SPRYCEL 140 MG FILMTABLETTA

A SPRYCEL felnőtt betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő,

  krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén,

• krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is,

• Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél,

  akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

  A SPRYCEL gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is,

• újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás

Felnőtt betegek

A dazatinib ajánlott kezdeti dózisa CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg.

Az ajánlott kezdeti dózis akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis)

CML-ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL)

A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, SPRYCEL filmtabletta vagy SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. A SPRYCEL-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.

A SPRYCEL filmtabletta és a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való porról a SPRYCEL tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A SPRYCEL tabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A SPRYCEL tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban

   szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

   Testtömeg (kg)^a Napi adag (mg)

   10 — kevesebb mint 20 kg 40 mg

   20 — kevesebb mint 30 kg 60 mg

   30 — kevesebb mint 45 kg 70 mg

   legalább 45 kg 100 mg

   a A tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges

   szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.

   A kezelés időtartama

   A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ban vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is].

   A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a SPRYCEL a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

   A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben és por belsőleges szuszpenzióhoz (10 mg/ml szuszpenzió a

   feloldáskor) gyógyszerformában kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt.

   Dózisemelés

   A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti dózisát naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ban) azoknál a betegeknél, akiknél a javallott kezdő adagolás mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

   Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematologiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

   Dózis (napi maximális dózis)

   Kezdő dózis Megemelt dózis

   Tabletta 40 mg 50 mg

   60 mg 70 mg

   70 mg 90 mg

   100 mg 120 mg

   A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert

   ezeknek a betegeknek a SPRYCEL-t kemoterápiával kombinálva adják.

   Dózismódosítás mellékhatások felléptekor Myelosuppressio

   A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén.

   A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a

   Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél

   		1	A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC ≥ 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 50 × 109/l.
   		2	A kezelést az eredeti kezdő dózissal kellfolytatni.
   CML krónikus fázisafelnőtteknél(kezdő dózis 100 mg naponta egyszer)	ANC < 0,5 × 109/lés/vagy thrombocytaszám < 50 × 109/l	3	Ha a thrombocytaszám < 25 × 109/lés/vagy az ANC visszatérően< 0,5 × 109/l több mint 7 napon át, az1. lépés megismétlendő, és a kezelést 80 mg-os csökkentett dózissal kell folytatni naponta egyszer, a másodikepizód esetén. A harmadik epizód esetén a dózist tovább kell csökkenteni naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is).
   		1. Ellenőrzendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával).
   CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL felnőtteknél(kezdő dózis 140 mg naponta egyszer)	ANC < 0,5 × 109/lés/vagy thrombocytaszám < 10 × 109/l	ANC ≥ 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám≥ 20 × 109/l és a kezelést az eredetikezdő dózissal kell folytatni.1. lépés megismétlendő, és a kezelést napi egyszer 100 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett dózissal kell folytatni.
   		4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg-ra történő emelése.

   1. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni:

   2. Ismételten fellépő cytopenia esetén az

   ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

ANC: abszolút neutrophilsejt szám (absolute neutrophil count)

* alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematologiai válasz (CHR) alatt visszatér, a SPRYCEL adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/μl (0,5 × 10⁹/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a SPRYCEL-kezelés újraindítását.

Nem haematologiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib

súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg-ot kapó krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek számára a dózis napi 80 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél a dózis naponta egyszer

100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén a fenti, a haematologiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist.

Pleuralis folyadékgyülem

Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a SPRYCEL és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, minimális vagy enzimgátló potenciállal nem rendelkező egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a SPRYCEL-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

• SPRYCEL 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg,

• SPRYCEL 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,

• SPRYCEL 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,

A napi 60 mg és 40 mg SPRYCEL-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a SPRYCEL adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL-kezelést újraindítják.

A SPRYCEL-nek ezek a csökkentett dózisai előreláthatóan ahhoz a tartományhoz igazítják a görbe alatti területet (AUC), amely a CYP3A4-inhibitorok nélkül figyelhető meg, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításairól. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja SPRYCEL-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a SPRYCEL alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL dózisát megemelik.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs

szükség a dózis specifikus módosítására időseknél.

Májkárosodás

Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. A

SPRYCEL-t azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A SPRYCEL-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.

A SPRYCEL étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A SPRYCEL-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum-ot [más néven közönséges orbáncfű] tartalmazó gyógynövénykészítmények) számottevően csökkenthetik a dazatinib -expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).

Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont).

A dazatinib együttadása hisztamin-2 H² antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H² antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén.

Jelentős mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden

1. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

   Vérzések

   A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő

2. vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb

1. vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy

2. fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a SPRYCEL-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt.

Óvatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő

betegekkel végzett 3. fázisú klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek

13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a SPRYCEL-t a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban

3. vagy 4. fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3. vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be.

Azokat a betegeket, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel

fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, vérszegénység, pulmonális infiltrátum). A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos

3. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként

QTc-intervallum-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 msec volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 msec az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban

1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 msec-t meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865 leukaemiás betegen végzett 2. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés 4-6 msec nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 msec volt (lásd 4.8 pont).

A klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 2182 betegből 15-nél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500 msec volt.

A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél

QTcintervallum-megnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy

hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá az

anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT-intervallum-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-intervallum-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció,

dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködészavar jelei és

tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a panaszok vagy klinikai tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ III. fokozat) pedig csökkentett adaggal

(lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő

betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok thromboticus microangiopathiával (TMA) társulnak, beleértve a SPRYCEL-lel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy SPRYCEL-t kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a SPRYCEL-kezelést nem szabad újrakezdeni.

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A SPRYCEL-kezelést igénylő

HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően

több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei

(lásd 4.8 pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az

imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatokban a SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testsúlyt és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel.

Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok együttes alkalmazása (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javallott (lásd 4.2 pont).

In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítmények, más néven közönséges orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával az előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok

A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H²-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg SPRYCEL-dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol-dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC- és

42%-kal a C^max-értékét. Megfontolandó antacidumok adása a H²-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont).

Antacidumok

Nem klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL-dózis AUC-ját és 58%-kal a C^max-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a

CYP3A4-szubsztrát-expozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib-dózis 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát, a szimvasztatin AUC-ját, illetve a C^max-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib-dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin,

cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont).

In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes korban lévő nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló

módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A SPRYCEL alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbal történő kezelést. Amennyiben a SPRYCEL-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Fizikai-kémiai és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dazatinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A SPRYCEL alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsot kell adniuk a megfelelő életkorú férfi betegeknek a SPRYCEL fertilitásra gyakorolt hatásairól, és ennek a tanácsadásnak ki kell terjednie a sperma fagyasztva tárolásának mérlegelésére is.

A SPRYCEL kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint pl. szédülés vagy homályos látás. Ezért óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban leírt adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy-intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és

188 gyermek- és serdülőkorú beteget is.

A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0—93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CMLben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0–92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CMLben vagy Ph+ ALLban szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián

időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0–99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg csoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1–99,6 hónap).

A SPRYCEL-lel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A SPRYCEL általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCPben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára. A 130, SPRYCEL-lel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az

emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a SPRYCEL-lel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc.

k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema,

szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema,

bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások

Myelosuppressio

A SPRYCEL-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció

Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen jelezhet a

„folyadékretenció”. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.

A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya

10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a

48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnek volt 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatása, 6-nak volt 3 mellékhatása, 18-nak volt 4–8 mellékhatása, és 5-nek volt több mint

8 epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel bíró betegek kevesebb, mint 10%-ának volt súlyos (3. vagy 4. fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a SPRYCEL-kezelés megszakításával és

diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott

kortikoszteroidokat, és 20 (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc

(12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen.

A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis

folyadékgyülem miatt.

A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta a betegek válaszreakciót elérő képességét. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére a pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő

betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-intervallum-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett 3. fázisú vizsgálatban a SPRYCEL-lel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5 2. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-t kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső

95%-os konfidenciaintervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-t kapó 2182 beteg közül 15-nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF-értéket (lásd 4.4 pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL-lel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-lel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt

(tartomány: 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott

mellékhatások kumulatív arányait a 6a táblázat mutatja.

6a táblázat: Egy 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)^a

a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó

populációból (n = 165) jelentették.

A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-es betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os rezsimet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os rezsim hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os rezsim, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6b táblázat: Válogatás a 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL^a

140 mg naponta egyszer n = 304

Valamennyi fokozat 3./4. fokozatú

Javasolt kifejezés

140 mg naponta egyszer n = 304

Valamennyi fokozat 3./4. fokozatú

Betegek százalékos aránya (%)

Vérzés 23 8

Gastrointestinalis vérzés 8 6

a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó

populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

b Beleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.

Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL-t. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek-és serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti

SPRYCEL-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-lel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥ 10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

1. táblázat: A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ≥ 10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)^a

   Betegek százaléka (%)

   Mellékhatások	Minden fokozat	3./4. fokozatú
   lázas neutropenia	27,0	26,2
   hányinger	20,6	5,6
   hányás	20,6	4,8
   hasi fájdalom	14,3	3,2
   hasmenés	12,7	4,8
   láz	12,7	5,6
   fejfájás	11,1	4,8
   csökkent étvágy	10,3	4,8
   fáradtság	10,3	0

   a A 2. pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta.

   Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései Haematologiai paraméterek

   1. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a SPRYCEL-t szedő betegeknél: neutropeniát (21%), thrombocytopeniát (19%), és anaemiát (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt.

      A SPRYCEL-kezelést kapó, 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendbe jöttek, és a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

      A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3. és 4. fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

2. táblázat: CTC 3. és 4. fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban^a

   	Krónikus fázis	MyeloidAkcelerált fázis blastos fázis	Lymphoid blastos fázis ésPh+ ALL
   	(n = 165)b	(n = 157)c (n = 74)c	(n = 168)c
   		Betegek százaléka (%)
   Haematológiai
   paraméterek
   Neutropenia	36	58 77	76
   Thrombocytopenia	23	63 78	74
   Anaemia	13	47 74	44

   a A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatkor jelentették.

   b A CA180-034 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

   c A CA180-035 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

   CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10⁹/l); thrombocytopenia (3-as

   fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 25 × 10⁹/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat

   < 65 g/l).

   A napi egyszeri 100 mg-os dózissal kezelt betegek között a kumulatív 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák aránya a 2. és 5. évben hasonló volt, köztük: a neutropenia (35% vs. 36%), a thrombocytopenia (23% vs. 24%) és az anaemia (13% vs. 13%).

   Azon betegek állapota, akiknél 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio alakult ki, az rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges abbahagyása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.

   Biokémiai paraméterek

   Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő SPRYCEL-lel kezelt betegeknél 3. vagy

   1. fokozatú hypophosphataemiát jelentettek az esetek 4%-ában valamint a transzaminázok, kreatinin és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a betegek kevesebb, mint 1%-ában, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3. vagy 4. fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3. vagy 4. fokozatú kreatinin- és

      bilirubinszint-emelkedés 1% volt, a 3. vagy 4. fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a SPRYCEL-kezelést.

      Kétéves követés

      A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedését gyakrabban (1–7%) jelentették előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin

      szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál, hasonlóan alacsony előfordulással a négy kezelt csoportban. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették.

      3. vagy 4. fokozatú átmeneti hypocalcaemia fordult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon SPRYCEL-lel kezelt betegek 5%-ánál, akiknél a vizsgálat megkezdésekor normál szintet mértek. Általánosságban leszögezhető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kalciumszint és a klinikai tünetek között. A 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt orális kálcium pótlással. 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát jelentettek a CML össszes fázisában szenvedő betegnél, de emelkedett gyakorisággal jelentették a myeloid vagy lymphoid blastos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban.

      Gyermekek és serdülők

      A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a SPRYCEL monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott SPRYCEL ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

      A gyermekgyógyászati CML-vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a

      laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

      A gyermekgyógyászati ALL-vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában.

      Különleges betegcsoportok

      Míg a SPRYCEL biztonságossági profilja az időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a

      65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják a gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például a fáradtságot, a pleuralis folyadékgyülemet, a dyspnoét, köhögést, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzést és az étvágyzavart, és nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

SPRYCEL-túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. Két betegnél számoltak be egy hetes, napi 280 mg-os dazatinib bevitellel járó, legnagyobb mértékű túladagolásról, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám-csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib

3. vagy 4. fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlott adagnál magasabb dózisban veszik azt be, myelosuppressio irányában szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.