SPEVIGO 450 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SPEVIGO 450 MG
A Spevigo a generalizált pustulosus psoriasis (GPP) fellángolásának kezelésére javallott monoterápiában felnőttek és 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők számára.
A kezelést kizárólag a gyulladásos bőrbetegségek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosoknak szabad elkezdeniük és felügyelniük.
A kezelés elkezdhető a subcutan injekcióként adott előretöltött fecskendővel a GPP fellángolásának megelőzése érdekében (lásd a Spevigo 150 mg és 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben készítmény alkalmazási előírását) vagy a spezolimab intravénás dózisával a GPP fellángolásának kezelésére.
Adagolás
A GPP fellángolásának kezelésére javasolt dózis felnőttek és legalább 12 éves, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében 900 mg-os egyszeri dózis (két db 450 mg-os injekciós üveg) intravénás infúzióban alkalmazva. Ha a fellángolás tünetei továbbra is fennállnak, egy további
900 mg-os dózis alkalmazható a kezdeti dózis után 1 héttel.
A Spevigo-t 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében nem vizsgálták. Farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján az ajánlott dózis a legalább 30 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű, legalább 12 éves gyermekek és serdülők esetében 450 mg-os egyszeri dózis (egy db
450 mg-os injekciós üveg) intravénás infúzióban alkalmazva (lásd 5.2 pont). Ha a fellángolás tünetei továbbra is fennállnak, egy további 450 mg-os dózis (egy db 450 mg-os injekciós üveg) alkalmazható a kezdeti dózis után 1 héttel.
Az ezt követő újabb fellángolások kezelésével kapcsolatban nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Egyéb GPP-kezelések spezolimabbal történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok. A spezolimab nem alkalmazható együtt egyéb GPP-kezelésekkel, pl. szisztémás immunszuppresszánsokkal, fellángolások kezelésére (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra.
Vese- és májkárosodás
A spezolimabot hivatalosan nem vizsgálták ezen betegpopulációkban. Ezeknek az állapotoknak általában nincs klinikailag jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, és nincs szükség dózismódosításra.
Gyermekek és serdülők
A spezolimab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszer kizárólag intravénás infúzióként alkalmazható. Nem szabad gyors intravénás (push) injekcióként vagy bólus injekció formájában beadni.
A spezolimabot 9 mg/ml-es (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítást követően folyamatos intravénás infúzióban, 90 perc alatt kell beadni; szerelékbe épített, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű (0,2 mikrométer pórusátmérőjű) szűrővel ellátott infúziós szereléken keresztül. Nem adható be egyidejűleg más infúzió ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
Az infúzió sebességének csökkentése vagy az infúzió átmeneti leállítása esetén az infúzió beadásának teljes időtartama (beleértve a leállási időt is) nem haladhatja meg a 180 percet (lásd 4.4 pont).
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
A spezolimab növelheti a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont).
Krónikus fertőzés vagy a kórelőzményben szereplő visszatérő fertőzés esetén a spezolimab felírása előtt fontolóra kell venni a kezelés esetleges kockázatait és várható klinikai előnyeit. Olyan betegeknél, akiknél bármilyen klinikailag jelentős aktív fertőzés áll fenn, a spezolimab-kezelés nem kezdhető el a fertőzés gyógyulásáig vagy megfelelő kezeléséig. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a spezolimab-kezelés után klinikailag jelentős fertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek, forduljanak orvoshoz.
Kezelést megelőző tuberculosis szűrővizsgálat
A spezolimab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél szűrővizsgálatot kell végezni egy esetleges tuberculosis- (tbc-) fertőzés kimutatására. A spezolimab ellenjavallt aktív tbc-fertőzés esetén (lásd 4.3 pont).
A spezolimab-kezelés megkezdése előtt a következő esetekben kell fontolóra venni a tbc elleni kezelést: látens tbc-ben szenvedő betegeknél, a kórelőzményben szereplő tbc esetén vagy olyan, aktív tbc-fertőzött betegekkel történt korábbi érintkezés esetén, akiknél nem igazolható, hogy megkapták a megfelelő kezelést. A spezolimab-kezelést követően a betegeket figyelemmel kell kísérni, hogy nem jelentkeznek-e náluk az aktív tbc jelei és tünetei.
Túlérzékenységi reakciók és infúzióval összefüggő reakciók
A monoklonális antitestek, így a spezolimab alkalmazása esetén is előfordulhatnak túlérzékenységi reakciók és infúzióval összefüggő reakciók. A túlérzékenységi reakciók közé tartoznak olyan azonnali reakciók, mint az anaphylaxia, illetve olyan késleltetett reakciók, mint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
Azonnali túlérzékenységi reakciót, többek között anaphylaxiás reakciót jelentettek a spezolimabbal kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont).
Anaphylaxia vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció jelei esetén a spezolimab-kezelést azonnal le kell állítani, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést (lásd 4.3 pont).
Az intravénás infúzió alkalmazása alatt jelentkező enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciók vagy az infúzióval összefüggő egyéb reakciók esetén a kezelést le kell állítani, és meg kell fontolni a megfelelő orvosi kezelés (pl. szisztémás antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok) alkalmazását. A reakció megszűnése után az infúzió alacsonyabb sebességgel újrakezdhető; az infúzió befejezéséhez a beadás sebessége fokozatosan emelendő (lásd 4.2 pont).
Alkalmazása GPP azonnali, életveszélyes fellángolása esetén
Nincs tapasztalat a spezolimab alkalmazásával kapcsolatban GPP azonnali, életveszélyes fellángolása vagy intenzív osztályon történő kezelést igénylő fellángolása esetén.
Egyidejű alkalmazás egyéb GPP-kezelésekkel
Az immunszuppresszánsokkal – beleértve a biológiai gyógyszereket is – kombinációban alkalmazott
spezolimab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték szisztematikusan (lásd 4.5 pont). A GPP fellángolásának kezelésével foglalkozó klinikai vizsgálatban a legtöbb egyéb kezelés esetében (biológiai gyógyszerek, egyéb szisztémás immunmoduláló kezelések) volt egy kimosási időszak, míg bizonyos kezeléseket úgy hagytak abba a spezolimab-kezelés megkezdése előtt, hogy nem volt szükség kimosási időszakra (metotrexát, ciklosporin, retinoidok, topicalis kezelések) (lásd 5.1 pont). A spezolimab más immunszuppresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. A spezolimab-kezelés megkezdésekor az egyéb GPP-kezeléseket le kell állítani, és más kezeléseket (például szisztémás immunszuppresszánsokat) nem szabad egyidejűleg alkalmazni a fellángolások kezelésére.
Ismételt kezelés
Nagyon korlátozott hatásossági és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a spezolimabbal végzett ismételt kezelésre vonatkozóan egy későbbi újabb fellángolás esetén. Az Effisayil 1 vizsgálat során öt beteg részesült ismételt kezelésben egy későbbi újabb fellángolás kapcsán és minimum
8 héten keresztül utánkövették őket. Immunizáció
Nem ismert, hogy a spezolimab befolyásolja-e a vakcinák hatásosságát.
Nem áll rendelkezésre adat a fertőzés élő kórokozókat tartalmazó vakcinák általi esetleges másodlagos átviteléről spezolimab-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Élő kórokozókat tartalmazó vakcina alkalmazása és a spezolimab-kezelés megkezdése között legalább 4 hétnek el kell telnie. A spezolimab-kezelés után legalább 16 hétig nem adható élő kórokozókat tartalmazó vakcina.
A GPP-fellángolás megelőzését célzó kezelés indítását megelőző immunizációval kapcsolatos további információkért olvassa el a Spevigo 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben készítmény alkalmazási előírását.
Perifériás neuropathia
A perifériás neuropathia kockázata spezolimab alkalmazása esetén nem ismert. A spezolimabbal végzett klinikai vizsgálatokban jelentettek perifériás neuropathiás eseteket. Az orvosoknak figyelniük kell az olyan tünetekre, amelyek újonnan fellépő perifériás neuropathiára utalhatnak.
Ismert hatású segédanyagok
Poliszorbátok
Ez a gyógyszer 3 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 7,5 ml-es injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. GPP-ben szenvedő betegeknél a spezolimab várhatóan nem okoz citokinek által mediált CYP-kölcsönhatásokat, mint „elkövető” (perpetrator).
Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák nem adhatók a spezolimabbal egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Korlátozott a tapasztalat a spezolimab immunszuppresszánsokkal történő egyidejű alkalmazásával kapcsolatban GPP-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A spezolimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok. Helyettesítő, egérspecifikus anti-IL36R monoklonális antitestet alkalmazó nem klinikai vizsgálatokban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán immunglobulin (IgG) átjut a placentáris barrieren. Elővigyázatosságból jobb, ha a spezolimab alkalmazását kerülik terhesség alatt.
Szoptatás
Nem áll rendelkezésre adat arra vonatkozóan, hogy a spezolimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Embereknél az IgG antitestek a szülés utáni első pár napban választódnak ki az anyatejbe, majd szintjük rövid idő alatt alacsony értékre csökken. Következésképpen lehetséges, hogy az IgG antitestek a szülés utáni első pár napban átjutnak az újszülöttbe az anyatejjel. Ebben a rövid időszakban nem lehet kizárni az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot. Ezen időszak után a spezolimab a szoptatás alatt is alkalmazható, ha klinikailag szükséges. Ha a kezelést a terhesség utolsó trimesztere előtt abbahagyták, a szoptatás közvetlenül a születés után elkezdhető.
Termékenység
A spezolimab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Helyettesítő, egérspecifikus anti-IL36R monoklonális antitestet alkalmazó, egerekkel végzett vizsgálatokban nem igazoltak az IL36R-antagonizmus következtében fellépő direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Spevigo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések (17,1%) voltak, ebből 1 betegnél jelentettek súlyos húgyúti fertőzést (2,9%) (lásd Kiválasztott mellékhatások leírása).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A spezolimab klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások felsorolása az 1. táblázatban látható. A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszerek és az alábbiakban meghatározott gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzésa) Nagyon gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységb) Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók Nagyon gyakoric) Fáradtság Gyakori a) A leggyakrabban jelentett fertőzés a húgyúti fertőzés (gyakori) és a felső légúti fertőzés (nagyon gyakori) volt
b) A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó adatok alapján
c) Az Effisayil 1 vizsgálatban nem jelentették
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Az Effisayil 1 vizsgálat 1 hetes placebokontrollos periódusában a spezolimabbal kezelt betegek 17,1%-ánál jelentettek fertőzést, ezzel szemben a placebót kapó betegeknél ez az arány 5,6% volt. Az Effisayil 1 vizsgálatban egy (1) betegnél (2,9%) jelentettek súlyos fertőzést (húgyúti fertőzést) a spezolimabbal kezelt csoportban, míg a placebocsoportban ilyen nem fordult elő. Az Effisayil 2 vizsgálat legfeljebb 48 hétig tartó placebokontrollos időszakában a Spevigo-val kezelt betegek
33,3%-ánál, a placebót kapó betegek szintén 33,3%-ánál jelentettek fertőzéseket. Az Effisayil 2 vizsgálatban a Spevigo-csoport 3 betegénél (3,2%) jelentettek súlyos fertőzéseket, míg a placebocsoportban ilyen nem fordult elő.
A spezolimabbal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt fertőzések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem voltak jellemző kórokozók vagy fertőzés típusok.
Túlérzékenység
A túlérzékenység magában foglalja az azonnali túlérzékenységi reakciót, beleértve az anaphylaxiás reakciót. Azonnali szisztémás túlérzékenységi reakciót jelentettek a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően.
A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók
A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók közé tartozik a tű beszúrásának helyén megjelenő bőrpír, duzzanat, fájdalom, induratio, melegség, hámlás, papula, viszketés, bőrkiütés és csalánkiütés. A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók jellemzően enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Gyermekek és serdülők
A serdülőkre vonatkozó rendelkezésre álló adatok korlátozottak. Az Effisayil 2 vizsgálatba 8, GPP-ben szenvedő, 14-17 éves serdülőkorú beteget vontak be (lásd 5.1 pont). Összességében a spezolimabbal kezelt serdülők (n = 6) biztonságossági profilja megfelelt a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilnak, és új biztonságossági aggályok nem merültek fel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A spezolimab klinikai vizsgálatokban alkalmazott legmagasabb intravénás vagy subcutan dózisa 1200 mg volt. Az egyszeri vagy ismételt, legfeljebb 1200 mg-os dózis alkalmazása esetén megfigyelt
mellékhatások összhangban voltak a spezolimab ismert biztonságossági profiljával.
Túladagolás esetén a betegnél javasolt figyelni a mellékhatások jeleinek és tüneteinek jelentkezését, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - SPEVIGO 450 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC22 Hatásmechanizmus
A spezolimab egy humanizált immunglobulin-G1 (IgG1) alcsoportba tartozó antagonista monoklonális antitest, amely a humán interleukin 36 receptor (IL36R) jelátviteli útvonalat gátolja. A spezolimab IL36R-kötődése megakadályozza az IL36R saját ligandumai (IL36 α, β és γ) általi későbbi aktiválását, valamint a proinflammatorikus útvonalak downstream aktiválását.
Farmakodinámiás hatások
A GPP-ben szenvedő betegeknél az intravénás spezolimab-kezelés után a kiindulási értékekhez képest az 1. héten a C-reaktív protein (CRP), az IL6, a T-helper sejtek (Th1/Th17) mediálta citokinek, a keratinociták által mediált gyulladásos markerek, a neutrofil mediátorok és a proinflammatorikus citokinek csökkent szintje volt mérhető a szérumban és a bőrben, és ezek összefüggésben álltak a csökkent klinikai súlyossággal is. A biomarkerek szintjének ez a csökkenése még kifejezettebb volt az utolsó mérés alkalmával, az Effisayil 1 vizsgálat 8. hetében.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Effisayil 1 (1368-0013)
A spezolimab klinikai hatásosságát és biztonságosságát a generalizált pustulosus psoriasis fellángolásának kezelésére egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (Effisayil 1) értékelték olyan felnőttek körében, akiknél a GPP diagnózisát az európai ritka és súlyos psoriasis szakértői hálózat (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN) kritériumai alapján állították fel, az IL36RN mutációs státuszától függetlenül. A betegeket akkor randomizálták a vizsgálatba, ha a GPP fellángolása közepesen súlyos vagy súlyos volt; definíció szerint a generalizált pustulosus psoriasis orvosok általi globális értékelésének (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA) összpontszáma (amelynek tartománya 0 [tiszta] és 4 [súlyos] közötti) legalább 3 volt (közepesen súlyos), friss pustulák voltak jelen (újak jelentek meg vagy a korábbi pustulák állapota romlott), a GPPGA pustulaképződési alpontszám legalább 2 (enyhe) volt, és a testfelszín legalább 5%-át erythema borította és pustulák voltak jelen rajta. A randomizáció előtt a betegeknek abba kellett hagyniuk a GPP-re alkalmazott szisztémás és topicalis kezelést (lásd
-
táblázat). A GPP közvetlen életveszéllyel járó fellángolása vagy intenzív kezelést igénylő fellángolása esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból.
-
táblázat: A GPP-kezelés miatt korlátozott gyógyszerek abbahagyása és a randomizálás közötti minimális idő (Effisayil 1)*
A kimosási időszak hossza Gyógyszerek vagy gyógyszercsoportok 2 hónap adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guszelkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, rizankizumab, rituximab, szekukinumab, tildrakizumab, usztekinumab,viszilizumab, psoriasis esetén alkalmazott vizsgálati készítmények (nem biológiai gyógyszerek) 6 hét etanercept 30 nap szisztémás immunmodulátor kezelések (például kortikoszteroidok**, ciklofoszfamid), tofacitinib, apremilaszt; egyéb szisztémás psoriasis elleni kezelések (például fumarátok), bármilyen vizsgálati eszköz vagy készítmény (kivéve a psoriasis elleni készítmények);fotokemoterápia (például PUVA); granulociták és monociták adszorpciós aferezise 7 nap anakinra * A randomizálás előtt 1 héttel az alábbiak bármelyikével végzett kezelés nem volt elkezdhető: fototerápia (pl. UVA, UVB), psoriasis vagy bármely egyéb bőrbetegség topicalis kezelése (például topicalis kortikoszteroidok, topicalis D-vitamin-analógok, kátrány, ditranol, topicalis retinoidok); a randomizálás előtt 2 héttel az alábbiak bármelyikével végzett kezelés nem volt elkezdhető, a randomizálást megelőző 2 héten belül nem történhetett dózisemelés, és az első dózis alkalmazása előtt abba kellett hagyni: metotrexát, ciklosporin, retinoidok.
** Az asztma kezelésére alkalmazott inhalációs kortikoszteroidok vagy a szembe vagy fülbe adott kortikoszteroid cseppek alkalmazására nincs korlátozás.
A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akik GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszáma 0 volt (nem volt látható pustula) a kezelés után 1 héttel. A fő másodlagos végpont azon betegek aránya volt, akik GPPGA szerinti összpontszáma 0 vagy 1 volt (tiszta vagy szinte tiszta bőr) a kezelés után 1 héttel. A 0-s GPPGA pustulaképződési alpontszám és a 0/1-es GPPGA összpontszám esetén non-responder imputációt alkalmaztak a tüneti (a vizsgálatvezető által a betegség rosszabbodása esetén választott kezelés) és kiegészítő (egyszeri 900 mg-os intravénás spezolimab-dózis) kezelések alkalmazásának, illetve a hiányzó adatok kezelésére.
Összesen 53 beteget randomizáltak (2:1) az egyszeri intravénás 900 mg-os dózisú spezolimab-(n = 35) vagy placebokezelésre (n = 18). Azok a betegek, bármelyik kezelési karhoz tartoztak is,
akiknél a fellángolás tünetei még mindig fennálltak az 1. héten, kaphattak egy egyszeri intravénás, 900 mg-os dózisú spezolimabot nyílt elrendezésben, így 12 beteg (34%) kapta meg a 8. napon a spezolimab második dózisát a spezolimab kezelési karban és 15 beteg (83%) kapott egy dózis spezolimabot a placebo kezelési karban. Ezenkívül 6 beteg (4 beteg a spezolimab-karban; 2 beteg a placebokarban) kapott fellángolás elleni kezelésként intravénásan egyszeri 900 mg-os dózisú spezolimabot újra visszatérő fellángolás miatt a 8. nap után.
A vizsgálati populációban a férfiak aránya 32%, a nők aránya 68% volt. A betegek átlagéletkora
43 (tartomány: 21-69) év volt; a betegek 55%-a ázsiai, 45%-a fehér bőrű volt. A vizsgálatba bevont legtöbb betegnek a GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszáma 3 (43%) vagy 4 (36%) volt, és a betegek GPPGA szerinti összpontszáma 3 (81%) vagy 4 (19%) volt. A betegek 24,5%-a kapott korábban biológiai kezelést GPP miatt.
Elsődleges és fő másodlagos hatásosság
Az 1. héten statisztikailag szignifikáns különbség alakult ki a 0-s GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszámot (azt jelzi, hogy nincs látható pustula) és 0-s vagy 1-es GPPGA szerinti összpontszámot (tiszta vagy majdnem tiszta bőr) elért betegek számában a spezolimab-kar esetén a placebokarhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat).
-
táblázat: GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszám és GPPGA szerinti összpontszám az 1. héten
(Effisayil 1)
Placebo Spezolimab 900 mg iv. Kiértékelt betegek száma 18 35 0-s GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszámot elérő betegek száma, n (%) 1 (5,6) 19 (54,3) p-érték* 0,0004 0/1-es GPPGA szerinti összpontszámot elérő betegek száma, n (%) 2 (11,1) 15 (42,9) p-érték* 0,0118 GPPGA = Generalizált pustulosus psoriasis orvosok általi globális értékelése (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment); iv. = intravénás
* Egyoldalas p-érték
Mind az elsődleges, mind a fő másodlagos végpontokat tekintve minden betegnél megfigyelhető volt a kezelés hatása, az IL36RN mutációs státuszától függetlenül.
Effisayil 2 (1368-0027)
A subcutan adagolt spezolimab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, IIb fázisú vizsgálatban (Effisayil 2) értékelték olyan felnőttek és serdülők esetében, akiknek az anamnézisében az ERASPEN kritériumok alapján diagnosztizált GPP fordult elő az IL36RN mutációs státuszától függetlenül, és akiknek korábban legalább két, közepesen súlyos–súlyos intenzitású GPP-fellángolásuk volt. A betegeket abban az esetben randomizálták, ha a szűréskor és a randomizációkor a GPPGA szerinti összpontszámuk 0 vagy 1 volt. A betegeknek a randomizációt megelőzően vagy annak során abba kellett hagyniuk a GPP kezelésére alkalmazott szisztémás és topicalis terápiát. A betegek kórtörténetében szerepelnie kellett az egyidejűleg alkalmazott GPP-kezelés során történő fellángolásnak, vagy ezen egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának csökkentésekor vagy alkalmazásának abbahagyásakor jelentkező fellángolásnak.
A vizsgálat elsődleges végpontja a GPP első fellángolásáig eltelt idő volt, a 48. héttel bezáróan (definíció szerint a GPPGA pustulaképződési alpontszám ≥ 2 és a GPPGA összpontszám ≥ 2-vel történő növekedése a kiindulási értékhez képest). A fő másodlagos végpont legalább egy GPP-fellángolás előfordulása volt a 48. héttel bezáróan. A 48. héten további másodlagos végpontok voltak a PSS (psoriasis tünetskála, Psoriasis Symptom Scale) és a DLQI (dermatológiai életminőségi index, Dermatology Quality of Life Index) pontszám első romlásáig (definíció szerint az összpontszám kiindulási értékhez képest mért 4 pontos emelkedése) eltelt időtartamok.
Összesen 123 beteget randomizáltak (1:1:1:1 arányban) a négy kezelési kar között (lásd 4. táblázat).
-
táblázat: Az Effisayil 2 kezelési karjai
Telítő dózis További dózisok spezolimab 600 mg subcutan 4 hetente 300 mg subcutan spezolimab 600 mg subcutan 12 hetente 300 mg subcutan spezolimab 300 mg subcutan 12 hetente 150 mg subcutan Placebo subcutan alkalmazás 4 hetente subcutan alkalmazás A vizsgálati populáció 38,2%-ban férfiakból és 61,8%-ban nőkből állt. Az átlagéletkor 40,4 év (tartomány: 14–75) volt, 8 (6,5%) serdülőkorú beteggel (kezelési karonként 2); a betegek 64,2%-a volt ázsiai és 35,8%-a fehér bőrű. A vizsgálatba bevont betegek GPPGA pustulaképződési alpontszáma
1 (28,5%) vagy 0 (71,5%), GPPGA összpontszámuk 1 (86,2%) vagy 0 (13,8%) volt. A randomizációkor a betegek 74,8%-a részesült GPP elleni szisztémás kezelésben, amelyet a randomizált vizsgálati kezelés elkezdésekor abbahagytak.
Bár az Effisayil 2 vizsgálatban 3 adagolási rendet vizsgáltak, a GPP fellángolásának megelőzésére az ajánlott adagolási rend 600 mg subcutan adott telítő spezolimab-dózis, majd ezt követően 4 hetente subcutan adagolt 300 mg-os kezelés (lásd 4.2 pont). Az alább összefoglalt eredmények az ajánlott
adagolási rendre vonatkoznak.
A fellángolást tapasztaló betegek legfeljebb két, 900 mg-os intravénás spezolimab-dózist kaphattak nyílt elrendezésben (lásd 4.2 pont). A spezolimab ajánlott dózisával kezelt kar 2 (6,7%) betege és a placebokar 15 (48,4%) betege részesült fellángolás elleni intravénás kezelésben.
A spezolimab ajánlott dózisával végzett kezelés a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges és a fő másodlagos végpont esetében (lásd 5. táblázat).
-
táblázat: A GPP első fellángolásáig eltelt idő és legalább egy GPP-fellángolás előfordulása a
48. hétig (Effisayil 2)
| Placebo | Ajánlott spezolimab-dózis | |
| Vizsgált betegek száma, n | 31 | 30 |
| GPP-fellángolásban szenvedő betegek, n (%)* | 16 (51,6) | 3 (10,0) |
| Az első fellángolásig eltelt időrevonatkozó relatív hazárd (hazard ratio, HR)** a placebóhoz képest (95%-os CI) | 0,16(0,05; 0,54) | |
| p-érték*** | 0,0005 | |
| A GPP-fellángolás előfordulására vonatkozó kockázatkülönbség a placebóhoz képest (95%-os CI) | -39,0%(-62,1; -15,9) | |
| p-érték**** | 0,0013 | |
* A GPP súlyosbodásának kezelésére használt intravénás spezolimab-kezelés vagy a vizsgáló által elrendelt standard ellátás alkalmazását tekintették a GPP-fellángolás kezdetének
** Cox-regressziós modell a randomizációkor folyamatban lévő, GPP elleni szisztémás gyógyszeralkalmazással rétegezve
*** Log-rang próba a randomizációkor folyamatban lévő, GPP elleni szisztémás gyógyszeralkalmazással rétegezve, egyoldalas p-érték
**** Cochran–Mantel–Haenszel-teszt többszörös imputációt követően, a randomizációkor folyamatban lévő, GPP elleni szisztémás gyógyszeralkalmazással rétegezve, egyoldalas p-érték
A spezolimab ajánlott subcutan dózisának a placebóhoz képest mért hatásossága röviddel a randomizációt követően megfigyelhető volt és fennállt a 48. hétig (lásd 1. ábra).
1. ábra: A GPP első fellángolásáig eltelt idő a 48. hétig (Effisayil 2)
A kezelés hatását mind az elsődleges, mind a fő másodlagos végpontra vonatkozóan megfigyelték az összes beteg esetében, függetlenül az IL36RN mutációs státusztól.
A placebokaron a GPP súlyosbodásának – melyet GPP-fellángolásnak ítéltek meg – kezelésére egy serdülőkorú beteg kapott a vizsgáló által elrendelt standard ellátást. Az ajánlott dózisú spezolimab-kar egyik serdülőkorú betege sem tapasztalt GPP-fellángolást.
A GPP súlyosbodásának megelőzése a PSS és a DLQI szempontjából is megfigyelhető volt, amint azt a PSS-re vonatkozó 0,42 (95%-os CI 0,20; 0,91) értékű relatív hazárd, illetve a DLQI-re vonatkozó 0,26 (95%-os CI 0,11; 0,62) értékű relatív hazárd is szemlélteti.
Immunogenitás
Az Effisayil 1 vizsgálatban a spezolimabbal intravénásan kezelt GPP-ben szenvedő betegek 46%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody; ADA). Az ADA-pozitív betegek többségénél neutralizáló antitestek is kialakultak. Az Effisayil 2 vizsgálatban a spezolimab többszöri subcutan dózisának alkalmazását követően a betegek 41%-ánál alakultak ki ADA-k. Az ADA-pozitív betegek többségénél neutralizáló antitestek is kialakultak.
A spezolimab clearance-értéke az ADA-titer növekedésével párhuzamosan nőtt.
Mivel a betegek többségénél az Effisayil 1 vizsgálat során nem fordult elő újabb fellángolás, ezért olyan betegek ismételt kezelésével kapcsolatban, akiknél ADA termelődött (n = 4), korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Jelenleg nem ismert, hogy van-e összefüggés a spezolimabbal szemben termelődött ADA jelenléte és a spezolimab – a fellángolás kezelésében mutatott – hatásosságának fenntartása között. Az Effisayil 2 vizsgálatban a spezolimab subcutan adagolását követően az ADA jelenlétének nem volt egyértelmű hatása a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint a Spevigo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a generalizált pustulosus psoriasis kezelésében
(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Egészséges alanyoktól, GPP-ben szenvedő betegektől és egyéb betegségekben szenvedő betegektől gyűjtött adatok alapján populációs farmakokinetikai modellt dolgoztak ki. Egyszeri intravénás
900 mg-os dózis után a populációs PK-modell alapján a becsült AUC0‑∞- (95%-os CI) érték 4750 (4510; 4970) mikrogramm×nap/ml, a Cmax- (95%-os CI) érték pedig 238 (218;
256) mikrogramm/ml volt egy tipikus, GPP-ben szenvedő, ADA-negatív betegnél. A spezolimab 600 mg-os subcutan telítő dózisának alkalmazását követően 4 hetente adagolt 300 mg-os subcutan spezolimab-dózis után az átlagos (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentráció 33,4 mikrogramm/ml (37,6%) és 42,3 mikrogramm/ml (43,0%) közötti tartományban volt.
Felszívódás
Egészséges önkénteseknél a spezolimab egyszeri subcutan dózisát követő plazma-csúcskoncentráció 5,5–7,0 nappal az adagolást követően alakult ki. A hasi területre történő subcutan beadást követően nagyobb dózisok esetében az abszolút biohasznosulás kissé magasabb volt, az alábbi becsült értékekkel: 150 mg esetében 58%, 300 mg esetében 65% és 600 mg esetében 72%. A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a comb esetében mért abszolút biohasznosulás körülbelül 85% volt a spezolimab 300 mg-os subcutan dózisának alkalmazását követően.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a jellemző eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 6,4 l volt.
Biotranszformáció
A spezolimab metabolikus útvonalát nem jellemezték. Humanizált IgG1 monoklonális antitestként a spezolimab várhatóan – az endogén IgG-hez hasonlóan – kis peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül.
Elimináció
A populációs PK-modell alapján a lineáris dózistartományban (0,3–20 mg/ttkg) a spezolimab clearance-értéke (95%-os CI) egy tipikus, GPP-ben szenvedő, ADA-negatív, 70 kg testtömegű betegnél 0,184 l/nap volt. A terminális felezési idő 25,5 nap volt.
Linearitás/nonlinearitás
Intravénás adagolás esetén a spezolimab lineáris farmakokinetikát mutatott, az egyszeri 0,3-20 mg/ttkg dózistartományon belül az expozíció dózisarányos növekedésével. Mind a clearance (CL), mind a terminális felezési idő a dózistól független volt. Az egyszeri subcutan dózis beadását követően a spezolimab-expozíció a 150 mg–600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé jobban emelkedett a magasabb dózisoknál megfigyelt emelkedett biohasznosulás következtében.
Testtömeg
A spezolimab koncentrációi alacsonyabbak voltak nagyobb testtömegű betegeknél és magasabbak az
alacsonyabb testtömegű betegek esetében. A spezolimabot 164 kg-nál nagyobb testtömegű, GPP-ben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján az ajánlott dózis legalább 12 éves, legalább 30 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetén a felnőttek és legalább 12 éves, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők ajánlott dózisának a fele (lásd 4.2 pont).
A csökkentett adagolási rendet kapó, legalább 30 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az expozíció várhatóan hasonló a GPP vizsgálatokban megfigyelthez.
Idősek/nem/rassz
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a kor, a nem és a rassz nincs klinikailag releváns hatással a spezolimab farmakokinetikájára.
Máj- és vesekárosodás
Monoklonális antitestként a spezolimab várhatóan nem eliminálódik a májon vagy a vesén keresztül. A máj- vagy vesekárosodás spezolimab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták hivatalos vizsgálatban.
Populációs PK elemzés alapján az enyhe májkárosodás és az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja a spezolimab szisztémás expozícióját.
Gyermekek és serdülők
A spezolimab farmakokinetikáját nem vizsgálták 14 év alatti gyermekeknél és serdülőknél.
A spezolimab serdülőknél megfigyelt plazma-farmakokinetikája összehangban volt a felnőtteknél megfigyeltekkel.
Gyógyszerészeti jellemzők - SPEVIGO 450 MG
nátrium-acetát-trihidrát (E262)
tömény ecetsav (E260) (a pH beállításához) szacharóz
arginin-hidroklorid poliszorbát 20 (E432) injekcióhoz való víz
Felbontatlan injekciós üveg
3 év. Felbontás után
Mikrobiológiai szempontból felbontás után a gyógyszert hígítani kell, és azonnal be kell adni infúzióban.
Az infúzió elkészítése után
A hígított oldat használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 30 °C között 24 óráig igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatos infúziót azonnal be kell adni. Ha nem kerül azonnal beadásra, a használat közbeni tárolási feltételekért a felhasználó a felelős, és általában nem lehet több, mint 24 óra 2 °C – 8 °C között, kivéve akkor, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus környezetben történt. Az elkészítés és a beadás megkezdése közötti időben az oldatos infúziót a helyi szabványos eljárásoknak megfelelően fénytől védve kell tartani.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Felhasználás előtt a felbonatlan injekciós üveg legfeljebb 24 órán keresztül legfeljebb 30 °C hőmérsékleten is tárolható, amennyiben a fénytől való védelem érdekében a tárolás az eredeti csomagolásban történik.
A gyógyszer felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
7,5 ml koncentrátum színtelen, 10 ml-es (I-es típusú) üvegből készült, bevont gumidugóval és kék műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben.
Kiszerelés: 2 db injekciós üveg.
Ez a gyógyszer kompatibilis a poli(vinil-klorid)-ból (PVC), polietilénből (PE), polipropilénből (PP), polibutadiénből és poliuretánból (PUR) készült infúziós szerelékekkel és a poli(éter-szulfon)-ból (PES, semleges és pozitív töltésű) és pozitív töltésű poliamidból (PA) készült beépített szűrőmembránokkal.
Kezelésre vonatkozó utasítások
-
Használat előtt az injekciós üveget vizuálisan ellenőrizni kell. Ha az oldat zavaros, elszíneződött, illetve nagy méretű vagy színes részecskéket tartalmaz, az injekciós üveget ki kell dobni.
-
A Spevigo kizárólag egyszeri alkalmazásra való.
-
Az oldatos infúzió elkészítéséhez aszeptikus technika alkalmazására van szükség:
-
A 900 mg-os ajánlott dózishoz szívjon fel, és öntsön ki 15 ml-t egy 100 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldatból, és helyettesítse lassan 15 ml steril spezolimab-koncentrátummal (két 450 mg/7,5 ml-es injekciós üveg).
-
A 450 mg-os ajánlott dózishoz szívjon fel, és öntsön ki 7,5 ml-t egy 100 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldatból, és helyettesítse lassan 7,5 ml steril spezolimab-koncentrátummal (egy 450 mg/7,5 ml-es injekciós üveg).
-
Felhasználás előtt óvatosan keverje össze. A hígított spezolimab oldatos infúziót azonnal be kell adni.
-
-
A Spevigo nem keverhető más gyógyszerekkel. A spezolimab hígított infúziós oldatának beadásához egy már meglévő bekötött intravénás szerelék is használható, ha az megfelel a fenti kompatibilitási feltételeknek. A szereléket az infúzió beadása előtt és végén át kell öblíteni
9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal. Nem adható be egyidejűleg más infúzió ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.