SORACELL 200 MG FILMTABLETTA

Hepatocellularis carcinoma

A Soracell hepatocellularis carcinoma kezelésére javallott (lásd 5.1pont).

Vesesejtes carcinoma

A Soracell olyan előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, vagy akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők.

A Soracell-kezelést daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Adagolás

A Soracell javasolt adagja felnőtteknek 400mg szorafenib (két darab 200mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800mg adagnak felel meg).

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező a hatás, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.

Az adagolás módosítása

A feltételezett gyógyszermellékhatások kezelése érdekében szükségessé válhat a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése.

Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és az előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelése során szükséges a dóziscsökkentés, a Soracell adagját naponta egyszer adott két darab 200mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4pont).

Ha további dóziscsökkentés szükséges, akkor a Soracell napi 400mg szorafenibre csökkenthető, két részre osztva (két 200mg-os tabletta, tizenkét óra különbséggel bevéve), ami szükség esetén tovább csökkenthető napi egyszer egy darab 200mg-os tablettára. A nem hematológiai jellegű mellékhatások enyhülését követően a Soracell dózisa növelhető.

Gyermekek és serdülők

A Soracell biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18év alatti serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek

Időseknél (65év feletti betegek) nincs szükség az adag módosítására.

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialízisre szoruló betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2pont).

A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél a folyadékháztartás és elektrolit-egyensúly monitorozása javasolt.

Májkárosodás

Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.4 és 5.2pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A szorafenibet étkezéstől függetlenül, vagy alacsony, illetve közepes zsírtartalmú étel elfogyasztása közben ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1órával vagy az étkezés után 2órával kell bevennie. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dermatológiai toxicitás

A szorafenib leggyakoribb gyógyszermellékhatása a kéz-láb bőrreakció (palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A bőrkiütés és a kéz-láb bőrreakció általában CTC-szerinti (Common Toxicity Criteria – általános toxicitási kritériumok) 1. és 2. fokú, és rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkeznek. A dermatológiai toxicitás a tünetek enyhítését célzó helyi kezelésekkel, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztésével és/vagy az adag módosításával, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib-kezelés végleges leállításával kezelhető (lásd 4.8pont).

Hypertonia

A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A hypertonia általában enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos vérnyomáscsökkentő terápiával kézben tartható volt. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy perzisztens hypertonia, vagy az antihypertensiv terápia ellenére kialakult hypertoniás krízis esetén mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8pont).

Aneurysma és arteria-dissectio

A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A szorafenib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy anamnesisben előforduló aneurysma.

Hypoglykaemia

Szorafenib-kezelés alatt beszámoltak vércukorszint-csökkenésről, ami egyes esetekben klinikai tünetekkel járt, és eszméletvesztés miatt kórházi ellátást igényelt. Tünetekkel járó hypoglykaemia esetén a szorafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. A cukorbetegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, és ez alapján megállapítani, hogy szükség van-e az antidiabetikus gyógyszerek adagolásának módosítására.

Haemorrhagia

A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzés kockázata. Ha bármilyen vérzéses esemény orvosi beavatkozást igényel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8pont).

Cardialis ischaemia és/vagy infarctus

Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események száma magasabb volt a szorafenib-csoportban (4,9%), mint a placebocsoport esetében (0,4%). A 3.vizsgálatban (lásd 5.1pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események előfordulási gyakorisága 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg a placebocsoportban 1,3%. Ezekből a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik instabil coronaria-betegségben szenvedtek, illetve a közelmúltban myocardialis infarctuson estek át. Azoknál, akiknél cardialis ischaemia/infarctus lép fel, mérlegelni kell a szorafenib-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését (lásd 4.8pont).

QT-intervallum megnyúlás

A szorafenib igazoltan megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1pont), ami a kamrai arrhythmiák megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél megnyúlt a QTc-távolság már kialakult, illetve azoknál, akiknél fennáll ennek az esélye, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél, továbbá olyan betegeknél, akik nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülnek, illetve akik olyan antiarrhythmiás vagy egyéb gyógyszereket szednek, amik QT-megnyúlást okoznak, és azoknál, akiknél elektrolitzavar áll fenn, pl. hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor megfontolandó az elektrokardiogram és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) időszakos ellenőrzése a kezelés alatt.

Gastrointestinalis perforáció

A gastrointestinalis perforáció egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a nyilvánvaló intraabdominalis tumorral. A szorafenib-kezelést le kell állítani (lásd 4.8pont).

Májkárosodás

A Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozottabb lehet a gyógyszer-expozíció (lásd 4.2 és 5.2pont).

Warfarin egyidejű alkalmazása

A szorafenib-terápia alatt warfarint szedő betegek esetében ritkán előforduló vérzéses epizódokról, illetve emelkedett INR-értékekről (nemzetközi normalizált arány: International Normalised Ratio – INR) emelkedéséről számoltak be. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeket a protrombin-idő, illetve az INR-érték változásai, vagy a klinikailag jelentős vérzéses epizódok mielőbbi felismerése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.5 és 4.8pont).

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek célzott vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt, elővigyázatossági intézkedésként javasolt a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok arra vonatkozóan, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően – a megfelelő sebgyógyulás függvényében – klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról.

Idősek

Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását.

Gyógyszerkölcsönhatás

A szorafenib óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (pl. irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5pont).

Óvatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5pont).

A neomicin vagy más, a gastrointestinalis mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző antibiotikumok egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5pont). A szorafenib csökkent plazmakoncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum-kezelés megkezdése előtt.

A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és platinaalapú kemoterápiák kombinált alkalmazásakor. Két randomizált, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes karcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt állapították meg, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,81 (95%-os CI 1,19‑2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,22 (95%-os CI 0,82–1,80) volt. Egyetlen halálok sem dominált, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos esemény, amikor a szorafenibet hozzáadott terápiaként platinaalapú kemoterápiához adták.

Betegségspecifikus figyelmeztetések

Vesesejtes carcinoma

Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1.vizsgálatot az 5.1pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték.

Információk a segédanyagokról

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Metabolikus enzimek induktorai

Az egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban alkalmazott rifampicin átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glükuronidációt serkentő induktorok (pl. Hypericum perforatum azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációt.

CYP3A4 inhibitorok

A hét napon át, napi egyszer adott ketokonazol, a CYP3A4 potens inhibitora, egészséges férfi önkénteseknél nem változtatta meg az egyszeri 50mg szorafenib átlagos AUC értékét. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szorafenib és a CYP3A4-inhibitorok között valószínűleg nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás.

CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok

A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban a napi kétszer adott 400mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a napi kétszer 400mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek.

Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) végzett egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Ennek megfelelően a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Mindamellett, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4pont).

CYP3A4-, CYP2D6- és CYP2C19- szubsztrátok

A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4-szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6-szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19-szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között.

UGT1A1- és UGT1A9- szubsztrátok

In vitro, a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4pont).

In vitroCYP-enzimindukciós vizsgálatok

A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocitákat szorafenibbel kezeltek, ami arra utal, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek.

P-gp-szubsztrátok

A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy szorafenibbel egyidejű kezelés során a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog.

Egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinált alkalmazás

A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle, szokásos adagolásban alkalmazott daganatellenes készítménnyel adták együtt; a gyakran használt adagolási rendek közé tartozik pl. a gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal és docetaxellel, valamint ciklofoszfamiddal egyidejű alkalmazás. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin vagy a ciklofoszfamid farmakokinetikájára.

Paklitaxel/karboplatin

• Paklitaxel (225mg/m²) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer ≤ 400mg) együttes alkalmazása, a szorafenib adagolásában tartott 3-napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján, illetve az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára.

• A paklitaxel (225mg/m², 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és a karboplatint szorafenibbel együtt adják, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon). A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén a szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Kapecitabin

Kapecitabin (naponta kétszer 750–1050mg/m², 21 naponként minden 1–14. napon) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15-50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0-52%-kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a szorafenibbel együtt adott kapecitabin és az 5-FU expozíciójában bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Doxorubicin/irinotekán

Szorafenib együttes alkalmazása a doxorubicin AUC-értékének 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon metabolizálódik tovább, az SN-38-AUC 67–120%-os, az irinotekán-AUC 26–42%-os növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4pont).

