SPRAVATO 28 MG OLDATOS ORRSPRAY
- Esketamine
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SPRAVATO 28 MG
A Spravato egy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin- visszavétel-gátlóval (SNRI) kombinációban olyan, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőttek számára javallott, akiknek az aktuális, közepesen súlyos vagy súlyos depresszív epizódja nem reagált legalább két, különböző antidepresszánssal végzett kezelésre.
A Spravato, oralis antidepresszáns-kezeléssel kombinációban adva, pszichiátriai sürgősségi állapotban akut, rövid távú kezelésként a depresszív tünetek gyors csökkentésére javallott, a klinikai megítélés szerint, olyan felnőtt betegeknél, akiknél a major depresszív zavar közepesen súlyos-súlyos epizódja zajlik.
A vizsgált populáció leírását lásd az 5.1 pontban.
Ennek a gyógyszernek a felírására vonatkozó döntést egy pszichiáternek kell meghoznia. Alkalmazása a beteg által önállóan, egészségügyi szakember közvetlen felügyelete mellett történik.
Egy terápiás ülés a nasalis alkalmazásból, valamint az alkalmazást követő obszervációs időszakból áll. Mind az alkalmazást, mind az azt követő obszervációt megfelelő klinikai környezetben kell végezni.
Kezelés előtti vizsgálat
A Spravato adagolása előtt a vérnyomást meg kell mérni.
Ha a kiindulási vérnyomás emelkedett, akkor mérlegelni kell a vérnyomás rövid ideig tartó emelkedésének a kockázatait, illetve a kezelés előnyét (lásd 4.4 pont). A gyógyszert nem szabad alkalmazni, ha a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos kockázatot jelent (lásd 4.3 pont).
A klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegeknél további óvintézkedések szükségesek. Ezeknél a betegeknél a gyógyszert olyan környezetben kell beadni, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök, valamint elérhetőek cardiopulmonalis resuscitatióra kiképzett egészségügyi szakemberek (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazást követő obszerváció
A Spravato adagolása után megközelítőleg 40 perccel, majd azt követően, amikor az klinikailag indokolt, a vérnyomást ismételten meg kell mérni (lásd 4.4 pont).
A sedatio, a disszociáció és az emelkedett vérnyomás lehetősége miatt a betegeket egészségügyi szakembernek kell monitoroznia, amíg a beteg állapota klinikailag stabilnak nem tekinthető, és alkalmas az egészségügyi intézmény elhagyására (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Terápiarezisztens major depresszív zavar
Terápiarezisztens major depresszív zavar esetén a javasolt adagolást az 1. táblázat és a 2. táblázat (≥ 65 éves felnőttek) mutatja. A fenntartó fázis alatt javasolt megtartani azt a dózist, amit a beteg az
indukciós fázis végén kap. A dózismódosítást a korábbi dózis hatásossága és tolerabilitása alapján kell végezni. A fenntartó fázis alatt az adagolást egyedileg kell beállítani arra a legalacsonyabb adagolási gyakoriságra, amely mellett a remisszió/válaszreakció még fenntartható.
-
táblázat: A Spravato javasolt adagolása < 65 éves, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőtteknél
Indukciós fázis Fenntartó fázis 1-4. hét:Kezdő nap 1 dózis: 56 mgKésőbbi dózisok: Hetente kétszer 56 mg vagy 84 mg 5-8. hét:Hetente egyszer 56 mg vagy 84 mgA 9. héttől:Minden 2. héten vagy hetente egyszer 56 mg vagy 84 mg A folytatólagos kezelés szükségességének meghatározásához az indukciós fázis végén a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékotértékelni kell. A folytatólagos kezelés szükségességét rendszeres időközönként ismételten értékelni kell. -
táblázat: A Spravato javasolt adagolása ≥ 65 éves, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőtteknél
Indukciós fázis Fenntartó fázis 1-4. hét:Kezdő nap 1 dózis: 28 mgKésőbbi dózisok: Hetente kétszer 28 mg, 56 mg vagy 84 mg, minden dózisváltoztatást 28 mg-os lépésekben kell végezni 5-8. hét:Hetente egyszer 28 mg, 56 mg vagy 84 mg, minden dózisváltoztatást 28 mg-os lépésekben kell végezniA 9. héttől:Kéthetente vagy hetente egyszer 28 mg,56 mg vagy 84 mg, minden dózisváltoztatást 28 mg-os lépésekben kell végezni A folytatólagos kezelés szükségességének meghatározásához az indukciós fázis végén a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékotértékelni kell. A folytatólagos kezelés szükségességét rendszeres időközönként ismételten értékelni kell. A depresszív tünetek javulása után legalább 6 hónapos kezelés javasolt.
A pszichiátriai sürgősségi állapot akut, rövid távú kezelése major depresszív zavar esetén
A javasolt adagolás felnőtt betegeknél (<65 év) hetente kétszer 84 mg, 4 hétig. Ha ez nem tolerálható, a dózist 56 mg-ra kell csökkenteni. Négyhetes Spravato-kezelés után az oralis antidepresszáns-kezelést – a klinikai megítélés alapján – folytatni kell.
Ezeknél a betegeknél a Spravato-kezelés a minden részletre kiterjedő, klinikai gondozási terv része kell, hogy legyen.
Az alkalmazás előtti étel- és italfogyasztásra vonatkozó javaslatok
Mivel a gyógyszer alkalmazása után a betegek egy része hányingert érezhet vagy hányhat, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legalább 2 órával az alkalmazás előtt ne egyenek, és legalább 30 perccel az alkalmazás előtt ne igyanak folyadékot (lásd 4.8 pont).
Nasalis kortikoszteroidok vagy orrdugulás elleni orrcseppek
Azoknak a betegeknek, akiknek az adagolás napján nasalis kortikoszteroidokra vagy orrdugulás elleni orrcseppekre van szükségük, azt kell tanácsolni, hogy ne alkalmazzák ezeket a gyógyszereket az eszketamin alkalmazását megelőző 1 órán belül.
Kihagyott terápiás ülés(ek)
Azoknak a betegek, akik terápiás ülés(eke)t hagytak ki a kezelés első 4 hete alatt, az aktuális adagolási rendet kell folytatniuk.
Azoknál a terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő betegeknél, akik terápiás ülés(eke)t hagynak ki a fenntartó fázis alatt, és akiknél romlanak a depressziós tünetek, a klinikai megítélés alapján a korábbi adagolási rendre történő visszatérés mérlegelendő (lásd 1. és 2. táblázat).
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 évesek és idősebbek)
Az idős betegeknél a Spravato kezdő dózisa terápiarezisztens major depresszív zavar esetén 28 mg eszketamin (1. nap, kezdő dózis, lásd fent, 2. táblázat). A későbbi dózisokat 28 mg-os lépésenként kell növelni, a hatásosság és tolerabilitás alapján legfeljebb 56 mg-ra vagy 84 mg-ra.
A Spravato-t nem vizsgálták idős betegeknél a pszichiátriai sürgősségi állapot akut, rövid távú kezelésére major depresszív zavar esetén.
Májkárosodás
Az enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Ugyanakkor a 84 mg-os maximális dózist óvatosan kell alkalmazni a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A Spravato-t súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták. Alkalmazása ebben a populációban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az enyhe – súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Dializált betegeket nem vizsgáltak.
Gyermekek és serdülők
A Spravato biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Spravato-nak 7 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszer kizárólag nasalis alkalmazásra való. Az orrspray-eszköz egy egyszer használatos eszköz, ami összesen 28 mg eszketamint juttat be, két bepermetezéssel (egy bepermetezés orrnyílásonként). A gyógyszerveszteség megelőzése érdekében az eszközt a használat előtt nem szabad légteleníteni. A készítmény alkalmazása a beteg által önállóan, egészségügyi szakember felügyelete mellett történik 1 eszközt (a 28 mg-os dózis esetén), 2 eszközt (az 56 mg-os dózis esetén) vagy 3 eszközt (a 84 mg-os dózis esetén) felhasználva, 5 perces szünetet tartva az eszközök alkalmazása között.
Tüsszögés az alkalmazást követően
Ha közvetlenül az alkalmazást követően tüsszögés alakul ki, nem szabad egy pótlólagos eszközt alkalmazni.
Alkalmazás ugyanabban az orrnyílásban, 2, egymást követő bepermetezés esetén
Ha az alkalmazás ugyanabban az orrnyílásban történik, nem szabad egy pótlólagos eszközt alkalmazni.
A kezelés abbahagyásakor a dózis fokozatos csökkentése nem szükséges. Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a megvonási tünetek kockázata alacsony.
-
A készítmény hatóanyagával, a ketaminnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Olyan betegek, akiknél a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos kockázatot jelent (lásd 4.8 pont):
-
aneurysmával járó érbetegségben szenvedő betegek (beleértve az intracranialis, thoracalis vagy abdominalis aortát vagy a perifériás verőereket is).
-
azok a betegek, akiknek az anamnézisben intracerebralis vérzés szerepel.
-
nemrégiben lezajlott (6 héten belüli) cardiovascularis esemény, beleértve a myocardialis infarctust (MI) is.
-
Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása
Az eszketamin öngyilkosság megelőzésében, illetve az öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás csökkentésében mutatott hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az eszketamin alkalmazása nem zárja ki a hospitalizáció szükségességét, ha az klinikailag indokolt, még akkor sem, ha a betegeknél az eszketamin kezdő dózisa után javulás tapasztalható.
A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, illetve szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.
Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be, ezért a betegeket szorosan monitorozni kell. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.
Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek.
