STOCRIN 30 MG/ML BELSŐLEGES OLDAT

A STOCRIN belsőleges oldat olyan, az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírus elleni kombinációs kezelésére javallott, akik a filmtablettákat nem tudják lenyelni.

A STOCRIN-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm³-es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon,

akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy a STOCRIN-t tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú.

A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie. Adagolás

Az efavirenzt más retrovírus elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Az efavirenz belsőleges oldat táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont).

Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a kezelés első 2 - 4 hetében,

valamint az ilyen tüneteket továbbra is tapasztaló betegekben a gyógyszer lefekvés előtti bevétele

ajánlott (lásd 4.8 pont).

Felnőttek

A nukleozid-analóg reverztranszkriptáz-gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt adagja 24 ml szájon át, naponta egyszer.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Dózismódosítás

Ha az efavirenzt vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként

400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni. Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd

4.5 pont).

Ha az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az efavirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők(3 éves–18. életévet betöltött korcsoport)

A proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombinációban adott efavirenz 3 éves–18. életévet betöltött korú betegek számára javasolt adagját az 1. táblázat mutatja. Az efavirenz filmtablettákat csak olyan gyermekeknek szabad adni, akik képesek a tablettákat biztonságosan lenyelni.

1. táblázat:A naponta egyszer alkalmazandó gyermekgyógyászati adag

   Testtömeg kg	Az efavirenz 30 mg/ml belsőleges oldat adagja (ml)
   	Gyermekek 3 – < 5 éves korig	Felnőttek és 5 éves vagy idősebbgyermekek
   13 – < 15	12	9
   15 – < 20	13	10
   20 – < 25	15	12
   25 – < 32,5	17	15
   32,5 – < 40	-	17
   ≥ 40	-	24

   Különleges betegcsoportok

   Vesekárosodás

   Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie (lásd 4.4 pont).

   Májkárosodás

   Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal kezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban

   az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Az efavirenz biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont). Együttes alkalmazás terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal,

pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akiknek:

• családi anamnézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális

  QTc-intervallum-megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel.

• anamnézisében tünetekkel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős

  bradycardiában szenvednek vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvednek.

• súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesaemia.

  Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okoznak (proaritmiás).

  Ezek közé tartoznak:

• az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek,

• neuroleptikumok, antidepresszáns szerek,

• bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek,

• bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),

• ciszaprid,

• flekainid,

• bizonyos malária elleni szerek,

• metadon.

Együttes alkalmazás elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt (lásd 4.5 pont). Ez a hatás a CYP3A4 vagy a P-gp efavirenz általi indukciója miatt jelentkezik, és várhatóan az elbasvir/grazoprevir virológiai válaszának elmaradását

eredményezi.

Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus-

keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva).

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely csökkent terápiás hatást eredményezhet. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló

tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovírus

elleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe- és, közepen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az

efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó más, retrovírus elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem

javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnson-

szindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek. Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot,

téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a

lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti,

hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a

következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség

zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1–2. napján jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem

vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Késői neurotoxicitás, például ataxia és encepalopathia (csökkent tudatszint, zavartság, pszichomotoros lassulás, pszichózis, delírium) fordulhat elő az efavirenz-terápia megkezdését követő hónapok-évek

során. A késői neurotoxicitás néhány esete olyan betegeknél jelentkezett, akiknél CYP2B6 genetikai polimorfizmus állt fenn, amely összefüggésbe hozható az efavirenz megnövekedett szintjével, a Stocrin szokásos dózisainak alkalmazása ellenére. A súlyos neurológiai mellékhatások jeleit vagy

tüneteit mutató betegeket azonnal meg kell vizsgálni, és annak a lehetőségét figyelembe véve, hogy

ezen események kapcsolatban állhatnak az efavirenz alkalmazásával, kell dönteni a Stocrin-kezelés abbahagyásának szükségességéről.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert

kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során

a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Hepaticus események

A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél

fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.

QTc-intervallum megnyúlása

Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystis carinii néven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun

hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a

bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal

is előfordulhatnak.

Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek

esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Különleges betegcsoportok

Májbetegség

Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450

közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében

laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

Az efavirenz biztonságát és hatásosságát jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél ez idáig még nem igazolták. Az idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának a

kockázatát. A már fennálló májelégtelenség - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinációs retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így

ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a vérsavó transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány

felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a

jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírus elleni kiegészítő kezelés esetén kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait is.

Veseelégtelenség

Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így

a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd

4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt.

Idős betegek

A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák,

másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak.

Gyermekek és serdülők

Az efavirenzt nem értékelték 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Vannak bizonyítékok arra nézve, hogy az efavirenz módosíthatja a farmakokinetikai tulajdonságokat nagyon fiatal gyermekek esetében. Ezért az efavirenz belsőleges oldat nem adható 3 évesnél fiatalabb gyermekeknek.

Efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek közül 26-nál (46%) jelentettek kiütést, amely 3 beteg esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő profilaxist.

Benzil-alkohol (E1519)

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt

a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a

CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival

történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavir) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását.

Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövény-készítmények (pl.: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit.idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az efavirenz együttes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek induktora, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is, csökkentheti az efavirenz plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságot. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek

Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallum-megnyúlást és torsade de pointes-t okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel, vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metilergonivin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Az efavirenzt nem szabad együtt adni elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt, amelyet gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék indukciója okoz, és amely várhatóan az elbasvir/grazoprevir

virológiai válaszának elmaradását eredményezi (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott

közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és – amennyiben lehetséges – az efavirenz-szinteket. A közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Prazikvantel

A prazikvantellel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt a prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés

sikertelenségének kockázatát jelenti. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel dózisának emelése.

Egyéb interakciók

Az efavirenz illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot “↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot

“8 óránként” vagy “12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os

konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   FERTŐZÉSelleni szerek
   HIV-vírus elleni gyógyszerek
   Proteázinhibitorok
   Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/100 mg naponta egyszer/600 mg napontaegyszer, mind étellel együtt bevéve)	Atazanavir (pm):AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51)	Az efavirenz és az atazanavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. Ha az atazanavir és egy NNRTI együttes alkalmazására van szükség, az efavirenzzel kombinációban az atazanavir dózisának400 mg-ra és a ritonavir dózisának 200 mg-ra történő emelését lehet fontolóra venni szigorú klinikai monitorozás mellett.
   Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg naponta egyszer/200 mg naponta egyszer/600 mg napontaegyszer, mind étellel együtt bevéve)	Atazanavir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49) (CYP3A4-indukció).* Efavirenz nélkül, naponta egyszer, este szedett 300 mg atazanavir/100 mg ritonavirral összehasonlítva.Az atazanavir Cmin–értékénekez a csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.** régebbi összehasonlítás alapján
   Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg naponta kétszer*/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)*kisebb, mint az ajánlott dózisok, hasonló eredmények várhatóak az ajánlott dózisokkal is.	Darunavir: AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukció) Efavirenz:AUC : ↑21%Cmin: ↑17%Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 gátlás)	Efavirenz kombinációban darunavir/ritonavir 800/100 mg napi egyszeri dózisával szuboptimális darunavir Cmin-értéket eredményezhet. Amennyiben az efavirenzt darunavirrel/ritonavirrel kombinációban kellalkalmazni, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje követendő. Ezt a kombinációt csakóvatossággal szabad alkalmazni.Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort is.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Foszamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg naponta kétszer/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
   Foszamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Foszamprenavir/Szakvinavir/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Nem javasolt, mivel ezáltal várhatóan mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen csökken.
   Indinavir/Efavirenz(800 mg 8 óránként/200 mg naponta egyszer)	Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Az indinavir expozíciók hasonló csökkenéseit figyelték meg, amikor 1000 mg 8 óránként adott indinavirt napi 600 mg efavirenzzel adtak együtt (CYP3A4-indukció) Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Noha a csökkent indinavir-koncentrációklinikai jelentőségét nem állapították meg,efavirenzt és indinavirt is tartalmazó adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.Indinavirrel vagy indinavir/ritonavirreltörténő együttadáskor az efavirenzdózismódosítása nem szükséges.Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
   Indinavir/ritonavir/Efavirenz (800 mg naponta kétszer/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Indinavir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32) bCmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) bCmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59) bEfavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció. Amikor az indinavirt ritonavirral és efavirenzzel együttesen alkalmazták, az indinavir Cmin-értékének mértani középértéke(0,33 mg/l) magasabb volt, mint az indinavir önmagábantörténő, 8 óránkénti800 mg-os dózisban való adagolásakor a Cmin mértani középértékre (0,15 mg/l)vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 vírussal fertőzött betegeknél (n=6) az indinavirés az efavirenz farmakokinetikája általában hasonló volt ezen nemfertőzött önkéntesek esetébenkapott adatokhoz.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat/EfavirenzLopinavir/ritonavir tabletta/Efavirenz(400/100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	A lopinavir-expozíciójelentős csökkenése.Lopinavir koncentrációk:↓ 30–40%	Efavirenzzel együtt adva meg kell fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat dózisainak 33%-os emelését (napi kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a napikétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes betegek számára elégtelen lehet. Naponta egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.
   (500/125 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Lopinavir koncentrációk: hasonlóak az efavirenz nélkül naponta kétszer szedett 400/100 mg lopinavir/ritonavirhoz
   Nelfinavir/Efavirenz(750 mg 8 óránként/600 mg naponta egyszer)	Nelfinavir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33) A kombinációt általában jóltolerálták.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Ritonavir/Efavirenz(500 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Ritonavir:AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 –↑ 33)AUC este: ↔Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 –↑ 38)Cmax este: ↔Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) b Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50) b Efavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) b(a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása) Amikor 500 mg-os vagy600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintekemelkedése fordult elő).Nincs elegendő adat az efavirenz alacsony dózisú ritonavirral (100 mg, napontaegyszer vagy kétszer) történőalkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.	Az efavirenzt alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazva, gondolni kell arra alehetőségre, hogy a lehetségesfarmakodinámiás interakció miatt az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások incidenciája növekedhet.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat. Lásd még a fenti, ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombináltalkalmazása nem javasolt.
   CCR5-antagonista
   Maravirok/Efavirenz(100 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Maravirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) Az Efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nemvárható.	Lásd a maravirok tartalmú gyógyszerekalkalmazási előírásait.
   Integrázszál-transzfer-inhibitor
   Raltegravir/Efavirenz(400 mg egyszeri dózis/ - )	Raltegravir: AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukció)	Dózismódosításra a raltegravir esetében nincs szükség.
   NRTI-k és NNRTI-k
   NRTI-k/Efavirenz	Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat az efavirenz és NRTI-k között (kivéve: lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil). Klinikailagjelentős kölcsönhatások nemvárhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nemvalószínű, hogy ugyanazokérta metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint azefavirenz.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   NNRTI-k/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata nembizonyult előnyösnek, az efavirenz és egyébNNRTI együttadása nem javasolt.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Hepatitis C-vírus elleni szerek
   Boceprevir/Efavirenz(800 mg naponta háromszor/600 mg naponta egyszer)	Boceprevir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44% Efavirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(CYP3A indukció - a boceprevirre gyakorolt hatás)*0-8 óraA „nincs hatás” (↔)jelentése: ≤20% becsültátlagarány csökkenés vagy≤25% becsült átlagarány növekedés	Efavirenzzel történő együttadáskor aboceprevir minimális plazmakoncentrációja lecsökkent. A boceprevir minimális koncentrációk megfigyelt csökkenésének klinikai kimenetelét közvetlenül nem értékelték.
   Telaprevir/Efavirenz(1125 mg 8 óránként/600 mg naponta egyszer)	Telaprevir (8 óránként adott 750 mg-ra vonatkoztatva):AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)% Efavirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)% (efavirenz általi CYP3Aindukció)	Efavirenz és telaprevir együttes adásakor 8 óránként 1125 mg telaprevirt kell alkalmazni.
   Szimeprevir/Efavirenz(150 mg naponta egyszer /600 mg naponta egyszer)	Szimeprevir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 - ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 - ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 - ↓ 92) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔A „nincs hatás” (↔)jelentése: ≤20% becsültátlagarány csökkenés vagy≤25% becsült átlagarány növekedés(CYP3A4 enzim indukció)	Szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása a CYP3A4 efavirenz általi indukciója miatt a szimeprevirplazmakoncentrációinak jelentőscsökkenéséhez vezetett, mely a szimeprevirterápiás hatásának megszűnéséteredményezheti. A szimeprevir és efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt.
   Elbasvir/grazoprevir	Elbasvir: AUC: ↓54%Cmax: ↓45%Grazoprevir: AUC: ↓83%Cmax: ↓87%	A STOCRIN elbasvirral/grazoprevirreltörténő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont), mivel ez az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz elmaradásához vezethet. A virológiai válasz elmaradásának oka a CYP3A4 vagy a P-gp indukciója általokozott elbasvir- és grazoprevir plazmakoncentrációk jelentős csökkenése (további információk az elbasvir/grazoprevir Alkalmazási előírásában).

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Szofoszbuvir/velpataszvir szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir	Szofoszbuvir: Cmax ↑38%VelpataszvirAUC ↓53%Cmax ↓47% Cmin ↓57%Várható:↓Voxilaprevir	Azefavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil szofoszbuvirral/velpataszvirral történő együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy a velpataszvir plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését eredményezi az efavirenz általiCYP3A indukció által, amely a velpataszvir terápiás hatásának elmaradását eredményezheti. Bár vizsgálatot nem végeztek, a voxilaprevir-expozícióban hasonló csökkenésére lehet számítani. A STOCRIN szofoszbuvirral/velpataszvirral vagy szofoszbuvirral/velpataszvirral/voxilaprevirreltörténő együttes alkalmazása nem javasolt(további információk a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirAlkalmazási előírásában).
   Glecaprevir/pibrentaszvir	↓glecaprevir↓pibrentaszvir	Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősencsökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely csökkent terápiás hatást eredményezhet.A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a glecaprevir/pibrentaszvir Alkalmazásielőírását.
   Antibiotikumok
   Azitromicin/Efavirenz(600 mg egyszeri dózis/400 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Klaritromicin/Efavirenz(500 mg 12 óránként/400 mg naponta egyszer)	Klaritromicin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) Klaritromicin14-hidroximetabolit: AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) (CYP3A4-indukció) Efavirenzzel és klaritromicinnel kezelt nemfertőzött önkéntesek46%-ánál alakult kibőrkiütés.	A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikaijelentősége nem ismert. A klaritromicinhelyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Egyéb makrolid antibiotikumok (pl.: eritromicin)/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.	Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Mycobaktérium elleni készítmények
   Rifabutin/Efavirenz(300 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) (CYP3A4-indukció)	Efavirenzzel történő együttes adás esetén arifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell. Fontolóra kell venni a rifabutin dózisának megkétszerezését olyan adagolási sémák esetén, ahol a rifabutint heti 2-3 alkalommal adják efavirenzzel kombinációban. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nemvizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkorfigyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont).
   Rifampicin/Efavirenz(600 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) (CYP3A4- és CYP2B6-indukció)	Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegeknél, a rifampicinnel együtt adott efavirenz napi dózisának 800 mg-ra történő emelése a rifampicin nélkül alkalmazott600 mg-os napi efavirenz dózissalelérhetőhöz hasonló expozícióteredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni azegyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). A rifampicin - beleértve a600 mg-os dózist is - dózismódosítására nincsszükség.
   Gomba elleni készítmények
   Itrakonazol/Efavirenz(200 mg 12 óránként/600 mg naponta egyszer)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) (az itrakonazolkoncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció)Hidroxi-itrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai változás.	Mivel itrakonazol esetében nem adható adagolási javaslat, megfontolandó az egyéb gomba elleni kezelés alkalmazása.
   Pozakonazol/Efavirenz--/400 mg naponta egyszer	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(UDP-G indukció)	A pozakonazol és az efavirenz egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a beteg számára az előny nem nagyobb, mint akockázat.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Vorikonazol/Efavirenz(200 mg naponta kétszer/400 mg naponta egyszer)Vorikonazol/Efavirenz(400 mg naponta kétszer/300 mg naponta egyszer)	Vorikonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61% Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38% Vorikonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) * Efavirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) **Cmax: ↔***önmagában adott, naponta kétszer 200 mg-mal összehasonlítva** önmagában adott, naponta egyszer 600 mg-mal összehasonlítva(az oxidatív metabolizmuskompetitív gátlása)	Az efavirenz vorikonazollal történő együttesalkalmazásakor a vorikonazol fenntartó dózisát napi kétszer 400 mg-ra kell emelni, míg az efavirenz dózisát 50%-kal csökkentenikell (azaz napi 300 mg-ra). Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, vissza kell állítani az efavirenz kezdeti dózisát.
   Flukonazol/Efavirenz(200 mg naponta egyszer/400 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Ketokonazol és más imidazol gomba elleni készítmények	Az interakciót nem vizsgálták.	Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat.
   Malária elleni készítmények
   Arteméter/lumefantrin/ Efavirenz(20/120 mg tabletta, egyenként 4 tablettát tartalmazó 6 dózis,mindegyik 3 napon keresztül/600 mg naponta egyszer)	Arteméter: AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihidro-artemizinin:AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantrin: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efavirenz:AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(CYP3A4 indukció)	Mivel az arteméter, dihidro-artemizinin vagy lumefantrin csökkent koncentrációi a malária elleni hatásosság csökkenését eredményezhetik, óvatosság javasolt efavirenz és arteméter/lumefantrin tabletták együttes alkalmazásakor.
   Atovakvon és proguanil hidroklorid/Efavirenz(250/100 mg egyszeri dózis/600 mg naponta egyszer)	Atovakvon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)Cmax: ↔	Az atovakvon/proguanil efavirenzzel történőegyüttes alkalmazását kerülni kell.
   SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
   Alumínium-hidroxid–magnézium-hidroxid–szimetikon antacid/Efavirenz(30 ml egyszeri dózis/400 mg egyszeri dózis)Famotidin/Efavirenz(40 mg egyszeri dózis/400 mg egyszeri dózis)	Sem az alumínium/magnézium-hidroxid, sem a famotidin nem módosította az efavirenz felszívódását.	Az efavirenz és a gyomor pH-ját megváltoztató gyógyszerek együttes alkalmazása várhatóan nem befolyásolja az efavirenz felszívódását.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
   Lorazepam/Efavirenz(2 mg egyszeri dózis/600 mg naponta egyszer)	Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 – ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 – ↑ 32) Ezek a változások nemtekinthetők klinikailagjelentősnek.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Warfarin/Efavirenz Acenokumarol/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz potenciálisan növelheti vagy csökkentheti a warfarin vagy az acenokumarol plazmakoncentrációját éshatását.	A warfarin vagy az acenokumarol dózisának módosítására lehet szükség.
   ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
   Karbamazepin/Efavirenz(400 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Karbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) Efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) (a karbamazepinkoncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció; az efavirenz koncentrációinak csökkenése: CYP3A4- és CYP2B6-indukció)Az aktív karbamazepin-epoxid metabolit egyensúlyi állapotban mért AUC-, Cmax-és Cmin-értéke nem változott. Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttesalkalmazását nem vizsgálták.	Adagolási ajánlást nem lehet megállapítani. Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív kezelés alkalmazását. A karbamazepinplazmaszintet időszakosan monitorozni kell.
   Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai	Az interakciót nem vizsgálták. Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmények esetében, melyek a CYP450 izoenzimek szubsztrátjai, fennáll a plazmakoncentráció csökkenésének vagynövekedésének lehetősége.	Az efavirenz olyan antikonvulzívkészítménnyel történő együttadásakor, mely aCYP450 izoenzim szubsztrátja, az antikonvulzív készítmény szintjeinek rendszeres monitorozása szükséges.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Valproinsav/Efavirenz(250 mg naponta kétszer/600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentős hatással az efavirenz farmakokinetikájára. Akorlátozott mennyiségűadatból arra következtethetünk, hogynincs klinikailag jelentőshatással a valproinsav farmakokinetikájára.	Dózismódosításra az efavirenz esetében nincs szükség. A betegeket görcsrohamokra monitorozni kell.
   Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailagjelentős kölcsönhatások nemvárhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki, ésnem valószínű, hogyugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)
   Szertralin/Efavirenz(50 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Szertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)Cmin: ↔(CYP3A4-indukció)	A szertralin dózisát a klinikai hatás függvényében kell emelni.Az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.
   Paroxetin/Efavirenz(20 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Fluoxetin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a fluoxetina paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetinesetében sem várhatóinterakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
   Bupropion/Efavirenz[150 mg egyszeri dózis (elhúzódó hatóanyagleadás)/600 mg naponta egyszer]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) Hidroxibupropion:AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) (CYP2B6 indukció)	A bupropion-dózis növelését a klinikai válasz alapján kell végezni, a bupropion ajánlott maximális adagját azonban nem szabad túllépni. Az efavirenz dózisát nem szükséges módosítani.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   ANTIHISZTAMINOK
   Cetirizin/Efavirenz(10 mg egyszeri dózis/600 mg naponta egyszer)	Cetirizin:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30) Ezek a változások nemtekinthetők klinikailagjelentősnek.Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Kalcium-csatorna-blokkolók
   Diltiazem/Efavirenz(240 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) Dezacetil-diltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) (CYP3A4-indukció)Az efavirenz farmakokinetikaijellemzőinek enyheemelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.	A diltiazem dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazemalkalmazási előírását). Az efavirenzdózismódosítására nincs szükség.
   Verapamil, felodipin, nifedipin és nikardipin	Az interakciót nem vizsgálták. Amikor az efavirenzt olyankalcium-csatorna-blokkolóvalalkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 enzim szubsztrátja,fennáll annak a lehetősége,hogy akalcium-csatorna-blokkolóplazmakoncentrációja lecsökken.	A kalcium-csatorna-blokkoló dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a kalcium-csatorna-blokkolóalkalmazási előírását).

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   HMG Co-A reduktáz inhibitorok
   Atorvasztatin/Efavirenz(10 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Atorvasztatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) 2-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) 4-hidroxi-atorvasztatin: AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)	A koleszterinszinteket rendszeresenellenőrizni kell. Az atorvasztatindózismódosítására szükség lehet (lásd az atorvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Pravasztatin/Efavirenz(40 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Pravasztatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	A koleszterinszinteket rendszeresen ellenőrizni kell. A pravasztatin dózismódosítására szükség lehet (lásd apravasztatin alkalmazási előírását). Azefavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Szimvasztatin/Efavirenz(40 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Szimvasztatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79) Szimvasztatinsav:AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) (CYP3A4-indukció)Az efavirenz atorvasztatinnal,pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásoltaaz efavirenz AUC- vagyCmax- értékeit.	A koleszterinszinteket rendszeresenellenőrizni kell. A szimvasztatindózismódosítására szükség lehet (lásd a szimvasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
   Rozuvasztatin/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A rozuvasztatin nagy mennyiségben változatlanul ürül a széklettel, így az efavirenzzelinterakció nem várható.	Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében sincs szükség.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Oralis: Etinilösztradiol+Norgesztimát/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Etinilösztradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25) Norelgesztromin (aktív metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85) Levonorgesztrel (aktív metabolit):AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90) (metabolizmus-indukció) Efavirenz: nincs klinikailagjelentős reakció.Ezen hatások klinikaijelentősége nem ismert.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a mechanikus fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Injekció: Depo-medroxiprogeszteron acetát (DMPA)/Efavirenz(150 mg im. egyszeri dózis DMPA)	Egy három-hónapos gyógyszer-interakciós vizsgálat során az efavirenzt antiretrovirális terápia részeként kapó egyének, és az antiretrovirális terápiábannem részesülők között azMPA farmakokinetikai paramétereiben nem találtak lényeges eltérést. Ugyanerre az eredményre jutottak más kutatók is, habár a második vizsgálatban az MPA plazmaszintek változékonyabbak voltak. A progeszteron plazmaszintje az efavirenzt és DMPA-t kapó egyéneknél mindkét vizsgálatban alacsonyak maradtak, ami megegyezik az ovuláció elnyomásánakkövetkezményeivel.	Mivel kevés adat áll rendelkezésre, ezért a hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Implantátum: Etonogesztrel/Efavirenz	Az etonogesztrel expozíció csökkenésére (a CYP3A4 indukció következtében) számítani lehet. A forgalomba hozataltkövetőenaz efavirenzt kapóegyéneknél néhány esetben beszámoltak az etonogesztrel fogamzásgátló hatásánaksikertelenségéről.	A hormonális fogamzásgátlás mellett valamilyen megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

   Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolása(dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, a konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre álla(mechanizmus)	Az efavirenzzel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   A CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok(pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)/Efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Az immunszuppresszáns csökkent expozíciója várható (CYP3A4-indukció). Ezek az immunszuppresszánsokelőreláthatólag nembefolyásolják az efavirenz expozícióját.	Szükségessé válhat az immunszuppresszáns dózismódosítása. Az efavirenz kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor az immunszuppresszáns koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig).
   OPIÁTOK
   Metadon/Efavirenz(stabil fenntartó dózis, 35-100 mg naponta egyszer/600 mg naponta egyszer)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) (CYP3A4-indukció)Egy HIV-fertőzött, intravénásdrogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során azefavirenz metadonnal történőegyüttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és opiát-elvonási tünetek megjelenésétidézte elő. Az elvonásitünetek enyhítése érdekébena metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték.	Az efavirenzzel történő együttes alkalmazás aQTc-intervallum megnyúlásának kockázatamiatt kerülendő (lásd 4.3 pont).
   Buprenorfin/naloxon/Efavirenz	Buprenorfin:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfin:AUC: ↓ 71%Efavirenz:Nincs klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakció.	A buprenorfin-expozíció csökkenésének ellenére a betegeknek nem voltak elvonási tüneteik. Nem biztos, hogy dózismódosításra van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz esetében a gyógyszerek együttadásakor.

   a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum.

   b 95%-os konfidencia-intervallum.

   Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid

   teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel,

   pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.

   A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során

megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés megkezdése előtt (lásd 5.3 pont).

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú

fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet

jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel

konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati

összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek

velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási

rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavirenz alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál vizsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszerexpozíciós szintek megegyeztek vagy alatta maradtak az efavirenz javasolt dózisát szedő embereknél elért szisztémás gyógyszerexpozíciós szinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/ttkg dózisig) nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg dózisig). Az efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a

potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt,

a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a

következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek (lásd 4.4 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű

viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek.

Az efavirenzt tartalmazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollos

vizsgálatban (006) értékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, átlagos időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n=415, átlagos időtartam: 102 hét), vagy indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, átlagos időtartam: 76 hét). A

vizsgálat során az efavirenz hosszú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával.

A mellékhatások táblázatba foglalása

A kombinációs kezelésben (n=1008) ajánlott dózisban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett középsúlyos vagy még súlyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmazó, retrovírus elleni kezelési sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriságot az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000,

< 1/100); ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

*, ^‡, ^‡‡ Részletesebben lásd A kiemelt mellékhatások leírása című részt.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A kiemelt mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk

‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

^‡‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a 16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel

kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az Alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató

alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidencia-intervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontroll-csoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága

körülbelül 0,1%-os volt.

A kiütés rendszerint enyhe-, középsúlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a

betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának

újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó más, retrovírus elleni készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz-terápiára történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá – 13–18% volt, ami hasonlít a klinikai

vizsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont.)

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. A

kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulási gyakoriságai a következők voltak:

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek

kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság

0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Idegrendszeri tünetek

Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációs zavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt

mérsékelt-súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket

kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1–2 napjában kezdődnek, és az első 2–4 hét után általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián

időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél,

akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszútávú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24 hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez.

A forgalomba hozatalt követően ataxiát és encephalopathiát jelentettek az efavirenz magas szintjeivel összefüggésben, hónapokkal-évekkel az efavirenz-terápia megkezdését követően (lásd 4.4 pont).

Májelégtelenség

A forgalomba hozatalt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen fellépő, fulmináns lefolyású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség, sem egyéb azonosítható kockázati tényező nem állt fenn.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az

előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában

(CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek

Májenzimek: A GOT (ASAT) és a GPT (ALAT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő (5-8% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően).

A GGT a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek 1,5-2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek

7%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegekben észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt.

Amiláz: A klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső

határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt

efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum

amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek 46%-ánál figyelték meg kiütések jelentkezését), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (súlyos kiütéseket figyeltek meg a gyermekek 5,3%-ánál). Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése

előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést. Noha fiatal

gyermekek esetében nehéz megfigyelni az idegrendszeri tüneteket, ezek látszólag ritkábban fordulnak

elő gyermekeknél és általában enyhébb fokúak. Egy 57 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a betegek 3,5%-a észlelt mérsékelt fokú idegrendszeri tüneteket, leggyakrabban szédülést. Egyetlen gyermek esetében sem észleltek súlyos tüneteket és egyetlen esetben sem kellett

idegrendszeri tünetek miatt a kezelést felfüggeszteni. Tizenkilenc, 3–8 év közötti gyermek közül, akik

efavirenz belsőleges oldatot és nelfinavirt (napi háromszor 20–30 mg/ttkg) kaptak egy vagy több NRTI-vel kombinálva, hatnál (32%) fordult elő hasmenés.

Egyéb különleges betegcsoportok

Májenzimek a hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél

A 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatok alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián időtartama 68 hét) kezelt betegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84-en mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag pozitív) szűrés során. A 006 jelzésű vizsgálatban az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenz-csoportba tartozó betegek

13%-ánál, illetve a kontroll-csoportba tartozók 7%-ánál figyeltek meg a normálértékek felső határának ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)-emelkedést, valamint külön-külön, a betegek 20%-ánál, illetve 7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT)-emelkedést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a

kontroll-csoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges

alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz

túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem

valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt