezelt alanyoknál, és a javulás a 12. hétig folytatódott (2. táblázat).
-
táblázat: Hatásossági eredmények az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban
ADVANCE MOTIVATE Placebo intra-vénásan (N=175)% Rizankizumab 600 mg intravénásan (N=336)% Kezelések közötti különbségd (95%-os CI) Placebo intra-vénásan (N=187)% Rizankizumab 600 mg intravénásan (N=191)% Kezelések közötti különbségd (95%-os CI) Elsődleges társvégpontok Klinikai remisszió a12. hétene 22% 43% 22%[14%; 30%]a 19% 35% 15%[6%; 24%]b Endoszkópos válasz a12. hétenf 12% 40% 28%[21%; 35%]a 11% 29% 18%[10%; 25%]a További végpontok Fokozott SF/APSklinikai válasz a 4. héteng 31% 46% 15%[6%; 23%]b 32% 45% 14%[4%; 23%]c Fokozott SF/APSklinikai válasz a 12. héteng 42% 63% 21%[12%; 30%]a 39% 62% 23%[13%; 33%]a CDAI <150 a4. héten 10% 18% 8%[1%; 14%]c 11% 21% 10%[2%; 17%]c CDAI <150 a12. héten 25% 45% 21%[12%; 29%]a 20% 42% 22%[13%; 31%]a Nyálkahártya-gyógyulás a12. hétenh (N=173) 8% (N=336) 21% 14%[8%; 19%]a (N=186) 4% (N=190) 14% 9%[4%; 15%]b Endoszkóposremisszió a12. héteni 9% 24% 15%[9%; 21%]a 4% 19% 15%[9%; 21%]a a Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,001).b Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,01).c Nominális p ≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.d Kezelések közötti korrigált eltérés.e Klinikai remisszió az SF/APS alapján: átlagos napi SF ≤ 2,8 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték, illetve átlagos napi AP pontszám ≤1 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték.f Endoszkópos válasz: SES-CD 50%-nál nagyobb csökkenése a kiindulástól, vagy legalább2 pontos csökkenés olyan izolált vékonybél betegségben szenvedő alanyoknál, akiknél a kiindulási pontszám 4 volt.g Fokozott SF/APS klinikai válasz: átlagos napi SF ≥ 60%-os csökkenése és/vagy átlagos napi AP-pontszám ≥ 35%-os csökkenése, és egyik sem rosszabb, mint kiinduláskor, és/vagy klinikai remisszió.h Nyálkahártya-gyógyulás: SES-CD fekélyes felszín alpontszám 0 a kiinduláskor ≥ 1 alpontszámú alanyoknál.i Endoszkópos remisszió: SES-CD ≤ 4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiinduláshoz viszonyítva, és bármely egyéni változóban 1-nél kisebb alpontszám. A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el legalább 100 pontos csökkenést a kiindulási CDAI-ban (ADVANCE, rizankizumab=60%, placebo=37%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=60%, placebo=30%, p< 0,001).
A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el mind fokozott SF/APS klinikai választ, mind endoszkópos választ (ADVANCE, rizankizumab=31%, placebo=8%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=21%, placebo=7%, p<0,001).
Az elsődleges társvégpontok alcsoportokra vonatkozó eredményeit (multiplicitás kizárásával) korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül, a 3. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a 12. héten az egyes alcsoportokban, korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén vagy anélkül, az ADVANCE vizsgálatban
ADVANCE Placebo intravénásan Rizankizumab 600 mg Kezelések közötti különbség (95%-os CI) Klinikai remisszió SF/AP pontszám alapján Korábbi biológiai terápia sikertelenség 23% (N=97) 41% (N=195) 18% [7%; 29%] Korábbi biológiai terápia sikertelenségnélkül 21% (N=78) 48% (N=141) 27% [15%; 39%] Endoszkópos válasz Korábbi biológiai terápia sikertelenség 11% (N=97) 33% (N=195) 21% [12%; 31%] Korábbi biológiaiterápia sikertelenség nélkül 13% (N=78) 50% (N=141) 38% [27%; 49%] Az ADVANCE vizsgálatban placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül is) nagyobb aránya ért el 150 alatti CDAI-t (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén rizankizumab=42%, placebo=26%; korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül rizankizumab=49%, placebo=23%).
Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk
A Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk aránya a 12. hétig placebóval összehasonlítva alacsonyabb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél (ADVANCE, rizankizumab=3%, placebo=12%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=3%, placebo=11%, p≤ 0,01).
FORTIFY vizsgálat
A FORTIFY fenntartó vizsgálat 462 olyan alanyt értékelt, akiknél az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban 12 hetes intravénás rizankizumab indukciós kezelés SF/APS klinikai választ eredményezett. Az alanyokat a subcutan 360 mg-os fenntartó rizankizumab kezelési rend (javasolt dózis) folytatására vagy 8 hetente alkalmazott 180 mg subcutan rizankizumab-kezelésre vagy a rizankizumab-indukció megvonására és legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente subcutan alkalmazott placebo-kezelésre randomizálták.
Az elsődleges társvégpontok az 52. héten észlelt klinikai remisszió és az 52. héten észlelt endoszkópos válasz voltak. Az elsődleges társvégpontokat mérték a korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül (lásd 4. táblázat).
-
táblázat: Hatásossági eredmények a FORTIFY vizsgálatban az 52. héten (64 héttel az indukciós dózis elkezdése után)
| FORTIFY | |||
| Rizankizumab intravénás indukció/ placebo subcutanf (N=164)% | Rizankizumab intravénás indukció/ rizankizumab360 mg subcutan (N=141)% | Kezelések közötti különbség (95%-os CI) | |
| Elsődleges társvégpontok | |||
| Klinikai remisszió | 40% | 52% | 15% [5%; 25%]a,g |
| Korábbi biológiai terápia sikertelenség | 34% (N=123) | 48% (N=102) | 14% [1%; 27%] |
| Korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül | 56% (N=41) | 62% (N=39) | 5% [-16%; 27%] |
| Endoszkópos válasz | 22% | 47% | 28% [19%; 37%]b,g |
| Korábbi biológiai terápia sikertelenség | 20% (N=123) | 44% (N=102) | 23% [11%; 35%] |
| Korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül | 27% (N=41) | 54% (N=39) | 27% [6%; 48%] |
| További végpontok | |||
| Fokozott SF/APS klinikai válasz | 49% | 59% | 13% [2%; 23%]e,g |
| Klinikai remisszió fenntartásah | (N = 91)51% | (N = 72)69% | 21% [6%; 35%]d,g |
| Endoszkópos remisszió | 13% | 39% | 28% [20%; 37%]c,g |
| Nyálkahártya-gyógyulás | (N = 162)10% | (N = 141)31% | 22% [14%; 30%]c,g |
| a Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,01).b Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,001).c Nominális p< 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélküld Nominális p≤ 0,01 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélküle Nominális p≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélkülf A kizárólag indukciós kezelést kapó csoport olyan alanyokból állt, akik a rizankizumab indukciós terápia eredményeként klinikai választ értek el és a fenntartó vizsgálatban (FORTIFY) placebo-kezelésre lettek randomizálva.g Kezelések közötti korrigált eltérés.h Klinikai remisszió fenntartása: klinikai remisszió az 52. héten a 0. héten klinikai remissziót mutató alanyoknál. | |||
Mély remissziót (klinikai remisszió és endoszkópos remisszió) az 52. héten az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb arányánál figyeltek meg az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (28% vs. 10%, nominális p< 0,001).
Az 52. héten az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknak nagyobb aránya ért el 150 alatti CDAI pontszámot az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (52% vs. 41%, nominális p≤ 0,01). Az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknak nagyobb aránya ért el legalább 100 pontos csökkenést a kiindulási
CDAI pontszámban az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (62% vs. 48%, nominális p≤ 0,01).
Az a 91 alany, akinél az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatban nem alakult ki SF/APS klinikai válasz 12 héttel a rizankizumab-indukciót követően, a 12. és a 20. héten subcutan 360 mg rizankizumab-dózist kapott. Ezeknek az alanyoknak 64%-a (58/91) ért el SF/APS klinikai választ a
24. hétre, az SF/APS klinikai választ elérő alanyok közül 33-at vontak be a FORTIFY vizsgálatba a legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente alkalmazott 360 mg subcutan rizankizumab-kezelés folytatására. Ezeknek az alanyoknak az 55%-a (18/33) ért el klinikai remissziót és 45%-a (15/33) endoszkópos választ az 52. hétre.
A FORTIFY vizsgálat során 30 alany vesztette el a 360 mg subcutan rizankizumabra adott választ és kapott rizankizumab mentőkezelést (egyszeri intravénás 1200 mg, majd 8 hetente 360 mg subcutan). Ezeknek az alanyoknak 57%-a (17/30) ért el SF/APS klinikai választ az 52. hétre. Emellett az alanyok 20%-a (6/30) ért el klinikai remissziót és 34%-a (10/29) endoszkópos választ az 52. hétre.
Egészséggel összefüggő és életminőség kimenetelek
Az egészséggel összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), és a 36 pontos rövid formátumú egészségfelmérés (36-Item Short Form Health Survey, SF-36) segítségével értékelték. A fáradtság javulását a krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése - fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) skála segítségével értékelték. A munkatermelékenységet a munkatermelékenység és aktivitás-romlás (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD) kérdőív segítségével értékelték.
Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok 12. hetére a rizankizumabbal kezelt alanyok placebóval összehasonlítva klinikailag jelentős javulást értek el a kiindulástól az IBDQ összpontszámban, az összes IDBQ területi pontszámban (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció), az SF-36 fizikális és mentális komponens összefoglaló pontszámban, a FACIT-Fáradtság és a WPAI-CD pontszámokban. A WPAI-CD alapján az ADVANCE vizsgálatban különösen a munkavégzés alatti romlás, az összmunka romlás és az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése, a MOTIVATE vizsgálatban pedig az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése igazolódott. Ezek a javulások a FORTIFY vizsgálatban intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál az 52 hétig fennmaradtak.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Skyrizi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A rizankizumab farmakokinetikája hasonló volt a plakkos psoriasis és az arthritis psoriatica, valamint a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa között.
Felszívódás
A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, expozíciója a dózissal arányosan nő a 18-360 mg-os dózistartományban 0,25-1 mg/ttkg subcutan adagolás esetén és a 200-1800 mg-os dózistartományban 0,01-5 mg/ttkg intravénás adagolás esetén.
A rizankizumab subcutan adagolást követően 3-14 nappal a beadást követően érte el a plazma csúcskoncentrációt, 74-89%-os becsült abszolút biohasznosulással. A 0. héten, a 4. héten és ezt követően 12 hetente történő 150 mg adagolással a becsült egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja 12 µg/ml, minimális plazmakoncentrációja 2 µg/ml volt.
Crohn-betegségben szenvedő, a 0., 4. és 8. héten 600 mg intravénás indukciós dózissal, majd a
12. héten és azt követően 8 hetente 360 mg subcutan fenntartó dózissal kezelt alanyoknál a maximális medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 156 és 38,8 µg/ml az indukciós szakaszban (8-12. hét), és az egyensúlyi állapot medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 28,0 és 8,13 µg/ml volt a fenntartó szakaszban (40-48. hét).
Eloszlás
A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss) 11,4 (±2,7) l volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban, ami arra utal, hogy a rizankizumab eloszlása elsődlegesen a vaszkuláris és intersticiális térre korlátozódik. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohn-betegnél a Vss 7,68 l volt.
Biotranszformáció
A terápiás IgG monoklonális antitestek jellemzően kis peptidekké és aminosavakká bomlanak katabolikus útvonalakon keresztül, azonos módon, mint az endogén IgG-k. A rizankizumab várhatóan nem metabolizálódik a citokróm P450-enzimek által.
Elimináció
A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) szisztémás clearance- (CL) értéke 0,3 (±0,1) l/nap volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban. A rizankizumab átlagos eliminációs felezési ideje psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban 28-29 nap volt. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohn-betegnél a CL 0,30 l/nap, a terminális eliminációs felezési idő pedig 21 nap volt.
A rizankizumab, IgG1 monoklonális antitestként, várhatóan nem filtrálódik ki glomerulusfiltrációval a vesékben és nem választódik ki intakt molekulaként a vizelettel.
Linearitás/nonlinearitás
A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedik az egészséges vizsgálati alanyoknál vagy a psoriasisban, vagy a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott vizsgált, 18–360 mg-os illetve 0,25–1 mg/ttkg-os és az intravénásan alkalmazott 200–1800 mg-os illetve 0,01–5 mg/ttkg-os dózistartományok esetén.
Gyógyszerkölcsönhatások
Interakciós vizsgálatokban plakkos psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával értékelték a rizankizumab ismételt beadásának hatását a citokróm P450- (CYP) érzékeny teszt-szubsztrátok farmakokinetikájára. A koffein (CYP1A2–szubsztrát), a warfarin (CYP2C9–szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19–szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6–szubsztrát) és a midazolám (CYP3A–szubsztrát) expozíciója a rizankizumab-kezelést követően a
kezelés előtti expozícióhoz hasonló volt, mely arra utal, hogy nincs klinikailag jelentős interakció ezen enzimeken keresztül.
Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a rizankizumab expozícióját nem befolyásolták az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, melyeket néhány plakkos psoriasisban szenvedő beteg a klinikai vizsgálatok során alkalmazott. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás hasonló hiányát populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján Crohn-betegségben is megfigyelték.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A rizankizumab farmakokinetikáját 16 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 12 volt 16 és 17 év közötti. A 16 és 17 év közötti, Crohn-betegségben szenvedő alanyoknál a rizankizumab expozíció hasonló volt a felnőttekéhez. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem gyakorolt jelentős hatást a rizankizumab-expozícióra.
Idősek
A plakkos psoriasisban szenvedő és rizankizumabbal kezelt 2234 vizsgálati alany közül 243 volt 65 éves vagy idősebb és 24 alany volt 75 éves vagy idősebb. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 72 volt 65 éves vagy idősebb és 5 alany volt 75 éves vagy idősebb. A rizankizumabbal kezelt idősebb és fiatalabb alanyok között nem figyeltek meg eltérést a rizankizumab-expozícióban.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás rizankizumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának meghatározására. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a szérum kreatininszint, a kreatinin clearance vagy a májfunkciós markerek (GPT/GOT/bilirubin) nem gyakoroltak jelentős hatást a rizankizumab clearance-re psoriasisban, vagy Crohn-betegségben.
A rizankizumab, monoklonális IgG1 antitestként főleg intracelluláris katabolizmus útján metabolizálódik, és nem várható, hogy a máj citokróm P450 enzimek által metabolizálódjon vagy a vesén keresztül eliminálódjon.
Testtömeg
A rizankizumab clearance-e és megoszlási térfogata a testtömeggel növekszik, amely a nagy testtömegű (> 130 kg) vizsgálati alanyoknál csökkent hatásossághoz vezethet. Azonban ez a megfigyelés korlátozott számú vizsgálati alany adatain alapszik. A testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rizankizumab expozíciójára vagy hatásosságára arthritis psoriatica vagy Crohn-betegség esetén. A jelenlegi ajánlás szerint nincs szükség dózismódosításra a testtömeg alapján.
Nem vagy rassz
Plakkos psoriasisban vagy Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek esetén a rizankizumab clearance-ét nem befolyásolta szignifikánsan a nem vagy a rassz. Egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rizankizumab expozíciójában a kínai vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.
Gyógyszerészeti jellemzők - SKYRIZI 90 MG
dinátrium-szukcinát-hexahidrát poliszorbát 20
szorbit borostyánkősav injekcióhoz való víz
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Az előretöltött fecskendő(k) – legfeljebb 24 órán át – tárolható(k) szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on).
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő(k) a dobozban tárolandó(k).
Előretöltött üvegfecskendő rögzített tűvel és tűvédővel, automatikus tűvédőbe szerelve. A Skyrizi 4 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható.
Az injekció beadása előtt a dobozt ki kell venni a hűtőszekrényből és anélkül, hogy az előretöltött fecskendő a dobozból ki lenne véve, 15–30 percig hagyni kell, hogy elérje a szobahőmérsékletet, védve a közvetlen napfénytől.
Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. Az oldat tartalmazhat néhány áttetsző vagy fehér, a készítményben képződött részecskét. A Skyrizi nem használható fel, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni.
Az oldatnak színtelennek vagy halványsárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie.
Általános óvintézkedések
Részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban található.
Minden előretöltött fecskendőt kizárólag csak egyszer szabad felhasználni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.