Neuropszichiátriai és motoros károsodások
A klinikai vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az eszketamin somnolentiát, sedatiót, disszociatív tüneteket, percepciós zavarokat, szédülést, vertigót és szorongást okoz (lásd 4.8 pont). Ezek a hatások ronthatják a figyelmet, az ítélőképességet, a gondolkodást, a reakciósebességet és a motoros képességeket. Minden egyes terápiás ülés alkalmával a betegeket monitorozni kell egészségügyi szakember felügyelete alatt, hogy értékelni lehessen, hogy a klinikai megítélés alapján a beteg állapota stabilnak tekinthető-e (lásd 4.7 pont).
Légzésdepresszió
Az anaesthesia céljából alkalmazott eszketamin vagy ketamin nagy dózisainak gyors, intravénás injekciója után légzésdepresszió fordulhat elő. Beszámoltak mély sedatio ritka eseteiről. Az eszketamin és a központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása növelheti a sedatio kockázatát (lásd 4.5 pont). A forgalomba hozatalt követően légzésdepresszió ritka eseteit figyelték meg. Ezeknek az eseteknek a többségét központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazásakor jelentették, és/vagy olyan betegeknél, akik társbetegségekben – például elhízás, szorongás, szív- és érrendszeri, valamint légzőszervi megbetegedések – szenvednek. Ezek az események átmeneti jellegűek voltak, és verbális/tapintásos stimuláció vagy kiegészítő oxigén adása után megszűntek. A sedatio és a légzésdepresszió szoros monitorozása szükséges.
A vérnyomásra gyakorolt hatás
Az eszketamin a szisztolés és/vagy a diasztolés vérnyomás átmeneti jellegű emelkedését okozhatja, ami a maximumát megközelítőleg 40 perccel a gyógyszer alkalmazása után éri el, és körülbelül
1-2 órán keresztül tart (lásd 4.8 pont). Jelentős vérnyomás-emelkedés bármelyik terápiás ülés után előfordulhat. Az eszketamin ellenjavallt az olyan betegeknél, akiknél a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos kockázatot jelent (lásd 4.3 pont). Az eszketamin felírása előtt a cardiovascularis és cerebrovascularis betegségekben szenvedő betegeket körültekintően ki kell vizsgálni annak meghatározása érdekében, hogy az eszketamin potenciális előnyei meghaladják-e annak kockázatait.
Azoknál a betegeknél, akiknél a dózis alkalmazása előtt a vérnyomást emelkedettnek ítélték (általános irányelvként: >140/90 Hgmm a 65 évesnél fiatalabb betegeknél és >150/90 Hgmm a ≥ 65 éves betegeknél), az eszketamin-kezelés elkezdése előtt célszerű az életmód megváltoztatása és/vagy a gyógyszeres kezelés a vérnyomás csökkentése érdekében. Ha az eszketamin alkalmazása előtt a vérnyomás emelkedett, az eszketamin-kezelés elhalasztásáról szóló döntésnél figyelembe kell venni az adott betegnél az előny-kockázat arányt.
A dózis alkalmazása után a vérnyomást monitorozni kell. A vérnyomást meg kell mérni körülbelül 40 perccel az adagolást követően, és később is, amikor az klinikailag indokolt, amíg az értékek nem csökkennek. Ha a vérnyomás tartósan emelkedett marad, akkor azonnal a vérnyomás kezelésében tapasztalt szakorvos segítségét kell kérni. Azokat a betegeket, akiknél hypertensiv crisis tünetei észlelhetők, azonnal sürgősségi osztályra kell utalni.
Klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegek
A klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegeknél az eszketamin-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Ezeknél a betegeknél az eszketamint olyan környezetben kell alkalmazni, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök, valamint elérhetőek cardiopulmonalis resuscitatióra kiképzett egészségügyi szakemberek. Példák azokra a betegségekre, amelyeket mérlegelni kell, a teljesség igénye nélkül:
-
jelentős pulmonalis insufficientia, beleértve a COPD-t is;
-
alvási apnoe, kóros elhízással (BMI ≥35);
-
olyan betegek, akik hemodinamikai instabilitáshoz vezető, nem kontrollált brady- vagy tachyarrhythmiában szenvednek;
-
olyan betegek, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus szerepel. Ezeknek a betegeknek az alkalmazás előtt klinikailag stabil állapotban kell lenniük, és cardialis szempontból tünetmentesnek kell lenniük;
-
hemodinamikailag jelentős szívbillentyű-betegség vagy szívelégtelenség (NYHA III-IV. stádium).
Gyógyszerabúzus, gyógyszerfüggőség, megvonás
Azoknál az egyéneknél, akiknek az anamnézisében gyógyszerabúzus vagy gyógyszerfüggőség szerepel, nagyobb lehet az eszketamin abúzusának és helytelen alkalmazásának kockázata. Az eszketamin felírása előtt minden egyes betegnél fel kell mérni az abúzus vagy a helytelen alkalmazás kockázatát, és az eszketamint kapó betegeknél a kezelés alatt monitorozni kell az abúzusra vagy helytelen alkalmazásra utaló tünetek vagy viselkedés kialakulását, beleértve a gyógyszerkereső magatartást is.
A ketamin tartós alkalmazása mellett gyógyszerfüggőségről és toleranciáról számoltak be. Azoknál az egyéneknél, akik ketamin-függők voltak, a ketamin abbahagyásakor gyógyszer utáni sóvárgásból, szorongásból, reszketésből, verejtékezésből és palpitatióból álló megvonási tünetekről számoltak be.
A ketamin, az arketamin és az eszketamin racém keveréke, egy olyan gyógyszer, amellyel kapcsolatban gyógyszerabúzusról számoltak be. Az abúzuspotenciált, az eszketamin helytelen alkalmazását és az azzal való visszaélést minimálisra csökkenti, hogy az alkalmazása olyan helyen történik, ahol a beteg egészségügyi szakember közvetlen felügyelete alatt van. A Spravato eszketamint tartalmaz, és abúzus és visszaélés tárgya lehet.
Egyéb kockázatnak kitett populációk
A Spravato-t az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Ezeket a betegeket körültekintően ki kell vizsgálni a Spravato felírása előtt, és a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az előny meghaladja a kockázatot:
-
fennálló vagy a kórelőzményben szereplő pszichózis;
-
fennálló vagy a kórelőzményben szereplő mánia vagy bipoláris zavar;
-
nem megfelelően kezelt hyperthyreosis;
-
a kórelőzményben szereplő agykárosodás, hypertensiv encephalopathia, ventricularis sönttel végzett intrathecalis kezelés vagy bármilyen más állapot, ami emelkedett intracranialis nyomással társul.
Idősek (65 évesek és idősebbek)
A Spravato-val kezelt idős betegeknél, amint mobilizálásra kerülnek, magasabb lehet az elesés kockázata, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell.
Súlyos májkárosodás
Az expozíció várható növekedése és a klinikai tapasztalat hiánya miatt a Spravato nem javasolt a Child-Pugh C stádiumú, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A ketamin hosszan tartó alkalmazása mellett hepatotoxicitásról számoltak be, ezért a Spravato hosszan tartó alkalmazásakor az ilyen hatás lehetősége nem zárható ki. Egy hosszú távú klinikai vizsgálat során, melyben az expozíció teljes időtartama átlagosan 42,9 hónap (legfeljebb 79 hónap) volt, hepatotoxicitásra utaló bizonyítékot nem figyeltek meg.
Húgyúti tünetek
A Spravato alkalmazásakor húgyúti és húgyhólyag tünetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt a húgyúti és húgyhólyag tünetek monitorozása, és amikor a tünetek perzisztálnak, akkor megfelelő egészségügyi szakemberhez történő utalás javasolt.
A Spravato központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, opioidokkal, alkohollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a sedatiót, amit ezért szorosan monitorozni kell.
A vérnyomást szorosan monitorozni kell, amikor a Spravato-t pszichostimulánsokkal (például amfetaminokkal, metilfenidáttal, modafinillel, armodafinillel) vagy más, olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek növelhetik a vérnyomást (például xantin származékokkal, ergometrinnel, pajzsmirigyhormonokkal, vazopresszinnel vagy monoaminoxidáz-inhibitorokkal, például tranilciprominnal, szelegilinnel, fenelzinnel).
Fogamzóképes nők
A Spravato alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél.
Terhesség
Az eszketamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a ketamin, az arketamin és eszketamin racém keveréke neurotoxicitást indukál a fejlődő magzatoknál (lásd 5.3 pont). Az eszketamin esetén a hasonló kockázat nem zárható ki.
Ha egy nő a Spravato-kezelés alatt teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni, és amilyen hamar csak lehet, a beteggel meg kell beszélni a magzatot érintő potenciális kockázatot és a klinikai/terápiás lehetőségeket.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eszketamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekből származó adatok az eszketamin tejbe történő kiválasztódását igazolták. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Spravato-kezelés előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Állatkísérletek azt mutatták, hogy az eszketamin nem befolyásolta kedvezőtlenül a reprodukciós kapacitásokat.
A Spravato nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban arról számoltak be, hogy a Spravato somnolentiát, sedatiót, disszociatív tüneteket, percepciós zavarokat, szédülést, vertigót és szorongást okoz (lásd 4.8 pont). A Spravato alkalmazása előtt a betegeket arra kell utasítani, hogy egy pihentető alvást követő napig ne kezdjenek potenciálisan veszélyes, teljes mentális éberséget és motoros koordinációt igénylő tevékenységekbe, például gépjárművezetésbe vagy gépek kezelésébe (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A Spravato-val kezelt betegeknél leggyakrabban megfigyelt mellékhatás volt a szédülés (31%), a disszociáció (27%), a hányinger (27%), a fejfájás (23%), a somnolentia (18%), a dysgeusia (18%), a
vertigo (16%), a hypaesthesia (11%), a hányás (11%) és az emelkedett vérnyomás (10%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az eszketamin alkalmazásakor jelentett mellékhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra. A jelzett szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, az alábbi megegyezés alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 -
< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatások Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Pszichiátriai kórképek disszociáció szorongás, eufóriás hangulat, zavart állapot, derealisatio, irritabilitás, hallucinációk, beleértve a vizuális hallucinációt is, izgatottság, illúzió, pánikroham, megváltozottidőérzék pszichomotoros retardáció, érzelmi distressz, dysphoria Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, somnolentia, dysgeusia, hypaesthesia paraesthesia, sedatio, tremor, mentális hanyatlás, lethargia,dysarthria, figyelemzavar nystagmus, pszichomotoros hyperaktivitás görcsroham Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás A fül és azegyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo tinnitus, hyperacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia bradycardia Érbetegségek és tünetek hypertensio hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek kellemetlen érzés az orrban, garatirritáció, oropharyngealis fájdalom, nasalis szárazság, beleértve beszáradtorrváladékot is, nasalis pruritus légzésdepresszió Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatások Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás oralis hypaesthesia,szájszárazság fokozott nyálelválasztás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis hideg veríték Vese- és húgyúti betegségek és tünetek pollakiuria,dysuria, sürgető vizelési inger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kóros érzékelés, részegségérzés, asthenia, sírás, a testhőmérséklet megváltozásánakérzése járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett vérnyomás Hosszú távú biztonságosság
A hosszú távú biztonságosságot egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (TRD3008) értékelték 1148, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőtt betegnél, ami 3777 betegévnyi expozíciót jelent. Az eszketamin-expozíció teljes időtartama átlagosan 42,9 hónap (legfeljebb 79 hónap) volt, úgy, hogy a betegek 63%-a legalább 3 évig, 28%-a pedig legalább 5 évig kapta a kezelést. Az eszketamin biztonságossági profilja összhangban volt az ismert, pivotális klinikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági profillal. Új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Disszociáció
A disszociáció (27%) volt az eszketamin egyik leggyakoribb pszichológiai hatása. Az egyéb, idetartozó szakkifejezések közé tartozik a derealizáció (2,2%), a deperszonalizáció (2,2%), az illúzió (1,3%) és a torzult időérzék (1,2%). A beszámolók szerint ezek a mellékhatások az adagolás napján fordultak elő, átmeneti jellegűek voltak és önmaguktól megszűntek. Súlyos intenzitású disszociációról kevesebb mint 4%-os előfordulási gyakorisággal számoltak be a vizsgálatok alatt. A disszociációs tünetek típusosan az adagolás után 1,5 órával megszűntek, és a súlyosság az idő múlásával és a kezelés ismétlésével csökkenő tendenciát mutatott.
Sedatio/somnolentia/légzésdepresszió
Klinikai vizsgálatokban a sedatio (9,3%) és somnolentia (18,2%) mellékhatások súlyossága elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos volt, az adagolás napján fordultak elő, és ugyanazon a napon spontán megszűntek. A szedatív hatások típusosan az adagolást követően 1,5 órával megszűntek. A somnolentia aránya a hosszan tartó kezelés alatt az idő múlásával viszonylag stabil maradt. Sedatio esetén nem figyeltek meg respiratoricus distress tüneteket, és a hemodinamikai paraméterek (beleértve a vitális jeleket és az oxigénszaturációt is) a normál tartományban maradtak. A forgalomba hozatalt követően légzésdepresszió ritka eseteit figyelték meg (lásd 4.4 pont).
A vérnyomás megváltozása
A klinikai vizsgálatokban, terápiarezisztens major depresszív zavar esetén, a szisztolés és diasztolés vérnyomásnak (SBP és DBP) az idő múlásával mutatkozó emelkedése megközelítőleg 7–9 Hgmm volt a szisztolés vérnyomás, és 4–6 Hgmm volt a diasztolés vérnyomás esetén, 40 perccel az adagolást
követően, és 2–5 Hgmm volt a szisztolés vérnyomás és 1–3 Hgmm volt a diasztolés vérnyomás esetén, 1,5 órával az adagolás után, a Spravato-t plusz oralis antidepresszánsokat kapó betegeknél (lásd
-
4 pont). A szisztolés vérnyomás jelentősen kóros emelkedésének (≥ 40 Hgmm-es emelkedés) gyakorisága 8% (< 65 éves) és 17% (≥ 65 éves) közé esett, és a diasztolés vérnyomás jelentősen kóros emelkedésének (≥ 25 Hgmm-es emelkedés) gyakorisága 13% (< 65 éves) és 14% (≥ 65 éves) közé esett az eszketamint plusz oralis antidepresszánst kapó betegeknél. Az emelkedett szisztolés vérnyomás előfordulási gyakorisága (≥ 180 Hgmm) 3%, és a diasztolés vérnyomás emelkedése
(≥ 110 Hgmm) 4% volt.
A kognitív funkció és a memória károsodása
A ketamin hosszú távú alkalmazása vagy a gyógyszerabúzus kapcsán a kognitív funkciók és a memória károsodásáról számoltak be. Ezek a hatások nem fokozódtak az idő múlásával, és a ketamin abbahagyása után reverzíbilisek voltak. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban, köztük egy olyan klinikai vizsgálatban, melyben az expozíció teljes időtartama átlagosan 42,9 hónap (legfeljebb
79 hónap) volt, az eszketamin-orrspray kognitív funkciókra gyakorolt hatását az idő múlásával párhuzamosan értékelték, és a kognitív teljesítmény stabil maradt.
Húgyúti tünetek
A ketamin nagy dózisainak napi és hosszú távú alkalmazása mellett interstitialis cystitis eseteiről számoltak be. Az eszketaminnal végzett klinikai vizsgálatokban nem voltak interstitialis cystitises esetek, ugyanakkor az alsó húgyúti tünetek (pollakisuria, dysuria, sürgető vizelési inger, nocturia és cystitis) magasabb arányát figyelték meg az eszketaminnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Egy hosszú távú klinikai vizsgálat során, melyben az expozíció teljes időtartama átlagosan 42,9 hónap (legfeljebb 79 hónap) volt, interstitialis cystitis esetet nem figyeltek meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A készítmény kialakítása, valamint amiatt, hogy az alkalmazása olyan helyen történik, ahol a beteg egészségügyi szakember felügyelete alatt van, a Spravato beteg általi túladagolásának lehetősége minimális (lásd 4.2 pont).
Tünetek
Az egészséges önkéntesekkel tesztelt egyszeri, maximális eszketamin-orrspray-dózis 112 mg volt, ami nem mutatott toxicitásra és/vagy kedvezőtlen klinikai kimenetelre utaló bizonyítékot. Ugyanakkor a javasolt adagolási tartományhoz képest a 112 mg-os eszketamin-orrspray-dózis esetén gyakrabban fordultak elő mellékhatások, beleértve a szédülést, hyperhidrosist, somnolentiát, hypaesthesiát, kóros érzeteket, hányingert és hányást is.
A várható életveszélyes tünetek a szokásos anaestheticus dózis 25-szörösében adott ketaminnal szerzett tapasztalaton alapulnak. A klinikai tüneteket convulsiókként, szívritmuszavarokként és légzésleállásként írták le. Hasonló, szupraterápiás dózisú eszketamin intranasalis útvonalon történő alkalmazása valószínűleg nem megvalósítható.
Kezelés
Az eszketamin túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén mérlegelni kell többféle gyógyszer alkalmazásának lehetőségét is. A Spravato túladagolás kezelésének a klinikai tünetek kezeléséből és megfelelő monitorozásból kell állnia. A szoros felügyeletet és monitorozást addig kell folytatni, amíg a beteg állapota rendeződik.
Farmakológiai tulajdonságok - SPRAVATO 28 MG
Farmakoterápiás csoport: Psychoanalepticumok; Egyéb antidepressansok, ATC-kód: N06AX27. Hatásmechanizmus
Az eszketamin a racém ketamin S-enantiomerje, mely egy ionotrop glutamát-receptor, az N-metil-D- aszpartát- (NMDA)-receptor nem szelektív, nem kompetitív antagonistája. Az
NMDA-receptor-antagonizmuson keresztül az eszketamin a glutamát felszabadulás átmeneti emelkedését idézi elő, ami az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav-receptor (AMPAR) stimuláció növekedéséhez, és ennek következtében a neurotrophicus szignalizáció fokozódásához vezet, ami hozzájárulhat a hangulat és az érzelmi viselkedés szabályozásában érintett agyi régiók szinaptikus funkciójának helyreállásához. A jutalmazásban és motivációban érintett agyi régiókban a dopaminerg neurotranszmisszió helyreállása, és az anhedóniában érintett agyi régiók csökkent stimulációja hozzájárulhat a gyors válaszreakcióhoz.
Farmakodinámiás hatások
Abúzuspotenciál
Rekreációs célból többféle drogot használókkal (n=41) végzett abúzuspotenciál vizsgálatban az eszketamin-orrspray egyszeri dózisai (84 mg és 112 mg) és a pozitív kontroll gyógyszerként adott intravénás ketamin (40 perc alatt infundált 0,5 mg/ttkg) a „gyógyszerkedvelés” szubjektív osztályozása, valamint a szubjektív gyógyszerhatások egyéb megítélése során lényegesen magasabb pontszámot produkáltak, mint a placebo.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az eszketamin-orrspray hatásosságát és biztonságosságát öt, III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták (TRD3001-, TRD3002-, TRD3003-, TRD3004- és TRD3005-vizsgálat), terápiarezisztens depresszióban szenvedő, olyan felnőtt betegeknél (18–86 év), akik megfeleltek a DSM-5 major depresszív zavar kritériumainak, és az aktuális major depresszív epizódjuk legalább két, megfelelő adagolású és időtartamú oralis antidepresszáns-kezelésre non-reszponder volt. 1833 felnőtt beteget vontak be, akik közül 1601 beteg kapott eszketamint. Ezenkívül 202 beteget randomizáltak (122 beteg kapott eszketamint) a TRD2005 II. fázisú vizsgálatban Japánban, 252 beteget randomizáltak
(126 beteg kapott eszketamint) az elsősorban Kínában végzett TRD3006 III. fázisú vizsgálatban, és 676 beteget randomizáltak (334 beteg kapott eszketamint) a TRD3013 III. fázisú vizsgálatban.
Az eszketamin-orrspray hatásosságát és biztonságosságát két, III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, olyan közepesen súlyos-súlyos major depresszív zavarban (MADRS-összpontszám >28) szenvedő felnőtt (18–64 éves) betegeknél, akik igenlő választ adtak a Mini Nemzetközi Neuropszichiátriai Interjú (Mini International Neuropsychiatric Interview – MINI) kérdéssorának B3- as kérdésére („Gondol [akár pillanatnyilag] arra, hogy ártson magának vagy bántalmazza vagy megsebesítse magát: legalább részben abból a célból, vagy annak a tudatában, hogy ennek következtében meghalhat; illetve gondol-e öngyilkosságra [azaz, hogy megöli magát]?”) és a B10-es kérdésre („Szándékozott elkövetni öngyilkosságot az elmúlt 24 órában?”). 456 felnőtt beteget vontak be, akik közül 227 beteg kapott Spravato-t.
Terápiarezisztens depresszió – rövid ideig tartó vizsgálatok
Az eszketamint három, rövid ideig tartó (4 hetes) III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, terápiarezisztens depresszióban szenvedő betegeknél. A TRANSFORM-1 (TRD3001) és TRANSFORM-2 (TRD3002) vizsgálatokat felnőttekkel (18–< 65 éves), és a TRANSFORM-3 (TRD3005) vizsgálatot ≥ 65 éves felnőttekkel végezték. A TRD3001- és
TRD3002-vizsgálatban résztvevő betegeknél a kezelést 56 mg eszketaminnal plusz egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal vagy egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal plusz placebo orrspray-vel kezdték el az 1. napon. Ezt követően az eszketamin adagolását 56 mg-mal folytatták, vagy 84 mg-ra emelték, vagy a megfelelő placebo orrspray-t adták hetente kétszer a 4 hetes kettős vak, indukciós fázis alatt. Az eszketamin 56 mg-os vagy 84 mg-os dózisa fix volt a TRD3001 vizsgálatban, és flexibilis volt a TRD3002 vizsgálatban. A TRD3005 vizsgálatban résztvevő betegeknél (≥ 65 éves) a kezelést 28 mg eszketaminnal plusz egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal vagy egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal plusz placebo orrspray-vel kezdték el (1. nap). Az eszketamin adagolását 56 mg-ra 84 mg-ra emelték, vagy a megfelelő placebo orrspray-t adták hetente kétszer a 4 hetes kettős vak, indukciós fázis alatt. A flexibilis dózisú TRD3002 és TRD3005 vizsgálatokban az eszketamin dózisának emelése a klinikai megítélésen alapult, és a dózis a tolerabilitás alapján csökkenthető volt. Az újonnan elkezdett, nyílt elrendezésben adott oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) minden vizsgálatban az 1. nap kezdték el. Az újonnan elkezdett oralis antidepresszánst a vizsgálatot végző választotta ki, a beteg korábbi, terápiás anamnézise alapján. Az összes rövid ideig tartó vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 28. napig bekövetkezett változás volt.
A TRD3002, TRD3001 és TRD3005 vizsgálatok betegeinek kiindulási demográfiai- és betegség jellemzőit a 4. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A TRD3002, TRD3001 és TRD3005 vizsgálatok kiindulási demográfiai jellemzői (teljes analízis halmaz)
TRD3002-vizsgálat (N=223) TRD3001-vizsgálat (N=342) TRD3005-vizsgálat (N=137) Életkor, évek Medián (tartomány) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86) Nem, n (%) Férfi 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%) Nő 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%) Rassz, n (%) Fehér bőrű 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%) Fekete bőrű vagy afro-amerikai 11 (4,9%) 19 (5,6%) -- Korábbi oralis antidepresszánsok, válaszreakció nélkül (azaz sikertelen antidepresszáns-kezelések) A specifikus antidepresszánsok száma, n (%) 2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%) 3 vagy több 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%) Újonnan elkezdett oralis antidepresszáns gyógyszer, a randomizáció időpontjában kezdve, (n (%) SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%) SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%) A vizsgálatból történő kizárás (bármilyen okból), n/N (%) 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%) A flexibilis dózisú TRD3002 vizsgálatban a 28. nap az eszketamin-kezelésre randomizált betegek 67%-a kapott 84 mg-ot. A TRD3002 vizsgálatban az eszketamin plusz egy újonnan elkezdett oralis antidepresszáns klinikailag jelentős és statisztikai szuperioritást mutatott az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5. táblázat), és a tünetek csökkenését már az adagolás után 24 órával megfigyelték.
A TRD3001 vizsgálatban a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 4 hetes indukciós fázis végéig bekövetkezett változásban megmutatkozó, klinikailag jelentős, az eszketaminnak plusz újonnan elkezdett oralis antidepresszánsnak kedvező terápiás hatását figyelték meg az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5. táblázat). A TRD3001 vizsgálatban a 84 mg eszketamin plusz
oralis antidepresszáns csoport esetén a terápiás hatása az oralis antidepresszáns plusz placebo csoportéval összehasonlítva nem volt statisztikailag szignifikáns.
A TRD3005 vizsgálatban a 28. nap az eszketamin-kezelésre randomizált betegek 64%-a kapott 84 mg-ot, 25%-a kapott 56 mg-ot, és 10%-a kapott 28 mg-ot. A TRD3005 vizsgálatban a
MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 4 hetes indukciós fázis végéig bekövetkezett változásban megmutatkozó, klinikailag jelentős, de statisztikailag nem szignifikáns, az eszketaminnak plusz újonnan elkezdett oralis antidepresszánsnak kedvező terápiás hatást figyelték meg az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5. táblázat). Az alcsoport-analízisek korlátozott hatásosságra utalnak a 75 évesnél idősebb populációban.
-
táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények. a MADRS-összpontszámban bekövetkezett változás esetén, a 4 hetes klinikai vizsgálatokban (variancia-kovariancia-elemzés, a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat alapján végzett elemzés*)
A vizsgálat száma Terápiás csoport§ A betegek száma Átlagkiindulási pontszám (SD) A legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás a vizsgálatmegkezdésétől a 4. hétig (SE) Legkisebb négyzetes becslés átlagában mutatkozó különbség (95%-os CI)† TRD3001 Spravato 56 mg + oralis AD 115 37,4 (4,8) -18,9 (1,3) -4,3(-7,8, -0,8)# Spravato 84 mg + oralis AD 114 37,8 (5,6) -16,2 (1,3) -1,2(-4,7, 2,3)# Oralis AD + placebo orrspray 113 37,5 (6,2) -14,7 (1,3) TRD3002 Spravato (56 mg vagy 84 mg) + oralis AD 114 37,0 (5,7) -17,7 (1,3) -3,5(-6,7, -0,3)‡ Oralis AD + placebo orrspray 109 37,3 (5,7) -14,3 (1,3) TRD3005(≥ 65 év) Spravato (28 mg,56 mg vagy84 mg) + oralis AD 72 35,5 (5,9) -10,1 (1,7) -2,9(-6,5, 0,6)# Oralis AD + placebo orrspray 65 34,8 (6,4) -6,8 (1,7) SD=szórás; SE=átlag szórása (standard error); CI=konfidenciaintervallum; AD=antidepresszáns
-
A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat felhasználásával végzett ANCOVA-analízis, ami azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a kezelést, azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintje ugyanaz, mint a kezelés elkezdése előtt).
§ Nasalisan adott eszketamin vagy placebo; oralis AD = egy újonnan elkezdett antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin)
† A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placebo orrspray)
‡ Terápiás csoport, ami statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt (szuperioritás), mint az oralis AD + placebo orrspray
# Medián torzítatlan becslés (vagyis az oralis AD + placebo orrspray-től való különbség legkisebb négyzetes becslés átlagának súlyozott kombinációja, és 95%-os flexibilis konfidenciaintervallum
Válaszadási és remissziós arány
Meghatározása szerint a válaszreakció a MADRS-összpontszámnak az indukciós fázis kiindulási értékéhez viszonyított, ≥ 50%-os csökkenése volt. A MADRS-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése alapján a TRD3001, TRD3002 és TRD3005 vizsgálatokban azoknak a
betegeknek az aránya, akik válaszreakciót mutattak az eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelésre, a 4 hetes kettős vak, indukciós fázis alatt mindvégig nagyobb volt, mint az oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray esetén (6. táblázat).
Definíciója szerint a remisszió a 12 vagy annál kisebb MADRS-összpontszám volt. Az eszketamin plusz oralis antidepresszánssal kezelt betegek nagyobb aránya volt remisszióban mindhárom vizsgálatban a 4 hetes kettős vak, indukciós fázis végén, mint akiket oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray-vel kezeltek (6. táblázat).
-
-
táblázat: Válaszadási és remissziós arány a 4 hetes klinikai vizsgálatokban, ami a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat* alapján végzett elemzésen alapul
A vizsgálat száma Terápiás csoport§ A betegek száma (%) Válaszadási arány† Remisszió s ráta‡ 24 óra 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 4. hét TRD3001 Spravato56 mg + oralis AD 20(17,4%) 21(18,3%) 29(25,2%) 52(45,2%) 61(53,0%) 40(34,8%) Spravato84 mg + oralis AD 17(14,9%)# 16(14,0%) 25(21,9%) 33(28,9%) 52(45,6%) 38(33,3%) Oralis AD +placebo orrspray 8(7,1%) 5(4,4%) 15(13,3%) 25(22,1%) 42(37,2%) 33(29,2%) TRD3002 Spravato 56 mg vagy84 mg + oralis AD 18(15,8%) 15(13,2%) 29(25,4%) 54(47,4%) 70(61,4%) 53(46,5%) Oralis AD + placebo orrspray 11(10,1%) 13(11,9%) 23(21,1%) 35(32,1%) 52(47,7%) 31(28,4%) TRD3005(≥ 65 év) Spravato28 mg, 56 mgvagy 84 mg + oralis AD Nem értelmezh ető 4(5,6%) 4(5,6%) 9(12,5%) 17(23,6%) 11(15,3%) Oralis AD + placeboorrspray NA 3(4,6%) 8(12,3%) 8(12,3%) 8(12,3%) 4(6,2%) AD = antidepresszáns NA = nem áll rendelkezésre
-
A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat, ami azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a kezelést, azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintje ugyanaz, mint a kezelés elkezdése előtt).
§ Nasalisan adott Spravato vagy placebo; oralis AD = egy újonnan elkezdett antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin).
† Meghatározása szerint a válaszreakció a MADRS-összpontszámnak a kiindulási értékéhez viszonyított, ≥ 50%-os csökkenése volt.
‡ Definíciója szerint a remisszió a ≤ 12 MADRS-összpontszám volt.
# Az első dózis Spravato 56 mg + oralis AD volt.
Terápiarezisztens depresszió – hosszan tartó vizsgálatok
Relapszusprevenciós vizsgálat
Az antidepresszáns hatásosságának fennmaradását igazolták egy relapszusprevenciós vizsgálatban. A SUSTAIN-1 vizsgálat (TRD3003) egy hosszan tartó, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú, aktív kontrollos, többcentrumos, relapszusprevenciós vizsgálat volt. Az elsődleges végpont a relapszusig eltelt idő volt, ami alapján a depresszív relapszus prevencióját értékelték. Összesen
705 beteget vontak be a vizsgálatba. 437 beteget közvetlenül vontak be, 150 beteget a TRD3001 vizsgálatból, 118 beteget a TRD3002 vizsgálatból irányítottak át. A közvetlenül bevont betegeknek
eszketamint (56 mg vagy 84 mg, hetente kétszer) plusz oralis antidepresszánst adtak egy 4 hetes, nyílt elrendezésű, indukciós fázisban. A nyílt elrendezésű indukciós fázis végén a betegek 52%-a volt remisszióban (a MADRS-összpontszám ≤ 12), és a betegek 66%-a reagált a kezelésre (a
MADRS-összpontszám ≥ 50%-os javulása). A kezelésre reagáló betegeknél (455) egy 12 hetes optimalizációs fázisban folytatták az eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelést. Az indukciós fázis után a betegek 4 hétig hetente kapták az eszketamint, és a 8. héttől kezdve az adagolási gyakoriság meghatározására egy algoritmust alkalmaztak (a MADRS-pontszám alapján). A remisszióban lévő betegeket (vagyis a MADRS-összpontszám ≤ 12) minden második héten kezelték, ugyanakkor, ha a MADRS-összpontszám 12 fölé emelkedett, akkor az adagolási gyakoriságot a következő 4 hétben heti alkalmazásra növelték, azzal a céllal, hogy a beteget a válaszreakció/remisszió fenntartásához szükséges legalacsonyabb adagolási gyakoriság szerint kezeljék. A 16 hetes kezelési időszak végén a stabil remisszióban lévő (n=176) vagy stabil válaszreakciót adó (n=121) betegeket randomizálták az eszketamin-kezelés folytatására, vagy az eszketamin-kezelés leállítására és placebo orrspray-re történő váltásra. Definíciója szerint a stabil remisszió a ≤ 12 MADRS-összpontszám volt az optimalizációs fázis utolsó 4 hete közül legalább 3-ban, és meghatározása szerint a stabil válaszreakció a MADRS-összpontszámnak a kiindulási értékéhez viszonyított, ≥ 50%-os csökkenése volt az optimalizációs fázis legutolsó 2 hetében, de nem a stabil remisszió alatt.
Stabil remisszió
Azoknál a stabil remisszióban lévő betegeknél, akiknél folytatták az eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelést, statisztikailag szignifikánsan hosszabb időt észleltek a depresszív tünetek relapszusáig, mint azoknál a betegeknél, akik újonnan elkezdett oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-t kaptak (1. ábra). Definíciója szerint a relapszus a MADRS-összpontszám ≥ 22, két egymást követő héten keresztül vagy a hospitalizáció a depresszió súlyosbodása miatt, vagy bármilyen egyéb, olyan klinikailag jelentős esemény, ami relapszusra utal. A relapszusig eltelt medián időtartam az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray csoport esetén 273 nap volt, míg a medián nem volt becsülhető az eszketamin plusz oralis antidepresszáns esetén, mivel ebben a csoportban soha nem került elérésre az 50%-os relapszusráta.
-
ábra: A relapszusig eltelt idő a stabil remisszióban lévő betegeknél a TRD3003 vizsgálatban (teljes analízis halmaz)
A stabil remisszióban lévő betegeknél a Kaplan–Meier-féle becslés alapján a relapszusráta a 12 és a 24 hetes kettős vak, követési időszak alatt sorrendben 13% és 32% volt az eszketamin, és 37% és 46% volt a placebo orrspray esetén.
Stabil válaszreakció
A hatásossági eredmények szintén konzisztensek voltak azoknál a stabil válaszreakciót adó betegeknél, akiknél folytatták az eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelést, és a betegeknél statisztikailag szignifikánsan hosszabb időt észleltek a depresszív tünetek relapszusáig, mint azoknál a betegeknél, akik újonnan elkezdett oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-t kaptak (2. ábra). A relapszusig eltelt medián időtartam (88 nap) az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray csoport esetén rövidebb volt, mint az eszketamin plusz oralis antidepresszáns csoportban (635 nap).
-
ábra: A relapszusig eltelt idő a stabil válaszreakciót adó betegeknél a TRD3003 vizsgálatban (teljes analízis halmaz)
A stabil válaszreakciót adó betegeknél a Kaplan–Meier-féle becslés alapján a relapszusráta a 12 és a 24 hetes kettős vak, követési időszak alatt sorrendben 21% és 21% volt az eszketamin, és 47% és 56% volt a placebo orrspray esetén.
A TRD3003 vizsgálatba történő beválogatást megközelítőleg 2 évre osztották el. A fenntartó fázis változó időtartamú volt, és addig folytatódott, amíg az adott betegnél relabáltak a depresszív tünetek, vagy bármilyen egyéb okból abbahagyta a kezelést, vagy a vizsgálat befejeződött, mert a szükséges számú relapszusesemény elérésre került. Az expozíciók számát befolyásolta a vizsgálat leállítása az időközi analízis alapján előre meghatározott relapszusok számának elérésekor. Egy kezdeti, 16 hetes eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelés után az eszketamin-expozíció medián időtartama a fenntartó fázisban 4,2 hónap volt (tartomány: 1 nap-21,2 hónap) a Spravato-val kezelt betegeknél (stabil remisszió és stabil válaszreakció). Ebben a vizsgálatban a betegek 31,6%-a kapott eszketamint több mint 6 hónapig, és a betegek 7,9%-a kapott eszketamint több mint 1 évig a fenntartó fázisban.
Adagolási gyakoriság
A fenntartó fázis időtartamának nagy része alatt alkalmazott adagolási gyakoriságot a 7. táblázat mutatja. A Spravato-ra randomizált betegek közül 60% kapott 84 mg-os, és 40% kapott 56 mg-os dózist.
-
ábra: A relapszusig eltelt idő a stabil remisszióban lévő betegeknél a TRD3003 vizsgálatban (teljes analízis halmaz)
-
-
táblázat: A fenntartó fázis időtartamának nagy része alatt alkalmazott adagolási gyakoriság (TRD3003 vizsgálat)
Stabil remisszió Stabil reszponderek Spravato +oralis AD (N=90) Oralis AD + placebo orrspray(N=86) Spravato +oralis AD (N=62) Oralis AD + placebo orrspray(N=59) Jellemző adagolási gyakoriság Hetente 21 (23,3%) 27 (31,4%) 34 (54,8%) 36 (61,0%) Kéthetente 62 (68,9%) 48 (55,8%) 21 (33,9%) 19 (32,2%) Hetente vagy kéthetente 7 (7,8%) 11 (12,8%) 7 (11,3%) 4 (6,8%) TRD3013-vizsgálat (ESCAPE-TRD)
A Spravato hatásosságát egy hosszú távú, randomizált, nyílt elrendezésű, aktívkontrollos vizsgálatban (TRD3013) értékelték, ahol az alkalmazott kezelés az értékelő által nem volt ismert, és ahol az eszketamint tartós hatású/retard (XR) kvetiapinnel hasonlították össze 676, terápiarezisztens depresszióban szenvedő olyan felnőtt betegnél (18–74 éves), akik folytatták az aktuális oralis antidepresszáns (egy SSRI vagy SNRI) szedését. A betegek flexibilisen adagolt eszketamin-kezelést (28, 56 vagy 84 mg) vagy kvetiapin XR-t kaptak, a vizsgálat megkezdésének időpontjában érvényes alkalmazási előírásban javasolt adagolással összhangban.
Az elsődleges hatásossági végpont a remisszió volt (MADRS-összpontszám ≤ 10) a 8. héten, és a legfontosabb másodlagos végpont a fennmaradó relapszusmentesség volt a 8. heti remisszió utáni
32. hétig. Definíciója szerint a relapszus a 22 vagy annál magasabb MADRS-összpontszám volt két, egymást követő héten, vagy a depresszió romlása miatti hospitalizáció, vagy bármilyen más, relapszusra utaló, klinikailag jelentős esemény.
A vizsgálat megkezdésekor a betegeknél a demográfiai jellemzők és betegségjellemzők hasonlóak voltak az eszketamin plusz oralis antidepresszáns, valamint a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszáns csoportnál. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos MADRS-összpontszám (SD) 31,4 (6,06) volt az eszketamin plusz oralis antidepresszáns csoportban, és 31,0 (5,83) volt a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszáns csoportban.
Az eszketamin plusz oralis antidepresszáns esetében igazolt a klinikailag jelentős és statisztikai szuperioritás a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszánssal szemben, mind az elsődleges (8. táblázat), mind a legfontosabb másodlagos (9. táblázat) hatásossági végpont esetén.
-
táblázat: A TRD3013-vizsgálat elsődleges hatásossági eredményeia
Terápiás csoport Spravato + oralis AD kvetiapin XR + oralis AD Remisszióban lévő betegek száma a 8. héten 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%) Korrigált kockázati különbség százalékban kifejezve (95%-osCI) b 9,5 (3,3; 15,8) – P-érték c P=0,003 – CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns; XR (extended release) = tartós hatású/retard
-
Egy olyan beteget, aki abbahagyta a vizsgálati kezelést a 8. hét előtt, negatív kimenetelűnek értékeltek (azaz remisszióba nem kerülőnek). Azoknál a betegeknél, akiknél a MADRS-eredmények nem álltak rendelkezésre a 8. heti kontrollvizsgálatkor, de akiknél nem hagyták abba a vizsgálati kezelést, vagy nem kerültek kizárásra a vizsgálatból a
8. hét előtt, a MADRS utolsó észlelt adatát vették figyelembe.
-
A Mantel-Haenszel-teszt felméri a kockázatban mutatkozó különbséget, korcsoportonként stratifikálva (18-64; ≥ 65), és az alkalmazott kezelések sikertelenségének teljes számát. Ez a becsült különbség jelzi az eszketamin előnyét.
-
Korcsoportokra (18-64; ≥ 65) és a terápiás sikertelenségek teljes számára korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszt.
-
-
táblázat: A TRD3013-vizsgálat legfontosabb másodlagos hatásossági eredményeia
Terápiás csoport Spravato + oralis antidepresszáns kvetiapin XR + oralis AD Azoknak a betegeknek a száma, akik a 8. héten remisszióban voltak, és a 32. hétenrelapszusmentesek 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%) Korrigált kockázati különbség százalékban kifejezve (95%-osCI) b 7,7 (2,0; 13,5) – P-érték c P=0,008 – CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns; XR (extended release) = tartós hatású/retard
-
Egy olyan beteget, aki abbahagyta a vizsgálati kezelést, negatív kimenetelűnek értékeltek. Azoknál a betegeknél, akiknél a MADRS-eredmények nem álltak rendelkezésre a 8. heti kontrollvizsgálatkor, de akiknél nem hagyták abba a vizsgálati kezelést, vagy nem kerültek kizárásra a vizsgálatból a 8. hét előtt, a MADRS utolsó észlelt adatát vették figyelembe.
-
A Mantel-Haenszel-teszt felméri a kockázatban mutatkozó különbséget, korcsoportonként stratifikálva (18-64; ≥ 65), és az alkalmazott kezelések sikertelenségének teljes számát. Ez a becsült különbség jelzi az eszketamin előnyét.
-
Korcsoportokra (18-64; ≥ 65) és a terápiás sikertelenségek teljes számára korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszt.
A 32 hetes terápiás periódus alatt a kezelés nemkívánatos események miatti, hatásosság hiánya miatti, valamint összesített abbahagyásának aránya sorrendben 4,2%, 8,3% és 23,2% volt az eszketamin plusz oralis antidepresszáns csoportban, és sorrendben 11,5%, 15,0% és 40,3% volt a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszáns csoportban.
Terápiarezisztens depresszió – rövid ideig tartó vizsgálat japán származású betegeknél
A Spravato hatásosságát értékelték egy rövid ideig tartó (4 hetes), randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (TRD2005) is, 202, terápiarezisztens depresszióban szenvedő felnőtt japán betegnél. A betegek egy 4 hetes, fix dózisú, 28 mg-os, 56 mg-os, 84 mg-os indukciós
eszketamin-kezelést vagy placebo orrspray-t kaptak az aktuális oralis antidepresszáns folytatása mellett. Az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a
28. napig bekövetkezett változás volt. A betegek kiindulási demográfiai jellemzői, valamint betegségjellemzői hasonlóak voltak az eszketamin plusz antidepresszáns és a placebo orrspray plusz antidepresszáns csoport között.
A TRD2005-vizsgálatban, a vizsgálat megkezdésétől a 4 hetes indukciós fázis végéig, a
MADRS-összpontszámban bekövetkezett változásban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget bármelyik eszketamin plusz oralis antidepresszáns dózis esetén az oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray-hez képest (10. táblázat).
-
-
táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámban bekövetkezett változás esetén, japán származású betegeken végzett 4 hetes TRD2005-vizsgálatban (ismételt mérések kevert modellje)
Terápiás csoport A betegek száma Átlag kiindulási pontszám (SD) A vizsgálat megkezdésétől a4. hétig a legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett átlagosváltozás (SE) Legkisebb négyzetes becslés átlagában mutatkozó különbség(90%-os CI)†,# Spravato 28 mg + oralis AD 41 38,4 (6,1) -15,6 (1,8) -1,0-5,77; 3,70 Spravato 56 mg + oralis AD 40 37,9 (5,4) -14,0 (1,9) 0,6-4,32; 5,47 Spravato 84 mg + oralis AD 41 35,9 (5,3) -15,5 (1,8) -0,9-5,66; 3,83 Oralis AD + placebo orrspray 80 37,7 (5,7) -14,6 (1,3) SD = szórás; SE = átlag szórása (standard error); CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns.
† A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placebo orrspray).
# A konfidenciaintervallum a Dunnett-féle korrekción alapul.
Terápiarezisztens depresszió – rövid ideig tartó vizsgálat kínai származású betegeknél
A Spravato hatásosságát értékelték egy rövid ideig tartó (4 hetes) randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (TRD3006) is, 252 terápiarezisztens depresszióban szenvedő felnőtt betegnél (224 kínai beteg, 28 nem kínai beteg).
A betegek 4 hetes, indukciós, flexibilis dózisú (56 mg vagy 84 mg) eszketamin-kezelést vagy placebo orrspray-t kaptak az újonnan megkezdett orális AD mellett. Az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 28. napig bekövetkezett változás volt. A betegek kiindulási demográfiai jellemzői, valamint betegségjellemzői hasonlóak voltak az eszketamin plusz antidepresszáns és a placebo orrspray plusz antidepresszáns csoport között.
A TRD3006 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől a 4 hetes indukciós fázis végéig a
MADRS-összpontszámban bekövetkezett változásban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget összehasonlítva az eszketamin plusz oralis antidepresszáns és oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray csoportokat (lásd 11. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámban bekövetkezett változás esetén, a 4 hetes TRD3006 vizsgálatban (ismételt mérések kevert modellje)
Terápiás csoport A betegek száma# Átlag kiindulási pontszám (SD) A vizsgálat megkezdésétől a4. hétig a legkisebb négyzetes becslés átlagábanbekövetkezett átlagos változás (SE) Legkisebb négyzetes becslés átlagában mutatkozókülönbség (95%-os CI)† Minden beteg Spravato (56 mg vagy 84 mg)+ oralis AD 124 36,5 (5,21) -11,7 (1,09) -2,0-4,64; 0,55 Oralis AD + placebo orrspray 126 35,9 (4,50) -9,7 (1,09) Kínai populáció Spravato (56 mg vagy 84 mg)+ oralis AD 110 36,2 (5,02) -8,8 (0,95) -0,7-3,35; 1,94 Oralis AD + placebo orrspray 112 35,9 (4,49) -8,1 (0,95) SD = szórás; SE = átlag szórása (standard error); CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns.
# Két beteg nem kapott oralis AD-t és nem volt a hatásossági analízisbe bevonva
† A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placebo orrspray).
A pszichiátriai sürgősségi állapot akut, rövid távú kezelése major depresszív zavar esetén
A Spravato-t két azonos, III. fázisú, rövid ideig tartó (4 hetes) randomizált, kettős vak, többcentrumos placebokontrollos vizsgálatban értékelték, az Aspire I (SUI3001) és az Aspire II (SUI3002) vizsgálatban, olyan közepesen súlyos-súlyos major depresszív zavarban (MADRS-összpontszám >28) szenvedő felnőtt betegeknél, akik igenlő választ adtak a MINI kérdőív B3-as kérdésére („Gondol [akár pillanatnyilag] arra, hogy ártson magának vagy bántalmazza vagy megsebesítse magát: legalább részben abból a célból, vagy annak a tudatában, hogy ennek következtében meghalhat; illetve
gondol-e öngyilkosságra [azaz, hogy megöli magát]?”) és a B10-es kérdésre („Szándékozott elkövetni öngyilkosságot az elmúlt 24 órában?”). Ezekben a vizsgálatokban a betegeket 84 mg eszketaminnal kezelték vagy placebo orrspray-t kaptak hetente kétszer, 4 héten keresztül. Minden beteg átfogó hagyományos kezelést (standard of care – SOC) kapott, beleértve a kezdeti kórházi bentfekvést, és egy újonnan elkezdett vagy optimalizált oralis antidepresszáns-kezelést (AD-kezelést: AD- monoterápiát vagy AD plusz kiegészítést), a vizsgálatot végző meghatározása szerint. Az orvosi vélemény szerint az akut pszichiátriai kórházi kezelés klinikailag indokolt volt az alany azonnali öngyilkossági veszélyeztetettsége miatt. Az első dózis után megengedett volt egy egyszeri dóziscsökkentés 56 mg eszketaminra azoknál a betegeknél, akik nem képesek tolerálni a 84 mg-os dózist.
