SUBOXONE 8 MG/2 MG NYELVALATTI TABLETTA

Az opioidkábítószer-függőség szubsztitúciós kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A naloxon összetevő célja az intravénás visszaélés megakadályozása. A Suboxone alkalmazása olyan felnőtteknél és 15 évesnél idősebb serdülőknél javallott, akik beleegyeztek függőségük kezelésébe.

A kezelést opiátfüggőség/-hozzászokás kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni.

Az indukció előtt szükséges óvintézkedések

A kezelés elkezdése előtt figyelembe kell venni az opioidfüggőség típusát (azaz tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioidhasználat óta eltelt időt és az opioidfüggőség fokát. A megvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon vagy csak buprenorfin indukciót akkor kell elkezdeni, ha a megvonás objektív és egyértelmű tünetei (pl. a validált Klinikai opioidmegvonási skálán (COWS) enyhétől közepesig terjedő megvonást igazoló pontszám) fennállnak.

• A heroin- vagy rövid hatású opioidfüggő betegek esetében az első buprenorfin/naloxon dózist a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioidhasználat után kell bevenni.

• Metadont kapó betegek esetében a buprenorfin/naloxon‑terápia elkezdése előtt a metadon dózisát maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor figyelembe kell venni a metadon hosszú felezési idejét. Az első buprenorfin/naloxon dózist csak a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadon-használat után kell bevenni. Metadonfüggő betegeknél a buprenorfin felgyorsíthatja a megvonási tünetek megjelenését.

  Adagolás

  Kezdő kezelés (indukció)

  A felnőttek és 15 évesnél idősebb serdülők esetében javasolt kezdő dózis 4 mg/1 mg, amely az 1. napon 12 mg/3 mg-os maximális dózis eléréséig ismételhető a nemkívánatos megvonási tünetek minimalizálása és a beteg kezelésben való együttműködésének megtartása érdekében.

  A kezelés megkezdése alatt az adagolás napi rendszerességű ellenőrzése ajánlott a dózis megfelelő nyelvalatti elhelyezésének biztosítása és a beteg kezelésre adott reakciójának megfigyelése érdekében, ami a dózis hatékony beállítását célozza, a klinikai hatásnak megfelelően.

  Az adagolás stabilizálása és fenntartó terápia

  Az 1. napi kezdő kezelést követően a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján gyorsan olyan stabil, megfelelő fenntartó dózist kell beállítani, amely biztosítja a beteg kezelésben való együttműködését és gátolja az opioid-megvonási hatásokat. A maximális egyszeri napi adag nem haladhatja meg a 24 mg buprenorfint.

  A fenntartó terápia során szükség lehet a beteg adagjának időnkénti újrastabilizálására, és új fenntartó

  dózis beállítására a beteg változó igényeinek megfelelően.

  Naponkéntinél ritkább adagolás

  Kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg napi 8 mg/2 mg-os stabil napi adagot kap, minden második napon kaphat 16 mg/4 mg-ot, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Egyes betegeknél kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága heti 3-ra csökkenthető (például hétfőn, szerdán és pénteken). A hétfői és szerdai dózis az egyénileg beállított napi dózis kétszerese, a pénteki dózis pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosa kell, hogy legyen, míg a közbeeső napokon nincs adagolás. Azonban az egy napon beadott adag nem haladhatja meg a 24 mg-ot. Azok a betegek, akiknél a beállított napi dózis meghaladja a 8 mg-ot, ezt az adagolási rendet nem fogják megfelelőnek találni.

  Gyógyszermegvonás

  Kielégítő stabilizációt követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A nyelvalatti tabletta elérhető 2 mg/0,5 mg-os és 8 mg/2 mg-os hatáserősségei lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek esetleg alacsonyabb buprenorfin-dózisra van szükségük, a 0,4 mg-os buprenorfin nyelvalatti tabletta alkalmazható. A gyógyszer megvonását követően a betegeket a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell.

  Váltás a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon alkalmazása között

  Sublingualisan alkalmazva a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin hasonló klinikai hatásokkal rendelkezik és felcserélhető, ugyanakkor a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin közötti váltás előtt a gyógyszert felíró orvosnak és a betegnek egyeztetnie kell a változtatásról, és a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítása válna szükségessé.

  Váltás a nyelvalatti tabletta és a film között (ha vonatkozik)

  Azoknál a betegeknél, akiknél a Suboxone nyelvalatti tabletta és a Suboxone film alkalmazása között váltanak, a korábban alkalmazott gyógyszerével azonos adaggal kell kezdeni a kezelést. Ugyanakkor a gyógyszerváltáskor szükség lehet az adag módosítására. A Suboxone film Suboxone nyelvalatti tablettához viszonyított potenciálisan nagyobb mértékű biohasznosulása miatt a nyelvalatti tablettáról a film alkalmazására váltó betegeket monitorozni kell a túladagolás lehetősége miatt. A film alkalmazásáról a nyelvalatti tablettára váltó betegeket a megvonás, illetve az aluldozírozás egyéb jelei tekintetében kell monitorozni. Klinikai vizsgálatokban a Suboxone film farmakokinetikája nem bizonyult következetesen hasonlónak a Suboxone nyelvalatti tabletta, valamint a kombinációk azonos hatáserősségeihez viszonyítva (lásd 5.2 pont). A Suboxone film és a Suboxone nyelvalatti tabletta közötti váltáskor a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítására lenne szükség. Különböző gyógyszerformák kombinálása vagy a film és a nyelvalatti tabletta gyógyszerformák váltogatása nem javasolt.

  Különleges betegcsoportok

  Idősek

  A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 65 év fölötti betegek esetében nem igazolták.

  Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

  Májkárosodás

  Mivel a buprenorfin/naloxon farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt. A buprenorfin/naloxon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

  Vesekárosodás

  Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a buprenorfin/naloxon dózis módosítása. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén fokozott körültekintés javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

  Gyermekek és serdülők

  A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők

  esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

  Az alkalmazás módja

  Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget, hogy a gyógyszer alkalmazásának egyetlen hatékony és biztonságos módja a nyelvalatti alkalmazás (lásd 4.4 pont). A tablettát a teljes feloldódásig a nyelv alá kell helyezni. A beteg ne nyeljen le, illetve ne fogyasszon ételt és italt, amíg a tabletta teljesen fel nem oldódott.

  Az adag összeállítható több, különböző hatáserősségű Suboxone tablettából, amelyek bevehetők mind egyszerre, vagy két részletre elosztva. Az adag második részletét közvetlenül az első részlet feloldódása után kell bevenni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

Súlyos légzési elégtelenség;

Súlyos májkárosodás;

Akut alkoholizmus vagy delirium tremens;

Opioid-antagonisták (naltrexon, nalmefen) együttes adagolása alkohol- vagy opioidfüggőség

kezelésére.

Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió

Az egyéb legális vagy tiltott opioidokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is előfordulhat helytelen alkalmazás és visszaélés. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatai közé tartoznak a túladagolás, a vér útján terjedő vírusfertőzések vagy a lokalizált és szisztémás fertőzések terjedése, a légzésdepresszió és a májkárosodás. Ha nem a kezelt beteg, hanem egy másik személy visszaél a buprenorfinnal, az a buprenorfint, mint elsődleges szerrel való visszaélést használó gyógyszerfüggők megjelenésének kockázatát hordozza magában, ami akkor valósul meg, ha a gyógyszert a beteg illegális felhasználás céljából terjeszti, vagy ha nem történnek megfelelő óvintézkedések a gyógyszerlopás megakadályozása érdekében.

A buprenorfinnal/naloxonnal végzett szuboptimális kezelés gyógyszerrel való visszaélést válthat ki a betegnél, és túladagoláshoz vagy a kezelés abbahagyásához vezethet. Az a beteg, aki a szükségesnél kisebb dózisú buprenorfint/naloxont kap, opiodokkal, alkohollal vagy egyéb szedato-hipnotikumokkal, például benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezéssel válaszolhat a nem szűnő elvonási tünetekre.

A helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor megfelelő óvintézkedésekről kell gondoskodni, például kerülni kell a kezelés korai szakaszában a többszörös utánpótlás felírását, és a klinikai állapot monitorozása szükséges a beteg igényeinek megfelelő gyakoriságú kontrollvizsgálatok során.

A Suboxone-ban a buprenorfin naloxonnal való kombinálásának célja a buprenorfin helytelen alkalmazásának és a szerrel való visszaélésnek a megakadályozása. A Suboxone helytelen, visszaélésszerű intravénás és intranasalis alkalmazása kevésbé valószínű, mint az önmagában alkalmazott buprenorfin esetében, mivel a gyógyszerben található naloxon megvonási tüneteket válthat ki heroin-, metadon- vagy egyéb opioidagonista-függő személyeknél.

Alvással kapcsolatos légzészavarok

Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése.

Légzésdepresszió

Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az alkalmazási előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is jelentettek. Ha olyan, nem opioidfüggő személy kap buprenorfint, akinél az opioid hatásokkal szemben nem alakult ki tolerancia, potenciálisan végzetes légzésdepresszió léphet fel.

A gyógyszer óvatosan alkalmazható asztmás vagy légzési elégtelenségben (például krónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában, hypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban [gerincferdülés okozta esetleges nehézlégzés]) szenvedő betegeknél.

A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin/naloxon súlyos, potenciálisan halálos légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és függőségben nem szenvedő felnőtteknél. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a buborékcsomagolást biztonságos helyen tárolják, ne nyissák ki előre, ne hagyják gyermekek és más családtagok előtt, és ne vegyék be a gyógyszert gyermekek előtt. A gyógyszer véletlen lenyelése vagy lenyelésének gyanúja esetén azonnal mentőt kell hívni.

Központi idegrendszeri depresszió

A buprenorfin/naloxon álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva; lásd 4.5 és 4.7 pont).

Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon

gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata

A buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a nyugtató hatású gyógyszerből a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Szerotonin-szindróma

A Suboxone és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavételgátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont).

Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos

megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.

A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás,

neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Dependencia

A buprenorfin a µ (mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioidtípusú dependenciát okoz. Állatkísérletek és klinikai tapasztalatok igazolták, hogy a buprenorfin okozhat függőséget, de a teljes agonistáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben.

A kezelés hirtelen leállítása nem javasolt, mivel ez megvonási szindrómához vezethet, mely lehet akár késleltetett is.

Hepatitis és májbetegségek

Akut májkárosodás eseteit jelentették opioiddependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes transzaminázszint-emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az eleve fennálló mitokondriális károsodásnak (genetikai betegség, májenzimeltérések, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása) és folyamatos injekciós kábítószerhasználatnak oki vagy járulékos szerepe lehet. A buprenorfin/naloxon rendelése előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a gyógyszer adagolása nagy körültekintés mellett leállítható, a megvonási tünetek és az illegális kábítószerhasználathoz való visszatérés megelőzésének biztosításával. A kezelés folytatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Opioid megvonási szindróma kiváltása

A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy opioidfüggő betegeknél megvonást válthat ki, különösen akkor, ha a heroin vagy más, rövid hatású opioid utolsó használata után 6 órán belül, illetve az utolsó

metadon-dózist követő 24 órán belül alkalmazzák. A betegeket egyértelműen monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról a buprenorfin/naloxonra való átállási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. A megvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon-indukciót akkor kell elkezdeni, ha nyilvánvalóan fennállnak a megvonás objektív jelei (lásd 4.2 pont).

Az optimálisnál kisebb dózisú adagolás szintén járhat megvonási tünetekkel. Májkárosodás

A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy, a

forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. Mind a buprenorfin, mind a naloxon nagymértékben metabolizálódik a májban, és a plazmaszintek mindkét hatóanyagnál magasabbak voltak a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy mutatnak-e elvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett naloxon- és/vagy buprenorfin-szint miatt.

A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a

vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy meglévő májműködési zavaruk van, nagyobb a májkárosodás kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása (lásd 4.4 pont).

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon alkalmazása ellenjavallt.

Vesekárosodás

A vesén át történő ürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében felhalmozódnak a buprenorfin metabolitjai. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) óvatosan kell adagolni a készítményt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

CYP3A4-inhibitorok

A CYP3A4-enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A buprenorfin/naloxon dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek buprenorfin/naloxon dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezeknél a betegeknél csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont).

A gyógyszercsoportra jellemző hatások

Járóbetegeknél az opioidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak.

Az opioidok megemelhetik a cerebrospinalis folyadék nyomását, ami görcsrohamokat válthat ki, ezért az opioidokat óvatosan szabad alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis laesiók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben a cerebrospinalis nyomás emelkedett lehet, vagy ha a beteg anamnézisében görcsrohamok szerepelnek.

Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethra stenosisban szenvedő betegeknél.

Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalomérzékelés változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását.

Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában, hypothyreosisban vagy mellékvesekéreg- elégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenvedő betegeknél.

Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni.

Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknél.

Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

Alkalmazás serdülőknél (15-– < 18 évesek)

Mivel serdülőknél (15-– < 18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, az ebbe a korcsoportba tartozó

betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt.

A buprenorfin/naloxon nem alkalmazható együtt:

• Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont).

  A Suboxone az alábbiakkal együtt adva körültekintéssel alkalmazandó:

• Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek

  Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttadása fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása csak korlátozott dózisban és időtartamban lehetséges

  (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a készítmény szedése alatt orvosi rendelvény nélkül beszerzett benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezés rendkívül veszélyes, és arra is fel kell hívni a figyelmüket, hogy a gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg csak a kezelőorvosuk utasításának megfelelően alkalmazzanak benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

• A Suboxone gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű alkalmazása

  légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat (lásd 4.4 pont).

• Központi idegrendszeri depressziót okozó egyéb szerek, egyéb opioidszármazékok (pl. metadon, analgetikumok és köhögéscsillapítók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptor-antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: ezek a kombinációk fokozzák a központi

  idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a

  gépek kezelését.

• Továbbá buprenorfin/naloxon kombinációval kezelt betegeknél teljes opioid-agonista alkalmazása esetén nehéz lehet a megfelelő analgaesia elérése. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatásait próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában.

• Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).

• A naltrexon és a nalmefen olyan opioid-antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin farmakológiai hatásait blokkolni. A buprenorfin/naloxon-kezelés alatti egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt a potenciálisan veszélyes kölcsönhatás miatt, amely hirtelen kezdetű, tartós és kifejezett opioid-megvonási tüneteket válthat ki (lásd 4.3pont).

• CYP3A4-inhibitorok: egy buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitora) végzett interakciós vizsgálatban a buprenorfin C^max- és AUC- (görbe alatti terület) értékei megnövekedtek (körülbelül 50%-kal, illetve 70%-kal), valamint kisebb mértékben a norbuprenorfiné is nőttek. A Suboxone-t kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és dóziscsökkentésre lehet szükség, ha egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral (pl. proteáz‑inhibitorok mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azol típusú gombaölő szerek, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol, illetve makrolid antibiotikumok) kezelik őket.

• CYP3A4-induktorok: A buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok hatására csökkenhet a buprenorfin plazmakoncentrációja, ami potenciálisan szuboptimálissá teheti az opioidfüggőség kezelésére alkalmazott buprenorfin-kezelést. A buprenorfin/naloxon kombinációt alkalmazó betegek szoros megfigyelése javasolt induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, rifampicin) egyidejű alkalmazása esetén. Lehetséges, hogy a buprenorfin vagy a CYP3A4-induktor adagját ennek megfelelően módosítani kell.

• Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja.

Terhesség

A buprenorfin/naloxon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert.

A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapjában megvonási szindrómát (pl. izom-hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma rendszerint csak később, a születést követő néhány órától néhány napig fordul elő.

A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt a terhesség végén megfontolandó az újszülött monitorozása néhány napig az újszülőttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázatának elkerülése érdekében.

Továbbá a buprenorfin/naloxon terhesség alatti alkalmazását az orvosnak kell ellenőriznie. A buprenorfin/naloxon csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a naloxon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. A patkányoknál kimutatták, hogy a buprenorfin gátolja a tejelválasztást. Ezért a Suboxone-nal végzett kezelés ideje alatt a szoptatás abbahagyása javasolt.

Termékenység

Állatkísérletek a nőstények termékenységének csökkenését mutatták magas dózisok mellett (a buprenorfin 24 mg-os ajánlott maximális dózisa mellett az AUC alapján adódó humán expozíció 2,4-szeresét meghaladó szisztémás expozíció; lásd 5.3 pont).

A buprenorfin/naloxon opioidfüggő betegeknél történő alkalmazásakor kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gyógyszer álmosságot, szédülést, illetve gondolkodási zavart okozhat, különösen a kezelés indukciós fázisában vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek veszélyes gépeket, amennyiben a buprenorfin/naloxon károsan befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások az obstipatio és a gyógyszermegvonással gyakran együtt járó tünetek (pl. álmatlanság, fejfájás, hányinger, hyperhydrosis és fájdalom) voltak. Néhány görcsrohamról, hányásról, hasmenésről és emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményről szóló jelentést súlyosnak minősítettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat foglalja össze a pivotális klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat, amelyekben 472 beteg közül 342 beteg (72,5%) számolt be mellékhatásokról, valamint a forgalomba hozatalt követő surveillance során jelentett mellékhatásokat.

Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága az alábbi rendszer szerint került meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), nem ismert (a

gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A buprenorfin/naloxon kombinációval végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba

   hozatalt követő surveillance során jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások

   Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések		influenzafertőzéspharyngitis rhinitis	húgyúti fertőzéshüvelyi fertőzés
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			anaemia leukocytosis leukopenia lymphadenopathia thrombocytopenia
   Immunrendszeri betegségek éstünetek			túlérzékenység	anafilaxiás sokk
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek			étvágycsökkenés hyperglykaemia hyperlipidaemiahypoglykaemia

   Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   Pszichiátriai kórképek	álmatlanság	szorongás depresszió csökkent libidó idegesség kóros gondolkodás	furcsa álmok agitatio apátiadepersonalisatio gyógyszerfüggősé geufóriás hangulatellenséges magatartás	hallucináció
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	migrén szédülésizom-hypertonia paraesthesia álmosság	amnesia hyperkinesis görcsroham beszédzavartremor	hepaticus encephalopathia ájulás
   Szembetegségek és szemészetitünetek		amblyopia könnytermelésizavar	conjunctivitismiosis
   A fül és az egyensúly-érzékel ő szervbetegségei és tünetei				vertigo
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			angina pectoris bradycardia myocardialis infarctus palpitatiotachycardia
   Érbetegségek és tünetek		hypertensio vasodilatatio	hypotensio	orthostaticushypotensio
   Légzőrendszeri mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		köhögés	asthma dyspnoe ásítás	bronchospasmuslégzésdepresszió
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés hányinger	hasi fájdalom hasmenés dyspepsia fokozott bélgázképződéshányás	szájüregi ulceratio a nyelv elszíneződése	fogszuvasodás
   Máj- és epebetegségek illetve tünetek				hepatitisakut hepatitis sárgaság májnekrózishepatorenalis szindróma
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	hyperhidrosis	viszketés bőrkiütés urticaria	acne alopecia exfoliativ dermatitis száraz bőrbőrdaganat	angiooedema

   Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
   A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei		hátfájás arthralgia izomgörcsök izomfájdalom	ízületi gyulladás
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		vizelet- rendellenesség	albuminuria dysuria haematurianephrolithiasis húgyúti retentio
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek		erectilis dysfunctio	amenorrhoea ejakulációs zavar menorrhagia metrorrhagia
   Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyógyszermegvo nási szindróma	astheniamellkasi fájdalom hidegrázáslázrossz közérzet fájdalom perifériás oedema	hypothermia	gyógyszermegvon ási szindróma az újszülöttnél
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		rendellenes májfunkciós értékek csökkenttesttömeg	emelkedett kreatininszint a vérben	emelkedett transzaminázszint
   Sérülés mérgezés és a beavatkozássalkapcsolatos szövődmények		sérülés	hőguta

   Kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Intravénás drogabúzus eseteiben bizonyos mellékhatások nem a gyógyszernek, hanem a helytelen alkalmazásnak tulajdoníthatók, ezek közé tartoznak a helyi – néha septicus – reakciók (abscessus, cellulitis), továbbá potenciálisan súlyos akut hepatitist, valamint egyéb fertőzéseket, például pneumoniát, endocarditist jelentettek (lásd 4.4 pont).

   Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegeknél a buprenorfin kezdeti adagolása a naloxon alkalmazásával járó tünetegyütteshez hasonló gyógyszermegvonási szindrómát válthat ki (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

Túladagolás esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri gátlás következtében fellépő légzésdepresszió, amely akár légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás jelei közé tartozhatnak továbbá az aluszékonyság, az amblyopia, a miosis, a hypotensio, a hányinger, a hányás és/vagy a beszédzavarok.

Kezelés

Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és cardialis állapotának szoros monitorozását. A légzésdepresszió tüneti kezelése és standard intenzív terápiás beavatkozások elvégzése szükséges. Légútbiztosítás és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetés szükséges. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll.

Ha a beteg hány, meg kell előzni a hányadék aspirációját.

Opioid-antagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioid szerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására.

Naloxon alkalmazásakor a túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés és orvosi felügyelet időtartamának meghatározásához figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát. A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei, ezért folyamatos infúzióra lehet szükség. Ha infúzió adására nincs lehetőség, akkor a naloxon ismételt adagolása válhat szükségessé. A folyamatosan adagolt intravénás infúzió adagját a betegnél tapasztalt terápiás válasz szerint kell titrálni.