SLENYTO 1 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SLENYTO 1 MG
A Slenyto a következők kezelésére javallott:
-
autizmus spektrum zavarban (ASD), és/vagy rendellenes 24 órás melatonintermeléssel és/vagy éjszakai ébredéssel társuló neurogenetikai rendellenességben szenvedő 2–18 éves gyermekek és serdülők számára az insomnia kezelésére azokban az esetekben, amikor a megfelelő alváshigiénia kialakítására tett kísérletek nem vezettek eredményre;
-
figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarban (ADHD) szenvedő 6–17 éves gyermekek és serdülők számára az insomnia kezelésére azokban az esetekben, amikor a megfelelő alváshigiénia kialakítására tett kísérletek nem vezettek eredményre.
Adagolás
Insomnia autizmus spektrum zavarban (ASD) és/vagy rendellenes 24 órás melatonintermeléssel és/vagy éjszakai ébredéssel társuló neurogenetikai rendellenességben szenvedő 2–18 éves gyermekek és serdülők esetében
A Slenyto ajánlott kezdő dózisa 2 mg. Ha a kívánt hatás nem figyelhető meg, a dózis 5 mg-ra
emelhető, a maximális dózis 10 mg.
A Slenyto-t naponta egyszer, 0,5-1 órával lefekvés előtt, étkezés közben vagy után kell bevenni.
A kezelésre vonatkozóan legfeljebb 2 éves időtartamra állnak rendelkezésre adatok. A beteget rendszeres időközönként (legalább 6 havonta) ellenőrizni kell annak megállapítása érdekében, hogy a Slenyto továbbra is a legmegfelelőbb kezelés-e számára. Legalább 3 hónap kezelés után a kezelőorvosnak értékelnie kell a kezelés hatékonyságát, és ha klinikailag releváns kezelési eredmény nem tapasztalható, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Ha a dózis növelése után kisebb terápiás hatékonyság figyelhető meg, akkor a kezelőorvosnak először a dóziscsökkentést kell megfontolnia, mielőtt leállítja a kezelést.
Ha a beteg elfelejtette bevenni a tablettát, akkor aznap este elalvás előtt még beveheti, később azonban már nem, és a következő tabletta bevételével meg kell várnia a következő tervezett dózis időpontját.
Insomnia ADHD-ben szenvedő 6–17 éves gyermekek és serdülők esetében
Az ajánlott kezdő dózis 1–2 mg. A dózis, a gyermek életkorától függetlenül, egyénre szabottan napi 5 mg-ra módosítható. Amennyiben klinikailag szükséges, a maximális napi dózis 10 mg-ra emelhető. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni a legrövidebb ideig.
A Slenyto-t t naponta egyszer, 0,5-1 órával lefekvés előtt, étkezés közben vagy után kell bevenni.
Körülbelül 3 hónap kezelés után a kezelőorvosnak értékelnie kell a kezelés hatékonyságát, és ha klinikailag releváns kezelési eredmény nem tapasztalható, meg kell fontolni a kezelés leállítását. A betegeket rendszeresen (legalább 6 havonta) monitorozni kell annak ellenőrzésére, hogy még mindig a Slenyto a legalkalmasabb kezelés-e. A folyamatos kezelés során, különösen ha a kezelési eredmény bizonytalan, rendszeresen (legalább évente egyszer) meg kell próbálni abbahagyni a kezelést.
Ha a beteg elfelejtette bevenni a tablettát, akkor aznap este elalvás előtt még beveheti, később azonban már nem, és a következő tabletta bevételével meg kell várnia a következő tervezett dózis időpontját.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatását a melatonin farmakokinetikájára nem vizsgálták. A vesekárosodásban
szenvedő betegeknél a melatonint fokozott óvatossággal kell alkalmazni.
Májkárosodás
Nincs tapasztalat a melatonin alkalmazásával májkárosodásban. Ezért májkárosodásban szenvedő
betegeknél nem javasolt a melatonin alkalmazása (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Slenyto biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, ADHD-s gyermekeknél nem igazolták.
A melatoninnak 0-2 éves korú gyermekeknél insomnia kezelésére vonatkozóan nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egészben kell lenyelni. A tablettát nem szabad összetörni,
szétmorzsolni vagy összerágni, mert akkor elveszíti a késleltetett hatóanyag-leadási tulajdonságát.
A tablettákat ételbe, például joghurtba, narancslébe vagy fagylaltba lehet keverni a lenyelés megkönnyítése és az együttműködés javítása érdekében. Ha a tablettákat ételbe vagy italba keverjük, a keveréket azonnal el kell fogyasztani és nem szabad tárolni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Álmosság
A melatonin álmosságot okozhat, és reziduális hatások, például nappali fáradtság jelentkezhetnek. Ezeket a hatásokat figyelembe kell venni, különösen ADHD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében, mivel azok súlyosbíthatják az olyan nappali tüneteket, mint a figyelmetlenség, hiperaktivitás vagy viselkedési zavarok. A gondviselőknek és az egészségügyi szakembereknek figyelemmel kell kísérniük a betegeken a nappali fáradtság jeleit, és módosítaniuk kell az adagolási ütemtervet, vagy abba kell hagyniuk a kezelést, ha ezek a hatások rontják a mindennapi viselkedést. Ezért a gyógyszert körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát (lásd 4.7 pont).
Autoimmun betegségek
Autoimmun kórképekben szenvedő betegek melatonin-kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél a melatonin alkalmazása nem javasolt.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel és alkohollal
Fluvoxaminnal, alkohollal, benzodiazepin és nem benzodiazepin típusú altatókkal, tioridazinnal és imipraminnal való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Laktóz
A Slenyto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A specifikusan a gyermekekre vonatkozó vizsgálatok hiányában a melatonin gyógyszerkölcsönhatásai azok, amelyeket a felnőtteknél megismertünk.
A melatonin főként a CYP1A enzimeken keresztül metabolizálódik. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között.
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
Az alábbi gyógyszerek, valamint alkohol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.4 pont):
Fluvoxamin
A fluvoxamin emeli a melatoninszintet (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint – Cmax – 12-szeresére nő), mivel a szer gátolja a melatoninnak a máj P450 (CYP) citokróm CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását. Ez a kombináció kerülendő.
Alkohol
Az alkohol fogyasztása melatoninnal együtt nem javallott, mert csökkenti a melatonin hatásosságát az alvás tekintetében.
Benzodiazepin/nem benzodiazepin típusú altatók
A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek és a nem benzodiazepin típusú altatók, pl. a zaleplon, a zolpidem és a zopiklon szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálat egyértelműen igazolta, hogy a melatonin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem monoterápia. A benzodiazepinekkel és a nem benzodiazepin típusú altatókkal való együttes alkalmazása kerülendő.
Tioridazin és imipramin
A melatonint vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal, tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Azonban a melatonin egyidejű alkalmazása esetén a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudtak feladatokat végrehajtani, mint imipramin monoterápia esetén, illetve „kábábbnak” érezték magukat, mint tioridazin monoterápia mellett. Tioridazinnal és imipraminnal való együttes alkalmazása kerülendő.
Körültekintően mérlegelendő egyidejű alkalmazás
Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása körültekintően mérlegelendő:
5- vagy 8-metoxipszoralen
Körültekintőnek kell lenni olyan betegek esetében, akik 5- vagy 8-metoxipszoralent (5- vagy 8-MOP) kapnak, amelyek a melatonin metabolizmusának gátlásával növelik annak szintjét.
Cimetidin
Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer gátol bizonyos citokróm P450 (CYP450) enzimeket, főként a CYP1A2-t, ezáltal megemeli a melatonin plazmaszintjét a melatonin metabolizmusának gátlásán keresztül.
Öszterogének
Körültekintőnek kell lenni olyan betegek esetében, akik ösztrogént (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló terápia formájában) kapnak, mert az ösztrogén a melatonin metabolizmusának CYP1A1 és CYP1A2 enzimeken keresztüli gátlásával növeli annak szintjét.
CYP1A2-inhibitorok
A CYP1A2-inhibitorok – például a kinolok (ciprofloxacin és norfloxacin) – növelhetik a melatonin-expozíciót.
CYP1A2-induktorok
A CYP1A2-induktorok – így a karbamazepin és a rifampicin – csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját. Ezért a CYP1A2-induktorok és a melatonin együttes alkalmazásánál dózismódosítás válhat szükségessé.
Dohányzás
A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmusát, ezért ha a beteg a melatonin-terápia alatt hagyja abba vagy kezdi el a dohányzást, a dózis módosítására lehet szükség.
Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)
A prosztaglandinszintézis gátlói (NSAID-ok) – például az acetilszalicilsav és az ibuprofén – este adva akár 75%-kal csökkenthetik az endogén melatoninszintet az éjszaka első felében. Ha lehetséges, az NSAID-ok szedése az este folyamán kerülendő.
Béta-blokkolók
A béta-blokkolók csökkenthetik az éjszaka folyamán az endogén melatonin felszabadulását, ezért alkalmazásuk reggel javasolt.
Terhesség
A melatonin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A melatonin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Az endogén melatonint kimutatták az anyatejből, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Az állatokvizsgálati adatok azt mutatják, hogy a melatonin a placentán vagy az anyatejen keresztül átjut az anyai szervezetből a magzatba. A melatonin újszülöttre
/csecsemőre gyakorolt hatásai nem ismertek.
A melatonin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A felnőtt és fiatal állatokon végzett kísérletek nem mutattak ki semmilyen melatonin-hatást a hím vagy
a nőstény állatok fertilitására (lásd 5.3 pont).
A melatonin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket.
A melatonin álmosságot okozhat, ezért körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság
veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Slenyto leggyakoribb mellékhatásai a klinikai vizsgálatok során az aluszékonyság, a fáradtság, a hangulatingadozás, a fejfájás, az ingerlékenység, az agresszivitás és a másnaposságérzés voltak, amelyek 1:100-1:10 gyermeknél jelentkeztek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások felsorolása a MedDRA szerinti szervrendszerenkénti csoportosítás és gyakorisági kategóriák szerint történik. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100 - <1/10); Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); Ritka (≥1/10 000 - <1/1000); Nagyon ritka (<1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosságuk szerint szerepelnek.
| Szervrendszer | Gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | hangulatingadozások, agresszivitás, ingerlékenység |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | aluszékonyság, fejfájás, hirtelen elalvás |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinális betegségek és tünetek | sinusitis |
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók | fáradtság, másnaposságérzés |
A következő mellékhatásokat (nem ismert gyakorisággal) jelentették a felnőtteknek készült készítmény indikáción túli alkalmazása során, 2 mg retard melatonin tabletta: epilepsia, látáskárosodás, dyspnoea, epistaxis, constipatio, étvágycsökkenés, arcduzzanat, bőrelváltozás, rendellenes érzet, rendellenes viselkedés és neutropaenia.
Továbbá olyan, ASD-ben és neurogenetikai betegségben szenvedő gyermekeknél, akiket a felnőtteknek készült készítmény 2-6 mg-os adagjával kezeltek Franciaországban, egy ideiglenes felhasználásra vonatkozó ajánlási (Temporary Recommendation for Use, RTU) program (N = 926) keretein belül, a következő további mellékhatásokat jelentették (előfordulásuk nem gyakori): depresszió, rémálmok, izgatottság és hasi fájdalom.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SLENYTO 1 MG
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, melatoninreceptor-agonisták, ATC kód: N05CH01 Hatásmechanizmus
A melatoninreceptorokhoz (MT1, MT2 és MT3) kötődött melatonin aktivitása feltehetően hozzájárul az alvást elősegítő tulajdonságaihoz, mivel ezek a receptorok (főként az MT1 és MT2) szerepet játszanak a cirkadián ritmus és az alvás szabályozásában.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság gyermekek és serdülők körében
ASD és Smith–Magenis-szindróma
A hatékonyság és biztonságosság megállapítása egy randomizált, placebokontrollos vizsgálat során történt olyan gyermekek részvételével, akiknél ASD-t vagy Smith–Magenis-szindróma által okozott idegrendszeri fejlődési rendellenességet diagnosztizáltak, és akiknél a standard alváshigiénés beavatkozás nem hozott javulást. A vizsgálat legfeljebb két évig tartott.
A vizsgálat 5 szakaszból áll: 1) vizsgálat előtti szakasz (4 hét), 2) kiindulási, egyszeresen vak, placebóval végzett szakasz (2 hét), 3) randomizált placebokontrollos szakasz (13 hét), 4) nyílt vizsgálati szakasz (91 hét), és 5) egyszeresen vak kifutási szakasz (2 hét placebo).
Összesen 125 gyermeket (2–17 éves, átlagos életkor 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASD, 3,2% Smith–Magenis-szindróma [SMS]), akik alvása nem javult kizárólag a standard alváshigiénés beavatkozás hatására, osztottak be véletlen besorolással a vizsgálatba, és 112 hét eredményei állnak rendelkezésre. A betegek 28,8%-ánál diagnosztizáltak ADHD-t a vizsgálat kezdete előtt, és induláskor 77%-uk mutatott abnormális SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) hiperaktivitási/figyelemzavar értéket (>=7).
A randomizált, placebokontrollos vizsgálati szakasz eredményei (13 hét)
A vizsgálat során teljesült az elsődleges végpont, mivel kimutatták a Slenyto 2/5 mg statisztikailag szignifikáns hatását az indulási értékhezhez viszonyítva képest a placebóhoz képest az alvásnaplóval (Sleep and Nap Diary – SND) mért átlagos teljes alvásidőre (Total Sleep Time – TST), 13 hetes kettős vak kezelés után. Az induláskor a TST átlagos értéke 457,2 perc volt a Slenyto-val, és 459,9 perc a placebóval kezelt csoportban. A 13 hetes kettős vak kezelés után a résztvevők átlagosan 57,5 perccel többet aludtak éjszaka Slenyto-val, míg a placebóval kezelt csoportban ez az érték 9,1 perc volt. A korrigált kezelési különbség a Slenyto és a placebo között 33,1 perc az összes randomizált elrendezésben; többszörös imputáció (MI) (p = 0,026).
Kiinduláskor az alváslátencia (Sleep Latency – SL) átlaga 95,2 perc volt a Slenyto-val, és 98,8 perc volt a placebóval kezelt csoportban. A 13 hetes kezelési periódus végére a gyermekek átlagban 39,6 perccel hamarabb aludtak el a Slenyto-csoportban és 12,5 perccel hamarabb a placebóval. A korrigált kezelési különbség –25,3 perc az összes randomizált elrendezésben; MI, (p = 0,012) anélkül, hogy korábban ébredtek volna. Szignifikánsan magasabb volt a Slenyto esetében a placebóhoz képest (68,9% versus 39,3%; p = 0,001) azok aránya, akiknél klinikailag jelentős változást mutattott a TST (45 perc növekedés az induló értékhez képest) és/vagy az SL értékében (15 perc csökkenés az induló értékhez képest).
Azon túl, hogy az SL rövidült, a leghosszabb alvási szakasz (longest sleep episode – LSE), vagyis a zavartalan alvás időtartamának növekedése is megfigyelhető volt a placebóhoz képest. A 13 hetes kettős vak kezelési periódus végére az átlag LSE 77,9 perccel nőtt a Slenyto-val, míg ez az érték
25,5 perc volt a placebóval kezelt csoportban. A korrigált becsült kezelési különbség 43,2 perc volt az összes randomizált elrendezésben; MI, (p = 0,039). Az ébredési időre a kezelés nem volt hatással,
13 hét után a Slenyto-val kezelt betegek ébredési ideje nem változott szignifikánsan: a vátozás 0,09 óra, azaz 5,4 perc (0,215) a placebóhoz képest.
A Slenyto 2 mg/5 mg kezelés szignifikáns javulást hozott a placebóval összehasonlítva a gyermek externalizáló viselkedésében (hiperaktivitási/figyelemzavar+ viselkedési pontszám), a Képességek és Nehézségek Kérdőív (Strength and Difficulties Questionnaire – SDQ) alapján 13 hetes kettős-vak kezelés után (p = 0,021). A 13 hetes kettős-vak kezelés után a teljes SDQ-pontszám vonatkozásában a Slenyto jobban teljesített (p = 0,077). A szociális viselkedés tekintetében (CGAS) a Slenyto-val és a placebóval kezelt csoport közötti különbség kicsi és statisztikailag inszignifikáns volt (1. táblázat).
-
táblázat: A GYERMEK VISELKEDÉSE (13 hetes kettős vak)
Változó Csoport A kezelések módosított
átlaga (SE) [95%-os CI]
SDQ
A kezelések közötti különbség (SE)
95%-os CI p-érték*
Externalizáló viselkedés
Slenyto -0,70 (0,244)[-1,19;-0,22] -0,83 (0,355) -1,54;-0,13 0,021
Placebo 0,13 (0,258)[-0,38; 0,64]
Összpontszám Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61;-0,07] -1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64;0,98]
Slenyto Placebo
CGAS1,96 (1,328) (-0,67;4,60)
1,84 (1,355) (-0,84;4,52)
0,13(1,901) -3,64;3,89 ns
*MMRM analízis CI = konfidenciaintervallum; SDQ = Képességek és Nehézségek Kérdőív; CGAS = a
gyermekek globális értékelési skálája; SE = standard hiba
A kezelésnek az alvás változóira gyakorolt hatásaival összefüggésben a szülők általános jó közérzete is javult. A Slenyto-val szignifikáns javulás volt tapasztalható a placebóval összehasonlítva az Összetett Alvászavar Indexszel (Composite Sleep Disturbance Index – CSDI) mért és a gyermek alvásmintázatára vonatkozó szülői elégedettség tekintetében (p = 0 ,005), és a gondviselő WHO-5 által mért életminősége tekintetében a 13 hetes kettős vak kezelés után (p = 0,01) (2. táblázat).
- táblázat: A SZÜLŐK ÁLTALÁNOS JÓ KÖZÉRZETE (13 hetes Kettős-vak)
| A | 95%-os CI | p-érték* |
| kezelések | ||
| közötti | ||
| különbség | ||
| (SE) | ||
| 2,17(0,831) | 0,53;3,82 | 0,01 |
| 0,72(0,254) | 0,22;1,23 | 0,005 |
Változó Csoport A kezelések módosított átlaga (SE) [95%-os CI]
WHO-5 Slenyto 1,43 (0,565) (0,31;2,55)
Placebó -0,75 (0,608) (-1,95;0,46)
CSDI-elégedettség Slenyto 1,43 (0,175) (1,08;1,78)
Placebó 0,71 (0,184) (0,34;1,07)
*MMRM analízis CI = konfidenciaintervallum; WHO-5= Egészségügyi Világszervezet Jólléti Index; CSDI = Összetett Alvászavar Index; SE = standard hiba
A nyílt vizsgálati szakasz eredményei (91 hét)
A betegek (51 a Slenyto-val, 44 a placebóval kezelt csoportból, átlagos életkor 9 ± 4,24 év, tartomány 2–17,0 év) nyílt elrendezésben 2/5 mg Slenyto-t kaptak a kettős vak szakasz dózisának megfelelően 91 hétig, opcionális dóziskorrekcióval napi 2, 5 vagy 10 mg-ot az első 13 hetes követési szakasz után. 74 beteg kapott 104 hetes kezelést, 39 beteget kezeltek 2 évig, 35 beteg pedig 21 hónapig kapta a Slenyto-kezelést. Az teljes alvásidőre (TST), az alváslátenciára (SL) és a megszakítás nélküli alvás időtartamára (LSE; leghosszabb alvásidőtartam) vonatkozó, a kettős vak szakaszban tapasztalt javulás fenntartható volt a teljes, 39 hetes követési időszak alatt.
A placebo leállítása után 2 héttel a legtöbb pontszám tekintetében csökkenés volt tapasztalható, de az értékek még mindig szignifikánsan magasabbak voltak, mint kiinduláskor, és a visszahatás jele nem volt tapasztalható.
ADHD
A fentebb leírt Slenyto-vizsgálatban 36 résztvevő az ASD mellett ADHD diagnózissal is rendelkezett a kórtörténetük alapján. A Slenyto elsődleges végpontra, a TST-re mutatott hatásának elemzése ADHD társbetegséggel és a nélkül ugyanolyan szintű javulást mutatott a betegeknél.
A melatonin-kezelést 6–12 éves ADHD-s és krónikus, elalvást érintő álmatlanságban szenvedő, ADHD elleni kezelésben vagy viselkedésterápiában nem részesülő 105 gyermek bevonásával
elvégzett, 4 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták (van der Heijden KB és mtsai. 2007). Ebben a vizsgálatban azonnali felszabadulású melatoninpótlást alkalmaztak 3 mg-os vagy 6 mg-os dózisban 4 héten keresztül. A melatonin-kezelés elősegítette az alvás-ébrenlét cirkadián ritmusát, és lerövidítette az elalvási időt az ADHD-s és krónikus, elalvást érintő insomniában szenvedő gyermekeknél. Az átlagos elalvási idő 21,3 perccel csökkent a melatonin-csoportban és 3 perccel növekedett a placebocsoportban. Az alvás teljes ideje 19,8 perccel
nőtt a melatonin-csoportban és 13,6 perccel csökkent a placebocsoportban. Az azonnali felszabadulású melatoninnak nem volt hatása a viselkedésproblémára, a kognitív teljesítményre vagy az életminőségre.
Felszívódás
A 16 ASD-ben és álmatlanságban szenvedő, 7–15 éves életkorú gyermek és serdülő körében a standard reggeli után alkalmazott 2 mg Slenyto (2 × 1 mg minitabletta) hatására a melatonin-koncentráció a beadástól számított 2 órával érte el a csúcsértéket és ezután 6 órán keresztül emelkedett és maradt a nyálban 410 pg/ml Cmax-értékkel (szórás 210).
Felnőttekben az étkezés után kapott 5 mg Slenyto (1 × 5 mg mini-tabletta) hatására a melatonin-koncentráció a beadástól számított 3 órával érte el a csúcsértéket a plazmában 3,57 ng/ml (szórás 3,64) Cmax-értékkel. Éhgyomorra a Cmax-érték alacsonyabb volt (1,73 ng/ml) és a tmax hamarabb következett be (2 órán belül) csekély hatással az AUC-∞-ra, ami enyhén csökkent (–14%) az étkezés utáni alkalmazáshoz képest.
A szájon át adott melatonin abszorpciója felnőttkorban teljes, időskorban akár 50%-kal csökkenhet. A melatonin farmakokinetikája a 2-8 mg-os dózistartományban lineáris.
A 2 mg retard melatonin tablettára vonatkozó és az 1 mg és 5 mg minitablettára vonatkozó adatok azt mutatják, hogy ismételt dózis esetén nincs melatonin akkumuláció. Ez a megfigyelés összhangban van a melatonin emberben tapasztalt rövid féléletidejével.
A biohasznosulás hozzávetőleg 15%. A first pass effektus jelentős, a first pass metabolizmus becsült
mértéke 85%. Eloszlás
In vitro a melatonin kb. 60%-a kötődik plazmafehérjékhez. A melatonin elsősorban albuminhoz, alfa1
savanyú glikoproteinhez és HDL-hez kötődik.
Biotranszformáció
A melatonin a májban gyors first pass effektus során metabolizálódik, lebontásában a citokróm P450 rendszer CYP1A, és feltehetően CYP2C19 enzimei vesznek részt egy kb. 40 perces kiürüléses felezési idővel. A pubertás előtt álló gyermekek és a fiatal felnőttek szervezete gyorsabban metabolizálja a melatonint, mint a felnőtteké. Összességében, a melatonin metabolizmusa csökken az életkor előrehaladtával, a pubertás előtti és a pubertáskori metabolizmus gyorsabb, mint idősebb korban. A legfőbb metabolit az inaktív 6-szulfátoxi-melatonin (6-S-MT). A biotranszformáció a májban történik. A metabolit a gyógyszer bevételét követő 12 órán belül teljesen kiürül.
A melatonin szupraterápiás koncentrációban nem indukálja a CYP1A2 vagy CYP3A enzimeket in vitro.
Elimináció
A terminális felezési idő (t½) 3,5-4 óra. Két, májbeli metabolikus útvonal felelős a melatonin kb. 90%-ának metabolizmusáért. A fő metabolikus fluxus a máj mikroszómájának P-450 rendszerével a C6
hidroxilációján keresztül valósul meg, amely 6-hidroximelatonint eredményez. A másik, kevésbé jelentős útvonal az 5-demetiláció, amellyel egy fiziológiás melatonin-prekurzor, N-acetilszerotonin keletkezik. Mind a 6-hidroximelatonin, mind az N-acetilszerotonin végül szulfáthoz és glükuronsavhoz kötődik és a vizelettel ürül 6-szulfátoxi és 6-glükuronid származék formájában.
A melatonin a vesén keresztül főleg metabolitok formájában eliminálódik: 89%-ban mint a 6-hidroxi-melatonin szulfát- vagy glükuronid konjugátuma (több, mint 80%-ban 6-szulfátoxi melatonin), és 2%-ban mint melatonin (változatlan formában).
Nem
A nők esetében 3-4 szeres a Cmax értéke a férfiakéhoz képest. Azonos neműek között is megfigyeltek ötszörös egyéni eltérést a Cmax értékekben. Az eltérő vérszintek ellenére sem észleltek farmakodinámiás különbségeket a férfiak és nők között.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Nincs tapasztalat a melatonin vesekárosodásban szenvedő gyermekkorú betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.2 pont). Ennek ellenére, mivel a melatonin főként a májon keresztül ürül ki, és a 6-SMT metabolit inaktív, a vesekárosodás feltehetően nem befolyásolja a melatonin kiürülését.
Májkárosodás
A melatonin elsősorban a májban metabolizálódik, ezért májkárosodás esetén megemelkedik az
endogén melatoninszint.
Májcirrhosisban szenvedő betegeknél a melatonin plazmaszintje a nappali órákban lényegesen magasabb volt. A kontrollokhoz képest a betegek 6-szulfátoxi-melatonin összkiválasztása számottevően csökkent.
Nincs tapasztalat a melatonin májkárosodásban szenvedő, gyermekkorú betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A publikált adatok szerint a májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kiürülés csökkenése miatt feltűnően magasabb volt az endogén melatoninszint a nappali órákban (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - SLENYTO 1 MG
Slenyto 1 mg retard tabletta
Tablettamag
B-típusú ammónium-metakrilát-kopolimer Kálcium-hidrogén-foszfát-dihidrát
Laktóz-monohidrát
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Talkum
Magnézium-sztearát
Filmbevonat
Karmellóz-nátrium (E466) Maltodextrin
Glükóz-monohidrát Lecitin (E322) Titán-dioxid (E171)
Vasoxid-vörös (E172) Vasoxid-sárga (E172)
Slenyto 5 mg retard tabletta
Tablettamag
A-típusú ammónium-metakrilát-kopolimer Kálcium-hidrogén-foszfát-dihidrát
Laktóz-monohidrát
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Filmbevonat
Karmellóz-nátrium (E466) Maltodextrin
Glükóz-monohidrát Lecitin (E322) Titán-dioxid (E171)
Vasoxid-sárga (E172)
Slenyto 1 mg retard tabletta
Átlátszatlan PVC/PVDC buborékcsomagolás alumínium fólia hátlappal. Kiszerelés: 30 db tabletta vagy 60 db tabletta.
Slenyto 5 mg retard tabletta
Átlátszatlan PVC/PVDC buborékcsomagolás alumínium fólia hátlappal. Kiszerelés: 30 db tabletta vagy 100 db tabletta.
Előfordulhat, hogy nem minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.