A SUI3001- és a SUI3002-vizsgálatban a betegeknél a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemzői hasonlóak voltak az eszketamin plusz hagyományos kezelés és a placebo orrspray plusz hagyományos kezelés csoportjában. A betegek medián életkora 40 év volt (tartomány: 18–64 év), 61%-uk nő volt, 73%-uk fehér bőrű, 6%-uk fekete bőrű volt, és a betegek 63%-ának volt korábban legalább egy öngyilkossági kísérlete. A vizsgálatba való belépés előtt a betegek 92%-a kapott antidepresszáns-kezelést. A vizsgálat alatt, a hagyományos kezelés részeként, a betegek 40%-a kapott antidepresszáns-monoterápiát, a betegek 54%-a kapott antidepresszáns plusz kiegészítő terápiás rendet, és 6%-a kapott antidepresszáns-monoterápiát és antidepresszáns plusz kiegészítő terápiás rendet is.
Az elsődleges hatásossági mérőszám a major depresszív zavar tüneteinek csökkenése volt, amit a MADRS-összpontszámmal mértek, 24 órával (2. nap) az első dózis után, a kiindulási értékhez viszonyítva.
A SUI3001- és a SUI3002-vizsgálatban a Spravato plusz hagyományos kezelés az elsődleges hatásossági mérőszám alapján statisztikailag jobb volt (szuperioritás), mint a placebo orrspray plusz hagyományos kezelés (lásd 12. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámban megadva – az első dózis után 24 órával bekövetkezett változás, a kiindulási értékhez viszonyítva (SUI3001- és SUI3002-vizsgálat) (ANCOVA, a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat alapján végzett elemzés*)
Avizsgálat száma Terápiás csoport‡ Abetegek száma Átlagos kiindulásipontszám (SD) Legkisebb négyzetes becslésben bekövetkezett változás az első dózis után 24 órával, a kiindulási értékhezképest (SE) Legkisebb négyzetes becslés átlagában mutatkozó különbség(95%-os CI)§ 1-es vizsgálat (SUI3001) Spravato 84 mg + SOC 112 41,2 (5,87) -15,7 (1,05) -3,7(-6,41, -0,92)#P = 0,006 Placebo orrspray + SOC 112 41,0 (6,29) -12,1 (1,03) – 2-es vizsgálat (SUI3002) Spravato 84 mg + SOC 114 39,5 (5,19) -15,9 (1,02) -3,9(-6,65, -1,12)#P = 0,006 Placebo orrspray + SOC 113 39,9 (5,76) -12,0 (1,06) – Összesített 1-es és2-esvizsgálat Spravato 84 mg + SOC 226 40,3 (5,60) -15,8 (0,73) -3,8(-5,69, -1,82) Placebo orrspray + SOC 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,73) – SD=szórás; SE=átlag szórása (standard error); LS=legkisebb négyzetes becslés átlaga; CI=konfidenciaintervallum; SOC=hagyományos kezelés
-
A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat felhasználásával végzett ANCOVA analízis: A SUI3001-vizsgálatban 2 betegnek (csoportonként 1 betegnek) nem volt 2. napi (24 órával az első dózis utáni) MADRS-összpontszáma; a
SUI3002-vizsgálatban 6 betegnek (4 betegnek az eszketamin- és 2 betegnek a placebo-csoportban) nem volt 2. napi
(24 órával az első dózis utáni) MADRS-összpontszáma. Ezeknél a betegeknél azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintje ugyanaz, mint a kezelés elkezdésekor), és a kiindulási
MADRS-összpontszámmal végezték el az elemzést.
‡ Nasalisan alkalmazott eszketamin vagy placebo
§ A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége a két terápiás csoport között (Spravato + SOC mínusz placebo orrspray + SOC).
# Terápiás csoport, ami statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt (szuperioritás), mint a placebo orrspray + SOC
A MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 2. napig (az első dózis után 24 órával) bekövetkezett változásban megmutatkozó, kezelések közti különbség (95%-os CI) az eszketamin + hagyományos kezelés és a placebo + hagyományos kezelés között -4,70 (-7,16; -2,24) volt a korábban öngyilkossági kísérletet jelentő szubpopuláció esetén (N = 284), és -2,34 (-5,59; 0,91) volt a korábban öngyilkossági kísérletet nem jelentő szubpopuláció esetén (N = 166).
A terápiás válasz időbeli lefolyása
Mind a SUI3001-, mind a SUI3002-vizsgálatban az eszketamin placebóhoz viszonyított, kezelések közti különbségét a 4. órában kezdték megfigyelni. A 4. óra és a 25. nap (a terápiás fázis vége) között mind az eszketamin-, mind a placebocsoport tovább javult. A két csoport közti különbség többnyire megmaradt, de úgy tűnt, nem növekszik a 25. napig eltelt idő alatt. A 3. ábra a MADRS-összpontszám változásának, mint elsődleges hatásossági mérőszám időbeni lefolyását mutatja, az összesített SUI3001- és SUI3002-vizsgálatban.
-
ábra: A legkisebb négyzetes becslés átlagának a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változása az idő függvényében, a MADRS-összpontszám tekintetében, a SUI3001- és
SUI3002-vizsgálatban* (összesített adatok, biztonságossági analízis halmaza) – variancia-kovariancia- és a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat alapján végzett elemzés
* Megjegyzés: Ezekben a vizsgálatokban az első dózis után megengedett volt egy egyszeri dóziscsökkentés 56 mg Spravato-ra azoknál a betegeknél, akik nem képeses tolerálni a 84 mg-os dózist. Megközelítőleg a betegek 16%-ánál csökkentették a Spravato adagolását heti kétszer 84 mg-ról heti kétszer 56 mg-ra.
Remissziós ráták
A III. fázisú vizsgálatokban a remissziót elért betegek (MADRS-összpontszám ≤12 a vizsgálat bármelyik adott időpontjában) aránya a 4 hetes kettős vak terápiás fázis alatt minden időpontban magasabb volt az eszketamin + hagyományos kezelés csoportban, mint a placebo + hagyományos kezelés csoportban (13. táblázat).
-
-
- táblázat:A major depresszív zavar (MDD) remisszióját elért betegek; kettős vak terápiás fázis; teljes hatásossági analízis halmaza
| SUI3001 | SUI3002 | Összesített vizsgálatok (SUI3001 és SUI3002) | ||||
| Placebo +SOC 112 | Spravato +SOC 112 | Placebo +SOC 113 | Spravato +SOC 114 | Placebo +SOC 225 | Spravato +SOC 226 | |
| 1. nap, 4 órával az első dózis utánBetegek, akiknél az MDD remisszióba került | 9 (8,0%) | 12 (10,7%) | 4 (3,5%) | 12 (10,5%) | 13 (5,8%) | 24 (10,6%) |
| 2. nap, 24 órával az első dózis utánBetegek, akiknél az MDD remisszióba került | 10 (8,9%) | 21 (18,8%) | 12 (10,6%) | 25 (21,9%) | 22 (9,8%) | 46 (20,4%) |
| 25. nap (adagolás előtt)Betegek, akiknél az MDD remisszióba került | 38(33,9%) | 46 (41,1%) | 31 (27,4%) | 49 (43,0%) | 69 (30,7%) | 95 (42,0%) |
| 25. nap (4 órával az adagolás után) Betegek, akiknél azMDD remisszióba került | 42(37,5%) | 60 (53,6%) | 42 (37,2%) | 54 (47,4%) | 84 (37,3%) | 114 (50,4%) |
SOC=hagyományos kezelés
Megjegyzés: A remisszió a ≤12 MADRS-összpontszámon alapul. Úgy számolták, hogy azok a betegek, akik nem feleltek meg ezeknek a kritériumoknak, vagy az időpont előtt bármilyen okból abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, nincsenek remisszióban.
Az öngyilkossági hajlamra gyakorolt hatások
Összességében a betegek mindkét csoportban azt tapasztalták, hogy a „klinikai összbenyomás – az öngyilkossági hajlam súlyossága (javított verzió)” (Clinical Global Impression – Severity of Suicidality - revised – CGI-SS-r) skálával mérve a 24 órás végponton, javult az öngyilkossági hajlamuk súlyossága, noha nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a terápiás csoportok között.
Az eszketamin öngyilkosság megelőzésében mutatott hosszú távú hatásosságát nem igazolták. Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Spravato vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a major depresszív zavar kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).
Felszívódás
Az orrspray formájában adott 84 mg eszketamin átlagos abszolút biohasznosulása megközelítőleg 48%.
Az eszketamin a nasalis alkalmazás után gyorsan felszívódott az orrnyálkahártyáról, és egy 28 mg-os dózis után 7 percen belül mérhető volt a plazmában. A maximális plazmakoncentráció (tmax) eléréséig eltelt idő tipikusan 20–40 perc a terápiás ülés utolsó orrspray-e után (lásd 4.2 pont).
A 28 mg-os, 56 mg-os és 84 mg-os dózisok az eszketamin-orrspray maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének dózisfüggő emelkedését idézték elő.
Az eszketamin farmakokinetikai profilja egyetlen dózis és ismételt dózisok alkalmazása után hasonló, és nincs akkumuláció a plazmában, amikor az eszketamint hetente kétszer alkalmazzák.