Docetaxel

Docetaxel (21naponta egyszer 75 vagy 100mg/m²) és szorafenib (naponta kétszer 200mg vagy kétszer 400mg, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén beadva) együttes adása 36–80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16‑32%-kal növelte a docetaxel Cmax-értékét. A szorafenib óvatosan adható együtt docetaxellel (lásd 4.4pont).

Kombináció egyéb hatóanyagokkal

Neomicin

A neomicin – a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem-szisztémás antimikrobiális hatóanyag – egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepatikus körforgását (lásd 5.2pont, Metabolizmus és elimináció), és ez csökkent szorafenib-expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a szorafenib tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, többek között malformációkat is igazoltak (lásd 5.3pont). Patkányokban kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve az anyai előnyöket és a magzatot érintő kockázatot.

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatoknál a szorafenib és/vagy metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Az állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3pont).

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A legfontosabb súlyos mellékhatások a myocardialis infarctus/ischaemia, gastrointestinalis perforáció, gyógyszer indukálta hepatitis, haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás krízis voltak.

A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, kimerültség, alopecia, fertőzés, a kéz-láb bőrreakció (a MedDRA terminológia szerint palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés voltak.

Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások

* A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az események nem gyakoriak vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő.

** A kéz-láb szindróma a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint.

° Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették.

További információk egyes kiválasztott mellékhatásokkal kapcsolatban

Pangásos szívelégtelenség

Cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek (N=2276) 1,9%-ánál jelentettek nemkívánatos eseményként pangásos szívelégtelenséget. A 11213.számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%-ánál jelentették mellékhatásként. A 100554.számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást.

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos további információk

A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb bőrreakció, hasmenés, alopecia, testtömegcsökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő a differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban.

Laboratóriumi vizsgálatok eltérései a HCC-s (3.vizsgálat) és RCC-s (1.vizsgálat) betegei körében

Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. A nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Toxicity Criteria Adverse Event, CTCAE) szerinti 3. és 4.fokú lipázaktivitás-emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%‑ánál az 1.vizsgálatban (RCC), illetve 9%-ánál a 3.vizsgálatban (HCC), szemben a placebocsoportban megfigyelt 7%‑kal (RCC), illetve 9%‑kal (HCC). CTCAE szerinti 3. és 4.fokú amilázaktivitás-emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%‑ánál az 1. vizsgálatban, illetve 2%-ánál a 3.vizsgálatban, szemben a mindkét placebocsoportban megfigyelt 3%‑kal. Az 1.vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2esetben (CTCAE 4.fokú), míg a 3.vizsgálatban 297, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1esetben (CTCAE 2.fokú), illetve az 1.vizsgálat placebocsoportjában 451beteg közül 1esetben (CTCAE 2. fokú).

A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, illetve 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3.vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, illetve 11%-ával az 1. és a 3.vizsgálatban. CTCAE 3.fokú hypophosphataemia (1–2mg/dl) az 1.vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%‑ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 3%‑ánál fordult elő, míg a 3.vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebocsoport betegeinek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (<1mg/dl) az 1.vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a placebocsoportban nem számoltak be, míg a 3.vizsgálatban a placebocsoportban 1eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia etiológiája ismeretlen.

CTCAE 3‑as és 4‑es fokozatú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek ≥5%‑ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát.

Hypocalcaemiáról az 1. és 3.vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%‑ánál, illetve 26,5%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%‑ánál, illetve 14,8%‑ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2.fokú). CTCAE 3.fokú hypocalcaemia az 1. és 3.vizsgálatok során (6,0‑7,0mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%‑ánál, illetve 1,8%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%‑ánál, valamint 1,1%‑ánál, míg 4.fokú hypocalcaemia (<6,0mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%‑ánál, illetve 0,4%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%‑ánál, illetve 0%‑ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert.

Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4%-ánál, illetve 9,5%‑ánál, míg azoknál, akik placebót kaptak, ez az érték sorrendben 0,7%, illetve 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1.fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3.fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 0,4%‑ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,2%-ánál, illetve 0,7%‑ánál lépett fel. CTCAE 4.fokú hypokalaemiáról nem számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A szorafenib túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A szorafenib klinikailag vizsgált napi maximális adagja kétszer 800mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.