Eloszlás
Az eszketamin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata intravénás beadás után 709 liter.
A teljes eszketamin-koncentráció proteinekhez kötődő aránya a humán plazmában átlagosan 43–45%. A plazmafehérjékhez történő eszketamin-kötődés mértéke nem függ a máj- vagy vesefunkciótól.
Az eszketamin nem szubsztrátja a P-glikoprotein transzportereknek (P-gp; multidrug rezisztencia protein 1), az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a szerves anion-transzporter (OATP) 1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az eszketamin nem gátolja ezeket a transzportereket vagy a multidrug- és toxin-extrúziós transzporter 1-et (MATE1) és MATE2-K-t vagy a szerves kation-transzporter 2-t (OCT2), OAT1-et vagy OAT3-t.
Biotranszformáció
Az eszketamin nagymértékben a májban metabolizálódik. Az eszketamin elsődleges metabolikus útvonala a humán hepaticus mikroszómákban a noreszketamin kialakulásához vezető N-demetiláció. Az eszketamin N-demetilációjáért felelős fő citokróm P450 (CYP) enzimek a CYP2B6 és a CYP3A4. Más CYP-enzimek, köztük a CYP2C19 és a CYP2C9 kisebb mértékben vesznek részt benne. Ezt követően a noreszketamin CYP-dependens útvonalakon keresztül egyéb metabolitokká metabolizálódik, melyek közül néhány glükuronizáción megy keresztül.
Elimináció
Az intravénásan adott eszketamin átlagos clearance-e megközelítőleg 89 l/óra volt. Miután a nasalis alkalmazást követően a Cmax elérésre került, a plazma eszketamin-koncentráció csökkenése az első néhány órában gyors volt, majd ezt követően fokozatossá vált. Az orrspray formájában történő alkalmazás után az átlagos terminális felezési idő általában 7–12 óra közé esett.
Izotóppal jelölt eszketamin intravénás alkalmazása után a beadott radioaktivitás 78%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 2%-a székletből. Az izotóppal jelölt eszketamin szájon át történő alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 2%-a vizeletből. A visszanyert radioaktivitást elsősorban az eszketamin metabolitok adták. Az intravénás és szájon át történő alkalmazás esetén a dózis < 1%-a választódott ki a vizeletbe változatlan gyógyszer formájában.
Linearitás/nem-linearitás
Az eszketamin-expozíció a 28 mg–84 mg-os dózisok között dózisfüggően emelkedik. A Cmax és az AUC-értékek emelkedése a 28 mg-os és 56 mg-os vagy 84 mg-os dózisok között a dózisarányosnál kisebb, de az 56 mg-os és 84 mg-os dózisok között majdnem dózisarányos volt.
Kölcsönhatások
Más gyógyszerek eszketaminra gyakorolt hatása Hepaticus enziminhibitorok
Egészséges vizsgálati alanyoknak a hepaticus CYP2B6-aktivitást gátló oralis tiklopidinnel történő előzetes kezelésének (naponta kétszer 250 mg 9 napig az eszketamin adása előtt és annak a napján), nem volt az orrspray formájában adott eszketamin Cmax-ára gyakorolt hatása. Az eszketamin AUC∞-je megközelítőleg 29%-kal növekedett. Az eszketamin terminális felezési idejét nem befolyásolta a tiklopidinnel végzett előzetes kezelés.
A hepaticus CYP3A4-aktivitást gátló klaritromicinnel történő előzetes kezelés (naponta kétszer 500 mg 3 napig az eszketamin adása előtt és annak a napján) megközelítőleg 11%-kal emelte a
nasalisan adott eszketamin átlagos Cmax-át, és körülbelül 4%-kal az átlagos AUC∞-át. Az eszketamin terminális felezési idejét nem befolyásolta a klaritromicinnel végzett előzetes kezelés.
Hepaticus enziminduktorok
A szájon át adott rifampicinnel végzett előzetes kezelés (napi 600 mg 5 napig az eszketamin alkalmazása előtt), ami hatékonyan indukálja többféle hepaticus CYP-enzim, például a CYP3A4 és a CYP2B6 aktivitását, az orrspray formájában adott eszketamin átlagos Cmax-értékét megközelítőleg 17%-kal és az AUC∞-értékét 28%-kal csökkentette.
Más orrspray készítmények
Azoknak a fűpollen hatásának kitett betegeknek az oximetazolin orrspray-vel történő előzetes kezelése (0,05%-os oldat, 2 bepermetezés, 1 órával az eszketamin nasalis alkalmazása előtt), akiknek az anamnézisében allergiás rhinitis szerepel, csekély hatással volt az eszketamin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Egészséges vizsgálati alanyoknak nasalisan adott mometazon-furoáttal történő előzetes kezelése (napi 200 mikrogramm 2 hétig, és az utolsó mometazon-furoát dózis alkalmazása 1 órával az eszketamin nasalis alkalmazása előtt), csekély hatással volt az eszketamin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Az eszketamin hatása más gyógyszerekre
Két héten át 84 mg eszketamin heti kétszeri nasalis alkalmazása a hepaticus CYP3A4-szubsztrát oralis midazolám (egyszeri 6 mg-os dózis) átlagos plazma AUC∞-jét megközelítőleg 16%-kal csökkentette.
Két héten át 84 mg eszketamin heti kétszeri nasalis alkalmazása nem befolyásolta a hepaticus CYP2B6-szubsztrát oralis bupropion (egyszeri 150 mg-os dózis) átlagos plazma AUC-jét.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 évesek és idősebbek)
Az orrspray formájában adott eszketamin farmakokinetikai tulajdonságait idős, de egyébként egészséges vizsgálati alanyok és fiatalabb egészséges felnőttek esetén hasonlították össze. Egy
28 mg-os dózis alkalmazása után mért átlagos eszketamin Cmax- és AUC∞-értékek sorrendben 21%-kal és 18%-kal magasabbak voltak az idős vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 65–81 év), mint a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 22–50 év). Egy 84 mg-os dózis alkalmazása után mért átlagos eszketamin Cmax- és AUC-értékek sorrendben 67%-kal és 38%-kal magasabbak voltak az idős vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 75–85 év), mint a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 24–54 év). Az eszketamin terminális felezési ideje az idős és a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál hasonló volt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Egy 28 mg-os eszketamin-orrspray-dózis alkalmazása után az egészséges veseműködésű
(kreatinin-clearance [CLCR] 88–140 ml/perc) vizsgálati alanyokhoz képest az eszketamin Cmax-értéke átlagosan 20%–26%-kal nagyobb volt az enyhe (CLCR, 58–77 ml/perc), közepes súlyos fokú (CLCR, 30–47 ml/perc) vagy súlyos fokú (CLCR, 5–28 ml/perc, nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az AUC∞ 13%–36%-kal volt nagyobb az enyhe - súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az orrspray formájában adott eszketaminnal nincs klinikai tapasztalat a dializált betegeknél.
Májkárosodás
Az egy 28 mg-os dózis alkalmazása után mért eszketamin Cmax és AUC∞ hasonló volt a Child-Pugh A stádiumú (enyhe) májkárosodásban szenvedő betegnél és az egészséges vizsgálati alanyoknál. Az eszketamin Cmax és AUC∞ sorrendben 8%-kal és 103%-kal nagyobb volt a Child-Pugh B stádiumú (közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegnél, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
Az orrspray formájában adott eszketaminnal nincs klinikai tapasztalat a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Rassz
Az eszketamin-orrspray farmakokinetikai tulajdonságait egészséges ázsiai vizsgálati alanyok és fehér bőrű vizsgálati alanyok között hasonlították össze. Egy egyszeri 56 mg-os eszketamin dózis alkalmazása után mért átlagos plazma eszketamin Cmax-érték 14%-kal, az AUC∞-érték pedig 33%-kal magasabb volt a kínai, mint a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál. Átlagosan az eszketamin Cmax 10%-kal alacsonyabb, az AUC∞ 17%-kal magasabb volt a koreai vizsgálati alanyoknál, mint a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál. Egy populációs farmakokinetikai analízist végeztek, amelyben terápiarezisztens depresszióban szenvedő japán betegek, valamint egészséges japán vizsgálati alanyok vettek részt.
Ezen analízis alapján, az alkalmazott dózis esetén a plazma-eszketaminra vonatkozó Cmax és AUC24h a japán vizsgálati alanyoknál megközelítőleg 20%-kal magasabb volt, mint a nem ázsiai vizsgálati alanyoknál. Az eszketamin átlagos terminális felezési ideje a plazmában az ázsiai betegeknél
7,1-8,9 óra közé esett, és 6,8 óra volt a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál.
Nem és testtömeg
A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg jelentős különbségeket az eszketamin-orrspray farmakokinetikai tulajdonságaiban a nem és a teljes testtömeg (> 39–170 kg) alapján.
Allergiás rhinitis
Az orrspray formájában adott 56 mg-os eszketamin dózis farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak azoknál az allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél, akik fűpollen hatásának voltak kitéve, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
Gyógyszerészeti jellemzők - SPRAVATO 28 MG
citromsav-monohidrát nátrium-edetát
nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
I. típusú üveg injekciós üveg, klórbutil gumidugóval. A feltöltött és ledugaszolt injekciós üveg egy kézzel aktivált orrspray-eszközbe van beszerelve. Az eszközzel két bepermetezés végezhető.
Minden egyes csomagoláson belül mindegyik eszköz egyesével, egy leforrasztott buborékcsomagolásba van csomagolva.
1, 2, 3 vagy 6 orrspray-eszközt tartalmazó csomagolás, vagy egy gyűjtőcsomagolás, ami 12 db
(4, 3 db-os csomagolás) vagy 24 db (8, 3 db-os csomagolás) orrspray-eszközt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható