SULIQUA 100 EGYSÉG/ML + 33 MIKROGRAMM/ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SULIQUA 100
A Suliqua a nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek glikémiás kontrolljának javítására javallott az étrend és a testmozgás kiegészítésére, nátrium-glükóz kotranszporter-2- (SGLT-2) gátlókkal vagy a nélkül alkalmazott metformin mellé.
A glikémiás kontrollra gyakorolt hatással kapcsolatos vizsgálati eredményeket és a vizsgált populációt
A Suliqua különböző adagolási lehetőséget biztosító, kétféle előretöltött injekciós tollban, azaz Suliqua (10-40) injekciós toll, illetve Suliqua (30-60) injekciós toll, kapható. Az injekciós tollak hatáserőssége közti különbség a tollak dózistartományán alapul.
-
A Suliqua 100 egység/ml + 50 mikrogramm/ml előretöltött injekciós tollal adagolási egységenként 10-40 egység glargin inzulin és 5-20 µg lixiszenatid kombinációja adható be (Suliqua (10-40) injekciós toll).
-
A Suliqua 100 egység/ml + 33 mikrogramm/ml előretöltött injekciós tollal adagolási egységenként 30-60 egység glargin inzulin és 10-20 µg lixiszenatid kombinációja adható be (Suliqua (30-60) injekciós toll).
A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében a gyógyszert felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a megfelelő hatáserősség és a pontos adagolási egységek szerepelnek a recepten (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Az dózist egyénre szabottan, a klinikai válasz és a beteg inzulin igényének alapján kell beállítani. A lixiszenatid dózisa a glargin inzulin dózisával együtt nő vagy csökken és attól is függ, melyik injekciós tollat használják.
Kezdő dózis
A Suliqua kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni a bázis inzulinnal, a premix inzulinnal, vagy a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)-receptor-agonistával, vagy egyéb, nem metformin és SGLT-2-gátló orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerrel végzett kezelést.
A Suliqua kezdő dózisát a korábbi antidiabetikus kezelés alapján határozzák meg, és úgy, hogy a lixiszenatid ajánlott, 10 µg-os kezdő dózisát ne lépje túl.
Előző kezelés Inzulin naiv betegek (Orális antidiabetikus kezelés vagy GLP-1-receptor-agonistakezelés) Glargin inzulin (100 egység/ml) **≥ 20 - < 30 egység Glargin inzulin (100 egység/ml) **≥ 30 - ≤ 60 egység Kezdő dózis Suliqua 10 adagolási egység 20 adagolási egység és injekcióstoll (10-40)injekciós (10 egység/5 µg)* (20 egység/10 µg)* toll Suliqua 30 adagolási egység (30-60)injekciós (30 egység/10 µg)* toll * glargin inzulin egységek (100 egység/ml)/µg lixiszenatid
A kevesebb mint 20 egység glargin inzulint alkalmazó betegek inzulin naiv betegnek tekinthetők.
**Amennyiben egy másik bázis inzulint alkalmaztak:
-
Naponta kétszer alkalmazott bázis inzulin vagy glargin inzulin (300 egység/ml) esetén, a Suliqua kezdő adagjának kiválasztásához a korábban alkalmazott teljes napi adagot 20%-kal csökkenteni kell.
-
Bármely egyéb bázis inzulin esetén ugyanazokat a szabályokat kell alkalmazni, mint a glargin
inzulin (100 egység/ml) esetében.
Amennyiben premix inzulint alkalmaztak (30/70 vagy 25/75 arányban):
Naponta egyszer vagy kétszer alkalmazott premix inzulin dózis esetén, a Suliqua kezdő dózisának kiválasztásához a korábban alkalmazott teljes premix inzulin dózist 20%-kal csökkenteni kell, és be kell tartani a lixiszenatid maximális kezdő dózisát (10 µg) a következők szerint.
-
Kevesebb mint 12 egység premix inzulin dózist alkalmazó betegeket az inzulin-naív betegekhez hasonlóan lehet kezelni a fenti táblázat szerint.
-
Ha a korábban alkalmazott teljes premix inzulin dózis 12-<25 egység/nap volt, akkor a Suliqua adagolását a (10-40 egységes) Suliqua injekciós tollal kell kezdeni, és a korábban alkalmazott teljes premix inzulin dózist 20%-kal csökkenteni kell.
-
Ha a korábban alkalmazott teljes premix inzulin dózis ≥25-<38 egység/nap volt, akkor a Suliqua
adagolását a (10-40 egységes) Suliqua injekciós tollal 20 adagolási egységgel kell elkezdeni.
-
Ha a korábban alkalmazott teljes premix inzulin dózis ≥38 egység/nap volt, akkor a Suliqua
adagolását a (30-60 egységes) Suliqua injekciós tollal 30 adagolási egységgel kell elkezdeni.
A vércukorszintet szorosan ellenőrizni kell az átállás alatt és az átállás utáni első néhány héten a hypoglykaemia kockázatának elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont).
A maximális napi dózis 60 egység glargin inzulin és 20 µg lixiszenatid, mely 60 adagolási egységnek felel meg.
A Suliqua injekciót naponta egyszer, étkezés előtt egy órán belül kell beadni. Célszerű ahhoz az étkezéshez kapcsolódóan alkalmazni az injekciót lehetőleg mindennap ugyanakkor, amelyik a legkényelmesebbnek választott étkezés.
Dózisbeállítás
A Suliqua injekciót az egyes betegek egyéni inzulinigényének megfelelően kell adagolni. Javasolt a glykaemiás kontrollt az éhomi vércukorszint alapján végzett dózisbeállítással optimalizálni (lásd 5.1 pont).
A vércukorszint szoros ellenőrzése javasolt az átállás idején és az azt követő hetekben.
-
Ha a beteg Suliqua (10-40)-es injekciós tollal kezdi a kezelést, az adag 40 adagolási
egységig állítható be ezzel az injekciós tollal.
-
A napi 40 adagolási egységnél nagyobb adagok esetén, a beállítást a Suliqua (30-60) injekciós tollal kell folytatni.
-
Ha a beteg a Suliqua (30-60) injekciós tollal kezdi a kezelést, a tollal 60 adagolási egységig lehet beállítani az dózist.
-
60 adagolási egységnél nagyobb teljes napi dózis esetén a Suliqua-t nem szabad alkalmazni.
A betegek a dózis vagy a beadás idejének módosítását csak a megfelelő vércukorszint-ellenőrzéssel együtt történő orvosi felügyelet mellett végezhetik (lásd 4.4 pont).
Kimaradt dózis
Ha a Suliqua egy dózisa kimaradt, azt a következő étkezés előtti órában be kell adni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Suliqua alkalmazható idős betegeknél. Az dózist a vércukorszint monitorozás alapján egyénileg kell beállítani. Idős korban a vesefunkció fokozatos romlása az inzulinigény tartós csökkenéséhez vezethet. Lixiszenatid esetében dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges. 75 éves vagy annál idősebb betegnél a Suliqua-val korlátozott a terápiás tapasztalat.
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem ajánlott a Suliqua, mivel a lixiszenatid alkalmazásával kapcsolatban nincs terápiás tapasztalat ebben a betegcsoportban.
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent inzulinmetabolizmus miatt kisebb lehet.
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Suliqua alkalmazása esetén a
vércukorszint gyakori monitorozására és a dózis módosítására lehet szükség.
Májkárosodás
A lixiszenatid adagjának módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges (lásd
5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent glükoneogenezis és a csökkent inzulinmetabolizmus következtében kisebb lehet.
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Suliqua alkalmazása esetén a vércukorszint gyakori
monitorozására és a dózis módosítására lehet szükség.
Gyermekek és serdülők
A Suliqua injekciónak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
A Suliqua injekciót a hasfalba, a delta izomba vagy a combba subcutan kell beadni.
A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét egy területen belül (hasfal, delta izom, comb) váltogatni kell az egymást követő injekciók beadásakor.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy mindig új injekciós tűt használjanak. Az injekciós tűk ismételt használata fokozza a tűk eltömődésének kockázatát, mely aluldozírozást vagy túladagolást okozhat. Eltömődött tű esetén a betegeknek a betegtájékoztatóhoz mellékelt Használati útmutatóban leírt utasításokat kell követniük (lásd 6.6 pont).
Az adagolási hibák és a lehetséges túladagolás elkerülése érdekében Suliqua-t tilos az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe kiszívni (lásd 4.4 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
-
es típusú diabetes
A Suliqua-t nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidosis
kezelésére.
Az injekció beadási helyének váltogatása
A betegeket utasítani kell, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia volt a leggyakoribb jelentett mellékhatás a Suliqua-kezelés során (lásd 4.8 pont). A
hypoglykaemia akkor fordulhat elő, ha a Suliqua dózisa meghaladja a szükségletet.
Különösen szoros monitorozást igényelnek és dózismódosítást tehetnek szükségessé azok a tényezők, melyek fokozzák a hypoglykaemiára való hajlamot. Ide tartoznak:
-
az injekció beadási területének változtatása,
-
az inzulinérzékenység javulása (például a stressz-faktorok megszüntetése),
-
szokatlan, fokozott vagy hosszú ideig tartó fizikai aktivitás,
-
interkurrens betegség (például hányás, hasmenés),
-
a szokásosnál kevesebb étel fogyasztása,
-
kimaradt étkezések,
-
alkoholfogyasztás,
-
egyes rendezetlen endokrin zavarok (például hypothyreosis, hypophysis elülső lebeny vagy mellékvesekéreg-elégtelenség),
-
bizonyos, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont),
-
a Suliqua dóziásnak emelése olyan betegeknél, akiknél már megfelelő a vércukorszint szabályozása, vagy szoros kontroll alatt állnak,
-
a lixiszenatid és/vagy az inzulin szulfonilureával kombinációban alkalmazva fokozhatja a hypoglykaemia kockázatát. Ezért a Suliqua nem adható szulfonilureával kombinációban.
A Suliqua injekció adagját egyénileg, a klinikai válasz alapján és a beteg inzulinigényének
megfelelően kell beállítani (lásd 4.2 pont). Acut pancreatitis
A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása akut pancreatitis kialakulásával jár. Néhány akut pancreatitis esetet jelentettek lixiszenatiddal, bár ok-okozati összefüggést nem igazoltak. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tüneteiről: a tartós, erős hasi fájdalom. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a Suliqua alkalmazását fel kell függeszteni. Pancreatitis fennállásának megerősítése esetén a lixiszenatid alkalmazása nem kezdhető újra. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében pacreatitis szerepel.
Súlyos gastrointestinális betegség
A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása során gastrointestinális mellékhatások fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A Suliqua-t nem vizsgálták súlyos gastrointestinális betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, ezért a Suliqua alkalmazása nem ajánlott ilyen betegeknél.
Súlyos vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegeknél nincs terápiás tapasztalat. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy végstádiumú vesebetegeknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
A lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzódó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódásának ütemét. A Suliqua-t óvatosan szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik gyors gastrointestinális felszívódást vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő, illetve szűk terápiás tartományú készítményt szednek. Ezen készítmények alkalmazására vonatkozó részletes ajánlások a
-
pontban találhatóak.
Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben
Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom miatti fokozott kockázatot (lásd 4.8 pont).
Dehidráció
A Suliqua-val kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a gastrointestinális mellékhatásokkal kapcsolatos dehidráció lehetséges kockázatára, és arra, hogy tegyenek óvintézkedést a folyadékvesztés elkerülésére.
Antitestek képződése
A Suliqua injekció alkalmazása glargin inzulin- és/vagy lixiszenatidellenes antitestek képződését idézheti elő. Ritkán, a hyper- vagy hypoglykaemiás hajlam csökkentése érdekében ezeknek az antitesteknek a jelenléte a Suliqua adagjának módosítását teheti szükségessé.
A gyógyszerelési hibák elkerülése
A betegeket utasítani kell arra, hogy mindig, minden injekcióbeadás előtt ellenőrizzék az injekciós toll címkéjét, azért, hogy elkerüljék a Suliqua két különböző hatáserősségének véletlen felcserélését, illetve más injekciós antidiabetikus gyógyszerekkel történő összetévesztést.
Az adagolási hibák és a lehetséges túladagolás elkerülése érdekében sem a betegeknek, sem a szakembereknek nem szabad soha a gyógyszert az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe kiszívni.
A Suliqua-val kombinációban alkalmazva nem vizsgált antidiabetikumok
A Suliqua-t nem vizsgálták dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókkal, szulfonilureákkal, glinidekkel, és
pioglitazonnal kombinációban.
Utazás
Az eltérő időzónákból adódó adagolási hibák és az esetleges túladagolások elkerülése érdekében a beteg konzultáljon kezelőorvosával az utazás előtt.
Segédanyagok
A készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag
„nátrium-mentes”.
Ez a gyógyszer metakrezolt tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
A Suliqua-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az alábbi információk az egyes összetevőkkel végzett vizsgálatokon alapulnak.
Farmakodinámiás interakciók
Számos vegyület befolyásolja a glükóz metabolizmusát, és ezek a Suliqua adagjának módosítását tehetik szükségessé.
A következő vegyületek fokozhatják a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemiára való hajlamot: antihiperglykaemiás gyógyszerek, angiotenzin-konvertáló-enzim(ACE)-gátlók, dizopiramid, fibrátok, fluoxetin, monoamin-oxidáz (MAO)-gátlók, pentoxifillin, propoxifen, szalicilátok és szulfonamidok.
A vércukorszintcsökkentő hatást gátolhatják a következő hatóanyagok: kortikoszteroidok, danazol, diazoxid, diuretikumok, glukagon, izoniazid, ösztrogének és progesztogének, fenotiazin származékok, szomatotropin, szimpatomimetikus gyógyszerek (például epinefrin [adrenalin], szalbutamol, terbutalin), pajzsmirigyhormonok, atípusos antipszichotikumok (például olanzapin és klozapin) és proteázgátlók.
A béta-blokkolók, a klonidin, a lítium sók és az alkohol fokozhatják, de akár gyengíthetik is az inzulin vércukorszintcsökkentő hatását. A pentamidin hypoglykaemiát válthat ki, melyet esetenként hyperglykaemia követhet.
Ezen kívül a szimpatolitikus gyógyszerek, így a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin alkalmazása során az adrenerg ellenreguláció jelei gyengülhetnek vagy hiányozhatnak.
Farmakokinetikai interakciók
A lixiszenatid egy peptid, és nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül. Az in vitro vizsgálatokban a lixiszenatid nem befolyásolta a citokróm P450 izoenzimek vagy a vizsgált human transzporterek aktivitását.
A glargin inzulinnal kapcsolatban interakciók nem ismeretesek.
A gyomorürülés hatása az orálisan alkalmazott gyógyszerekre
A lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzódó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódásának ütemét. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás tartományú vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő gyógyszereket szednek, szorosan monitorozni kell, különösen a lixiszenatid-kezelés kezdetekor. Ezeket a gyógyszereket egységes mód szerint kell alkalmazni a lixiszenatid beadásának idejéhez viszonyítva. Ha ezeket a gyógyszereket étkezés közben kell bevenni, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy amennyiben lehetséges, olyan étkezés során alkalmazzák ezeket a gyógyszereket, amikor nem kerül sor a lixiszenatid alkalmazására.
Olyan orálisan adott gyógyszerek esetében, amelyek hatékonysága kiváltképp függ a küszöbkoncentrációtól, mint például az antibiotikumok, a betegnek javasolni kell, hogy ezeket a gyógyszereket a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy azt követően 4 órával vegyék be.
Azokat a gyomorsav-ellenálló gyógyszerformákat, melyek hatóanyagai érzékenyek a gyomorban történő lebomlásra, a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy az injekció beadása után 4 órával kell alkalmazni.
Paracetamol
A paracetamolt használták model gyógyszerként a lixiszenatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának értékelésére. Paracetamol egyszeri 1000 mg-os dózisának alkalmazását követően, függetlenül az alkalmazás időpontjától (a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy után), a paracetamol AUC-je és t1/2 (eliminációs felezési ideje) változatlan maradt. Amikor 10 µg lixiszenatid beadását követően 1 vagy 4 órával alkalmazták, a paracetamol a Cmax-értéke 29%-kal illetve 31%-kal csökkent és az átlag tmax 2,0 órával, illetve 1,75 órával később jelentkezett. A paracetamol tmax-értékének további megnyúlását és Cmax-értékének csökkenését előre megjósolták a 20 µg-os fenntartó dózis esetén.
Amikor a paracetamolt a lixiszenatid előtt 1 órával alkalmazták, nem észleltek a paracetamol Cmax és tmax -értékeire kifejtett hatást.
Ezen vizsgálati eredmények alapján nincs szükség a paracetamol dózisának módosítására, de amikor gyors hatáskezdetre van szükség a hatékonysághoz, figyelmbe kell venni azt, hogy amikor a paracetamolt a lixiszenatid beadása után 1-4 órával alkalmazták a tmax-értéke megnyúlt.
Orális fogamzásgátlók
Az egy dózis orális fogamzásgátló készítmény (0,03 mg etinilösztradiol/0,15 mg levonorgesztrel) estében, amit 1 órával a 10 µg lixiszentanid beadása előtt vagy 11 órával utána alkalmaztak, az etinilösztradiol és levonorgesztrel Cmax, AUC, t1/2 és tmax-értékei nem változtak.
Az orális fogamzásgátló bevétele 1 órával a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy 4 órával utána, nem befolyásolta az etinilösztradiol és levonorgesztrel AUC- és t1/2-értékeit, míg az etinilösztradiol Cmax-értéke 52%-kal illetve 39%-kal, és a levonorgesztrel Cmax-értéke 46%-kal illetve 20%-kal csökkent és az tmax 1-3 órával (medián érték) késett.
A Cmax-érték csökkenésének korlátozott a klinikai jelentősége és nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása.
Atorvasztatin
20 µg lixiszenatid és 40 mg atorvastatin 6 napon át, reggelente történő együttes alkalmazásakor, az atorvasztatin expoziciója nem változott, míg a Cmax 31%-kal csökkent, és a tmax 3,25 órával késett. Nem észleltek ilyen tmax növekedést, amikor az atorvasztatint este alkalmazták, a lixiszenatidot pedig reggel, az atorvasztatin AUC- és Cmax-értékei azonban 27%-kal és 66%-kal nőttek.
Ezen változások klinikailag nem jelentősek, ezért lixiszenatiddal történő együttes alkalmazásakor nem szükséges az atorvasztatin adagolásának módosítása.
Warfarin és más kumarin származékok
25 mg warfarin és ismételten adagolt 20 µg lixiszenatid egyidejű alkalmazása nem volt hatással az AUC vagy az INR (International Normalized Ratio - nemzetközi normalizált arány) értékekre, miközben a Cmax 19%-kal csökkent, és a tmax 7 órával később jelentkezett.
Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a warfarin adagjának a módosítása, azonban a warfarin és/vagy kumarin származékokat szedő betegeknél a lixiszenatid-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor az INR gyakori ellenőrzése javasolt.
Digoxin
20 µg lixiszenatid és dinamikus egyensúlyi állapotban adott 0,25 mg digoxin együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-értékét. A digoxin tmax-értéke 1,5 órával késett, a Cmax pedig 26%-kal csökkent.
Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a digoxin
dózisának módosítása.
Ramipril
20 µg lixiszenatid és 5 mg ramipril 6 napon át történt együttes alkalmazása után a ramipril
AUC-értéke 21%-kal nőtt, míg a Cmax 63%-kal csökkent. Az aktív metabolit (ramiprilát) AUC- és Cmax--értékeit az együttadás nem befolyásolta. A ramipril és a ramiprilát tmax-értékei kb. 2,5 órával később jelentkeztek.
Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a ramipril
dózisának módosítása.
Fogamzóképes nők
A Suliqua nem ajánlott olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak
fogamzásgátlást.
Terhesség
A Suliqua, a glargin inzulin vagy a lixiszenatid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek terhességre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokból származó klinikai adatok.
Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 glargin inzulinnal kezelt terhesség vizsgálati eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto-/neonatális toxicitást. Az állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást.
A lixiszenatid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs vagy korlátozott mennyiségű
adat áll rendelkezésre.
Lixiszenatiddal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Suliqua alkalmazása nem ajánlott terhes vagy fogamzásgátló módszert nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a glargin inzulin vagy a lixiszenatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki. A Suliqua-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A lixiszenatiddal vagy glargin inzulinnal végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat a termékenység tekintetében.
A Suliqua nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett a hypoglykaemia vagy a hyperglykaemia következtében, vagy például látászavar miatt, csökkenhet a koncentráló- és a reakcióképesség. Ez veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (például autóvezetés vagy gépek kezelése).
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy igyekezzenek megelőzni a hypoglykaemiát, amikor autót vezetnek vagy gépeket kezelnek. Ez különösen azoknál a betegeknél fontos, akik kevésbé vagy egyáltalán nem észlelik a hypoglykaemiás állapot figyelmeztető tüneteit, vagy ha esetükben gyakran fordul elő hypoglykaemia. Az említett körülmények mellett megfontolandó, hogy tanácsos-e a járművezetés vagy gépek kezelése.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Suliqua-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypoglykaemia és az emésztőrendszeri mellékhatások voltak (lásd alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszt).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbi szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve [nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)].Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
Táblázat: A jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása
Szervrendszeri kategóriák Előfordulási gyakoriság Nagyongyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzése k Nasopharyngi-tisFelső légútiinfekció Immunrendszeribetegségek és tünetek Urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek Hypoglykaemi a Idegrendszeribetegségek és tünetek Szédülés FejfájásDysgeusia Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Hányinger HasmenésHányás DyspepsiaHasfájás Elhúzódógyomorürü-lés Máj- ésepebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis Cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei Cutan amyloidosis Lipodystrophia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásána k helyén jelentkezőreakció Fáradtság Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypoglykaemia
A következő táblázat a Suliqua és a komparátor*** alkalmazása mellett észlelt igazolt, tünetekkel járó
hypoglykaemia (≤ 3,9 mmol/l) és súlyos hypoglykaemia mértékét mutatja be.
-
Táblázat: Igazolt, tünetekkel járó vagy súlyos hypoglykaemiás mellékhatások
Inzulin naív betegek Bázis inzulinróltörténő átállítás GLP-1 receptor-agonistáról***történő átállítás Suliqu a Glargi n inzulin Lixiszenati d Suliqu a Glargi n inzulin Suliqu a GLP-1receptor agonista*** N 469 467 233 365 365 255 256 Igazolt,tünetekkel járó hypoglykaemia* Eseményt észlelő betegek, n (%) 120(25,6%) 110(23,6%) 15(6,4%) 146(40,0%) 155(42,5%) 71(27,8%) 6(2,3%) Betegévenként előforduló esemény,n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Súlyos hypoglykaemia** Betegévenként előforduló esemény,n <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 * Igazolt, tünetekkel járó hypoglykaemia volt az az esemény, mely során ≤3.9 mmol/l mért plazma glükózszinttel kisért tipikus hypoglykaemiás tünetek voltak.
** Súlyos tünetekkel járó hypoglykaemia volt az az esemény, ami másik személy segítségét tette szükségessé szénhidrát, glukagon beadásához vagy egyéb újraélesztési beavatkozáshoz.
*** Liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid
Emésztőrendszeri betegségek
A kezelés ideje alatt gyakran jelentett mellékhatások voltak a gastrointestinális mellékhatások (hányinger, hányás és hasmenés). A Suliqua-val kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő hányinger, hasmenés és hányás incidenciája sorrendben 8,4%, 2,2% és 2,2% volt. Az emésztőrendszeri mellékhatások többnyire enyhék és átmenetiek voltak.
Immunrendszeri betegségek
A betegek 0,3%-ánál számoltak be a Suliqua-val esetlegesen összefüggő allergiás reakciókról (urticaria). Generalizált allergiás reakciók eseteit, köztük anaphylaxiás reakciót és angiooedémát a glargin inzulin és lixiszenatid forgalomba hozatalát követően jelentettek.
Immunogenitás
A Suliqua alkalmazása glargin inzulin- és/vagy lixiszenatidellenes antitestképződést okozhat.
A glargin inzulinellenes antitestképződés incidenciája 21,0% és 26,2% volt. A betegek körülbelül 93%-ánál a glargin inzulinellenes antitestek keresztreaktivitást mutattak a humán inzulinnal. A lixiszenatidellenes antitestképződés incidenciája körülbelül 43% volt. Sem a glargin inzulinellenes antitest státusznak sem a lixiszenatidellenes antitest státusznak nincs klinikailag jelentős befolyása a biztonságosságra és hatásosságra.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Lipodystrophia és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció beadási helyén, késleltetve az inzulin felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont).
A beadás helyén jelentkező reakciók
Néhány beteg (1,7%), akik inzulint, közte Suliqua-t tartalmazó kezelést alkalmaztak, a beadás helyén erythemát, helyi oedemát és viszketést észlelt.
Szívfrekvencia
A szívfrekvencia növekedését jelentették GLP1-receptor-agonista alkalmazásával kapcsolatban és a szívfrekvencia átmeneti növekedését figyelték meg néhány lixiszenatiddal végzett klinikai vizsgálatban. Az átlagos szívfrekvenciában nem észleltek növekedést a Suliqua-val végzett összes III. fázisú vizsgálatban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Hypoglykaemia és emésztőrendszeri mellékhatások alakulhatnak ki, ha egy beteg a szükségesnél több
Suliqua-t kap.
Az enyhe hypoglykaemia általában orális szénhidrátbevitellel rendezhető. Szükségessé válhat a
gyógyszer dózisának, az étkezési szokásoknak vagy a fizikai aktivitásnak a változtatása.
Súlyosabb, kómával, görcsrohammal vagy neurológiai károsodással járó hypoglykaemia esetén glükagont vagy koncentrált iv. glükózt kell adni. A látszólagos klinikai javulás után a hypoglykaemia visszatérhet, így ennek megakadályozására általában szükségszerű a további szénhidrátbevitel és az ellenőrzés.
Emésztőrendszeri mellékhatások esetén a betegnél észlelt klinikai jeleknek és tüneteknek megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - SULIQUA 100
Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, hosszú hatástartamú inzulinok és analógjai, injekció formájában történő beadásra. ATC kód: A10AE54
Hatásmechanizmus
A Suliqua egy kombinált készítmény, mely a glykaemiás kontroll javításában egymás hatásmechanizmusát kiegészítő két hatóanyagot tartalmaz: glargin inzulint, mely egy bázis inzulin-analóg (főként az éhomi plazma glükózszintet megcélozva), és lixiszenatidot, egy GLP-1-receptor-agonista (főként a posztprandiális glükóz értéket megcélozva).
Glargin inzulin
Az inzulin - beleértve a glargin inzulint is – elsődleges hatása a glükóz anyagcsere szabályozása. Az inzulin és analógjai a perifériás, főleg a vázizomzatban és a zsírszövetben végbemenő glükózfelvétel serkentésével, valamint a máj glükóztermelésének gátlásával csökkentik a vércukorszintet. Az inzulin gátolja a zsírsejtekben zajló lipolízist és a fehérjék lebontását, illetve fokozza a fehérjeszintézist.
Lixiszenatid
A lixiszenatid egy GLP-1-receptor-agonista. A GLP-1-receptor a célpontja a természetes GLP-1-nek, egy endogén inkretin hormonnak, mely fokozza a pancreas béta-sejtekből az inzulin glükóz-dependens szekrecióját és csökkenti a pancreas alfa-sejtekből a glükagon-szekréciót.
A lixiszenatid akkor stimulálja az inzulinszekréciót, amikor a vércukorszint magas, normoglykaemia esetén azonban nem, ami csökkenti a hypoglykaemia kockázatát. Ezzel párhuzamosan a glükagon-szekréció is csökken. Hypoglykaemia esetén a mentő mechanizmus, a glükagon szekreció megmarad. Az étkezés előtt adott lixiszenatid injekció lassítja a gyomor ürülését is, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz felszívódásának és keringésbe kerülésének ütemét.
Farmakodinámiás hatások
Suliqua
A glargin inzulin és lixiszenatid kombinációja nincs hatással a glargin inzulin farmakodinámiájára. A glargin inzulin és lixiszenatid kombinációnak a lixiszenatid farmakodinámiájára kifejtett hatását I. fázisú vizsgálatokban nem vizsgálták.
A glükóz utilizációs ráta/idő profil hasonló volt a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció adásakor ahhoz, mint amikor a glargin inzulint önmagában alkalmazták: a glargin inzulin több mint 24 órán át tartó, viszonylag állandó, kifejezett csúcsok nélküli koncentráció/idő görbéjének megfelelően.
Az inzulinok, köztük a Suliqua hatásának időbeli lefolyása egyénenként vagy akár ugyanabban a betegben is változhat.
Glargin inzulin
Glargin inzulinnal (100 egység/ml) végzett klinikai vizsgálatokban az intravénás glargin inzulin vércukorcsökkentő hatás moláris alapon (azaz ugyanolyan adagban alkalmazva) körülbelül azonos volt, mint a humán inzuliné.
Lixiszenatid
Egy 28 napos placebokontrollos, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 5-20 µg lixiszenatid a reggeli, ebéd és vacsora utáni posztprandiális vércukorszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.
A gyomorürülés
Standardizált, megjelölt tesztétkezést követően, a fent jelzett vizsgálatban megerősítést nyert, hogy a lixiszenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe kerülésének ütemét. A gyomorürülést lassító hatás a vizsgálat végén is tartott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Suliqua glykaemiás kontrollra kifejtett biztonságosságát és hatékonyságát 2-es típusú diabeteszes betegeknél három randomizált klinikai vizsgálatban értékelték:
-
Metformin-kezelés kiegészítése [inzulin naiv];
-
Bázis inzulinról történő átállítás;
-
GLP-1-receptor-agonistáról történő átállítás.
Mindegyik aktívkontrollos klinikai vizsgálatban a Suliqua-kezelés a hemoglobin A1c (HbA1c) klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte.
Alacsonyabb HbA1c-érték elérése és nagyobb HbA1c csökkenés mellett nem nőtt a hypoglykaemias esetek aránya a kombinált kezelés során a csak glargin inzulinnal végzett kezeléshez képest
(lásd 4.8 pont).
A metformin-kezelés kiegészítése klinikai vizsgálatban a kezelést 10 adagolási egységgel (10 egység glargin inzulin és 5 µg lixiszenatid) kezdték. A bázis inzulinról történő átállítás klinikai vizsgálatban a kezdő dózis 20 adagolási egység (20 egység glargin inzulin és 10 µg lixiszenatid) vagy 30 adagolási egység (30 egység glargin inzulin és 10 µg lixiszenatid) volt, lásd 4.2 pont, a korábbi inzulin dózistól függően. A dózist mindkét vizsgálatban hetente egyszer titrálták, a beteg által önállóan mért éhomi plazmaglükóz-értékek alapján.
Metformin-kezelés kiegészítése [inzulin naiv]
-
es típusú diabetes mellitusban szenvedő, orális antidiabetikus kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat
Összesen 1170, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget randomizáltak egy nyílt, 30 hetes, aktívkontrollos klinikai vizsgálatba, hogy a Suliqua hatásosságát és biztonságosságát az egyes összetevőkkel, a glargin inzulinnal (100 egység/ml) és a lixiszenatiddal (20 µg) összehasonlítva értékeljék.
A csak metforminnal, vagy metforminnal és egy második orális antidiabetikummal kezelt, és ezzel a kezeléssel nem megfelelően kontrollált (HbA1c tartomány 7,5% - 10% a korábban csak metforminnal kezelteknél és HbA1c 7% - 9% a metforminnal meg egy második orális antidiabetikummal kezelteknél) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kerültek a 4 hetes bevezető szakaszba. A második orális antidiabetikum lehetett egy szulfonilurea, egy glinid, egy SGLT-2-inhibitor vagy egy dipeptidil peptidáz-4-(DPP-4) inhibitor.
E bevezető szakasz ideje alatt a metformin-kezelést optimalizálták és minden más orális antidiabetikus kezelést megszüntettek. A bevezető szakasz végén a nem megfelelően kontrollált betegeket
(HbA1c 7% és 10% között) vagy Suliqua, vagy largin inzulin vagy lixiszenatid-kezelésre randomizálták. A bevezető szakaszt elkezdő 1479 betegből, 1170 beteget randomizáltak. A fő ok, amiért nem került valaki a randomizációs szakaszba, a bevezető szakasz végén mért 13,9 mmol/l-nél nagyobb FPG érték és a 7%-nál kisebb vagy 10%-nál nagyobb HbA1c értéke volt.
A randomizált 2-es típusú diabeteses populáció a következő jellemzőkkel rendelkezett: átlagéletkor 58,4 év, többségében (57,1%) 50 - 64 éves, és 50,6% volt férfi. A kiindulási átlagos BMI 31,7 kg/m2, a betegek 63,4%-ának BMI-je ≥31,7 kg/m2 volt. A diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama megközelítőleg 9 év volt. Kötelező volt a folyamatban lévő metformin háttérterápia és a betegek
58%-a kapott a szűrés idején egy második orális antidiabetikumot, ami a betegek 54%-ánál szulfonilurea volt.
A 30. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást mutatott (p-érték <0,0001) az egyes összetevőkhöz képest. Ezen elsődleges végpont előre meghatározott analízisében észlelt különbségek konzisztensek voltak a kiindulási HbA1c (<8% vagy ≥8%) érték vagy kiindulási orális antidiabetikum alkalmazás (csak metformin vagy metformin és második orális antidiabetikum) tekintetében.
A vizsgálat többi végpontját lásd az alábbi táblázatban és ábrán
-
Táblázat: A 30. hét eredményei - Metformin-kezelés kiegészítése klinikai vizsgálat (mITT populáció/módosított kezelési szándék szerinti populáció)
Suliqua Glargin inzulin Lixiszenatid Személyek száma (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakasz után) 8,1 8,1 8,1 Vizsgálat vége (átlag) 6,5 6,8 7,3 Változás a kiindulási étékekhezképest (átlag) -1,6 -1,3 -0,9 Különbség a glargin inzulinhoz -0,3 képest [-0,4, -0,2] [95%-os konfidencia intervallum] (<0,0001) (p-érték) Különbség a lixiszenatidhoz -0,8 képest [-0,9, -0,7] [95%-os konfidencia intervallum] (<0,0001) (p-érték) A 30. héten* a HbA1c <7%-t elérő betegek száma (%) 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) Éhomi plazmaglükóz (mmol/l) Kiindulási értékek (átlag) 9,88 9,75 9,79 Vizsgálat vége (átlag) 6,32 6,53 8.27 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -3,46 -3,27 -1,50 Különbség a glargin inzulinhoz -0,19 képest (átlag) [95%-os konfidencia [-0,420 – 0,038] intervallum ] (p-érték) (0,1017) Különbség a lixiszenatidhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] (p-érték) -1,96[-2,246 - -1,682](<0,0001) 2-órás PPG /posztprandiális plazmaglükóz/ (mmol/l)* * Kiindulási értékek (átlag) 15,19 14,61 14,72 Vizsgálat vége (átlag) 9,15 11,35 9,99 Változás a kiindulási értékekhez képest -5,68 -3,31 -4,58 Különbség a glargin inzulinhoz -2,38 képest (átlag) [95%-os konfidencia (-2,79 - -1,96) intervallum ] Különbség a lixiszenatidhoz -1,10 képest (átlag) [95%-os konfidencia (-1,63 - -0,57) intervallum ] Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek (átlag) 89,4 89,8 90,8 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,3 1,1 -2,3 Összehasonlítás glargin inzulinnal -1,4 [95%-os konfidencia intervallum] [-1,9 - -0.9] (p-érték) (<0,0001) Összehasonlítás lixiszenatiddal 2,01 [95%-os konfidencia [1,4 – 2,6] intervallum]* A 30. héten* a HbA1c <7% értéketelérő, testtömegnövekedést nem mutató betegek száma (%) 202(43,2%) 117(25,1%) 65(27,9%) Aránykülönbség a glargin 18,1 inzulinhoz képest [12,2 - 24,0] [95%-os konfidencia intervallum] (<0,0001) (p-érték) Aránykülönbség a lixiszenatidhoz 15,2 képest [8,1 - 22,4] [95%-os konfidencia intervallum]* Glargin inzulin napi dózisa Inzulin dózis a 30. héten (átlag) 39,8 40,5 NA * Nem része az előre meghatározott step-down vizsgálati eljárásnak
**2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz-érték.
-
Ábra: A 30 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%)-átlagértékek – mITT populáció
A Suliqua-csoportban a betegek a plazmaglükóz-profil 7 pontos önellenőrzéssel mért (self-monitored plasma glucose) átlagának statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenéséről számoltak be a vizsgálat kezdetétől a 30. hétig (-3,35 mmol/l) a glargin inzulin-csoporthoz (-2,66 mmol/l; különbség - 0,69 mmol/l) illetve a lixiszenatid-csoporthoz (-1,95 mmol/l; különbség 1,40 mmol/l) képest (p<0,0001 mindkét összehasonlításban). A 30 hetes átlagos plazmaglükóz-értékek minden időpontban alacsonyabbak voltak a Suliqua-csoportban, mint a másik kettőben, a glargin inzulin-csoportban és a lixiszenatid-csoportban, az egyetlen kivétel a reggeli előtti érték volt, amely azonos volt a Suliqua-csoportban és a glargin inzulin-csoportban.
Bázis inzulinról történő átállítás
2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, bázis inzulinnal nem megfelelően kontrollált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat
Összesen 736, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt egy randomizált, 30-hetes, aktívkontrollos, nyílt, két kezelési karon zajló, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, hogy a Suliqua hatásosságát és biztonságosságát a glargin inzulinnal (100 egység/ml) összehasonlítva értékeljék.
A szűrt betegek 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedtek, legalább 6 hónapig kezelték őket bázis inzulinnal, önmagában vagy 1, illetve 2 orális antidiabetikum (metformin vagy egy szulfonilurea vagy egy glinid vagy egy SGLT-2-inhibitor vagy egy DPP-4-inhibitor) kombinációjával. A bázis inzulin napi stabil adagja 15 és 40 egység közötti volt, a HbA1c-értékek 7,5% és 10% közöttiek voltak (a HbA1c átlaga 8,5% volt a szűréskor) és az FPG 10,0 mmol/l-nél kevesebb vagy vele egyenlő volt, vagy 11,1 mmol/l volt, a megelőző antidiabetikus kezeléstől függően.
A szűrést követően a beválasztott betegek (n=1018) egy 6-hetes bevezető szakaszba léptek, ahol a betegek vagy maradtak a glargin inzulin-kezelésen vagy átállították őket glargin inzulinra, abban az esetben, ha másik bázis inzulin-kezelést kaptak azelőtt. Inzulin-adagjukat beállították/stabilizálták miközben metformin-kezelésüket folytatták (ha korábban szedték). Minden más orális antidiabetikumot leállítottak.
A bevezető szakasz végén azokat a betegeket, akiknél a HbA1c-érték 7% és 10% között, az
FPG ≤7,77 mmol/l volt és a glargin inzulin napi adagja 20 – 50 egység volt, vagy a Suliqua karra (n=367) vagy a glargin inzulin-karra (n=369) randomizálták.
Ezt a 2-es típusú diabeteses populációt a következők jellemezték: átlagéletkor 60,0 év többségében (56,3%) 50 - 64 éves, és 53,3% volt nő. A BMI kiindulási átlag értéke 31,1 kg/m2, a betegek 57,3%-ának a BMI-je ≥30 kg/m2 volt. A diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama megközelítőleg12 év volt, a korábbi bázis inzulin kezelés átlagos időtartama pedig körülbelül 3 év
volt. A szűrés idején a betegek 64,4%-a kapott glargin inzulint bázis inzulinként, és a betegek 95%-a kapott egyidejűleg legalább 1 orális antidiabetikumot.
A 30. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást mutatott (p-érték <0,0001) a glargin inzulinhoz képest.
A vizsgálat többi végpontját lásd az alábbi táblázatban és ábrán.
-
-
Táblázat: A 30. hét eredményei - Bázis inzulinnal elégtelenül kontrollált 2-es típusú diabeteses mITT populációban végzett vizsgálat
Suliqua Glargin inzulin Személyek száma (mITT) 366 365 HbA1c (%) Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakaszután) 8,1 8,1 Vizsgálat vége (átlag) 6,9 7,5 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -1,1 -0,6 Különbség a glargin inzulinhoz képest -0,5 [95%-os konfidencia intervallum] [-0,6, -0,4] (p-érték) (<0,0001) A 30. héten* a HbA1c <7%-t elérő betegekszáma [n (%)] 201 (54,9%) 108 (29,6%) Éhomi plazma glükóz (mmol/l) Kiindulási értékek (átlag) 7,33 7,32 Vizsgálat vége (átlag) 6,76 6,69 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,35 -0,46 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) 0,11 [95%-os konfidencia intervallum] [-0,21 – 0,43] 2-órás PPG / (mmol/l)** Kiindulási értékek (átlag) 14,85 14,97 Vizsgálat vége (átlag) 9,91 13,41 Változás a kiindulási értékekhez képest -4,72 -1,39 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) -3,33 [95%-os konfidencia intervallum ] (-3,89 - -2,77) Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek (átlag) 87,8 87,1 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,7 0,7 Összehasonlítás glargin inzulinnal -1,4 [95%-os konfidencia intervallum] [-1,8 - -0.9] (p-érték) (<0,0001) A 30. héten* a HbA1c <7% értéket elérő, 125 49 testtömegnövekedést nem mutató betegek (34,2%) (13,4%) száma (%) Méretarány a glargin inzulinhoz képest 20,8 [95%-os konfidencia intervallum] [15,0 - 26,7] (p-érték) (<0,0001) Glargin inzulin napi dózis Kiindulási dózis (átlag) 35,0 35,2 Végső időpontban alkalmazott dózis 46,7 46,7 Inzulin dózisváltozás a 30. héten (átlag) 10,6 10,9 * Nem része az előre meghatározott step-down vizsgálati eljárásnak
**2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz érték.
-
Ábra: A 30 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%)-átlagértékek – mITT populáció
GLP-1-receptor-agonistáról történő átállítás
GLP—receptor-agonistával elégtelenül kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel
végzett klinikai vizsgálat
A Suliqua hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a vizsgálat előtt beállított, változatlanul adagolt GLP-1-receptor-agonista kezeléssel összehasonlítva egy 26 hetes, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. A vizsgálatban 514, elégtelenül kontrollált (HbA1c-érték legalább 7% és legfeljebb 9%), 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt. Ezeket a betegeket legalább
4 hónapig, maximálisan tolerálható dózis liraglutiddal vagy exenatiddal vagy legalább 6 hónapig, maximálisan tolerálható dózis dilaglutiddal, albiglutiddal vagy elhúzódó hatású exenatiddal kezeltek, ami mellett csak metformint, vagy metformin+pioglitazon, vagy metformin+SGLT-2-inhibitor, vagy metformin+pioglitazon+SGLT-2-inhibitor kombinációt alkalmaztak. A beválasztott betegek folytatták a korábbi, orális antidiabetikus kezelésüket és emellett vagy Suliqua-ra vagy a korábbi GLP-1-agonista kezelésre randomizálták őket.
A szűréskor, az alanyok 59,7%-a alkalmazott GLP-1-receptor-agonista-kezelést naponta egyszer vagy kétszer, és 40,3%-a alkalmazott GLP-1-receptor-agonista kezelést hetente egyszer. A szűréskor, az alanyok 6,6%-a alkalmazott pioglitazont, és 10,1%-a alkalmazott SGLT-2 gátlót metforminnal együtt. A vizsgálati populációt a következők jellemezték: átlagéletkor: 59,6 év, az alanyok 52,5%-a volt férfi. A diabates átlagosan 11 éve állt fenn, a korábbi GLP-1-receptor-agonista-kezelést átlagosan 1,9 éve
folytatták, a BMI átlagértéke körülbelül 32,9 kg/m2, az eGFR átlagértéke: 87,3 ml/perc/1,73 m2, és a
betegek 90,7%-ának eGFR értéke: ≥60 ml/perc volt.
A 26. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást eredményezett (p-érték
<0,0001). A szűréskor használt, GLP-1-receptor-agonista-alcsoport (napi egyszeri/kétszeri vagy heti alkalmazás) szerint előre meghatározott elemzés azt mutatta, hogy a HbA1c-érték változása a 26. héten azonos volt mindegyik alcsoportban és megfelelt a teljes populációnál végzett elsődleges elemzésnek. A 26. héten a Suliqua átlagos napi adagja 43,5 adagolási egység volt.
A vizsgálat többi végpontjáért lásd a lenti táblázatot és ábrát.
-
-
Táblázat: 26. heti eredmények – GLP-1-receptor-agonistával elégtelenül kezelt, 2-es típusú
diabetesben szenvedő betegeknél végzett vizsgálat – mITT populáció
| Suliqua | GLP-1-receptor-agonista* | |
| Személyek száma (mITT) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakaszután) | 7,8 | 7,8 |
| Vizsgálat vége (átlag) | 6,7 | 7,4 |
| Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) | -1,0 | -0,4 |
| Különbség a GLP-1 receptor agonistához képest[95%-os konfidencia intervallum](p-érték) | -0,5 [-0,8, -0,5](<0,0001) | |
| A 26. héten a HbA1c <7% értéket elérőbetegek száma [n (%)] | 156 (61,9%) | 65 (25,7%) |
| Aránykülönbség a GLP-1 receptor agonistához képest [95%-os konfidencia intervallum] | 36,1% (28,1% -44%) | |
| (p-érték) | <0,0001 | |
| Éhomi plazmaglükóz (mmol/l) | ||
| Kiindulási értékek (átlag) | 9,06 | 9,45 |
| Vizsgálat vége (átlag) | 6,86 | 8,66 |
| Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) | -2,28 | -0,60 |
| Különbség a GLP-1 receptor agonistához képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum](p-érték) | 1,67(-2,00 - -1,34)(<0,0001) | |
| 2-órás PPG / (mmol/l)** | ||
| Kiindulási értékek (átlag) | 13,60 | 13,78 |
| Vizsgálat vége (átlag) | 9,68 | 12,59 |
| Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) | -4,0 | -1,11 |
| Különbség a GLP-1 receptor agonistáhozképest (átlag)[95%-os konfidencia intervallum](p-érték) | -2,9(-3,42 - -2,28)(<0,0001) | |
| Átlagos testtömeg (kg) | ||
| Kiindulási értékek (átlag) | 93,01 | 95,49 |
| Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) | 1,89 | -1,14 |
| Összehasonlítás GLP-1 receptor agonistával | -3,03 | |
| [95%-os konfidencia intervallum](p-érték) | (2,417 - 3,643)(<0,0001) |
*Liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid
**2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz érték.
-
Ábra: A 26 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%) átlagértékek – mITT populáció
A Suliqua együttes alkalmazása SGLT-2-gátlókkal
A Suliqua SGLT-2-gátlókkal való együttes alkalmazását három, III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálat alcsoportelemzései (119 beteg, akik a glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombináció mellett SGLT-2-gátlókat is kaptak) támasztják alá.
Egy, Európában és Észak-Amerikában végzett vizsgálat 26 (10,1%) olyan beteg adatait tartalmazta, aki a glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombináció mellett metformint és egy SGLT-2-gátlót is kapott. A japán, III. fázisú fejlesztési program 2 további klinikai vizsgálatát az orális antidiabetikus kezelés mellett elégtelen glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél végezték, és adatokat szolgáltatott 59 (22,7%), egyidejűleg SGLT-2-gátlót is szedő, és 34 (21,1%), egyidejűleg glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombinációt alkalmazó betegről.
E 3 vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az SGLT-2-gátlókat tartalmazó kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél indított Suliqua-kezelés a HbA1c további javulásához vezetett, a komparátorokhoz (glargin inzulin, lixiszenatid, liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid) képest. Nem emelkedett a hypoglykaemia kockázata és az összesített biztonsági profilban sem volt releváns különbség az SGLT-2-gátlót alkalmazó betegeknél az SGLT-2-gátlót nem alkalmazó betegekhez képest.
Cardiovascularis kimenetelre vonatkozó vizsgálatok
A glargin inzulin és a lixiszenatid cardiovascularis biztonságosságát az ORIGIN, illetve az ELIXA vizsgálatban igazolták. Nem végeztek cardiovascularis kimenetelt célzó klinikai vizsgálatot a Suliqua-val.
Glargin inzulin
Az ORIGIN vizsgálat (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) egy nyílt, randomizált, 12 537 beteggel végzett klinikai vizsgálat volt, melyben összehasonlították a 100 egység glargin inzulinnak és a standard terápiának a súlyos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular event/MACE) első előfordulásának időpontjára kifejtett hatását. A súlyos cardiovascularis események összetételét a következőképpen határozták meg: cardiovascularis (CV) halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus és nem halálos kimenetelű stroke. A követés időtartamának középértéke 6,2 év volt. Az ORIGIN vizsgálatban a súlyos cardiovascularis események gyakorisága hasonló volt a 100 egység glargin inzulin és a standard terápia esetében [Relatív hazárd (95%-os CI) a MACE-re nézve; 1,02 (0,94, 1,11)].
Lixiszenatid
Az ELIXA vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multinacionális vizsgálat volt, melyben a cardiovasculáris (CV) kimenetelt vizsgálták lixiszenatid-kezelés alatt álló, 2-es típusú diabeteses, nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegeknél (n=6068). Az elsődleges összetett hatásossági végpont az az idő volt, amikor a következő események bármelyike előfordult: Cardiovascularis halál, nem fatális kimenetelű myocardialis infarctus, nem fatális kimenetelű stroke vagy instabil angina miatti hospitalizáció. A vizsgálat medián követési ideje pedig 25,8 hónap volt a lixiszenatid és 25,7 hónap a placebocsoportban.
Az elsődleges végpont gyakorisága hasonló volt a lixiszenatid-csoportban (13,4%), és a placebocsoportban (13,2%): a relatív hazárd (HR) a lixiszenatidra nézve a placebóhoz képest 1,017 volt, egy hozzátartozó 2-oldalas 0,886-1,168-as, 95%-os konfidencia intervallummal (CI).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Suliqua vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A glargin inzulin/lixiszenatid aránynak nincs releváns hatása a Suliqua-ban lévő glargin inzulin és
lixiszenatid farmakokinetikájára.
-
es típusú diabeteses betegeknél a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően a glargin inzulin nem mutatott csúcskoncentrációt. A glargin inzulin-expozíció glargin inzulin/lixiszenatid alkalmazása után 86-88% volt az egyidejűleg, külön beadott glargin inzulin és lixiszenatid injekciókhoz képest. Ez a különbség nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
-
es típusú diabeteses betegeknél a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően a lixiszenatid átlag tmax értéke 2,5 – 3,0 óra volt. Az AUC hasonló volt, míg a lixiszenatid Cmax értékében volt egy kis 22-34%-os csökkenés az egyidejűleg, külön alkalmazott glargin inzulin és lixiszenatid injekciókhoz képest, ami nem valószínű, hogy klinikailag jelentős.
Nincs klinikailag releváns különbség a felszívódás sebességében, a lixiszenatid hasfalba, combba vagy karba történő subcutan beadásakor.
Eloszlás
A glargin inzulin látszólagos eloszlási térfogata glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően (Vss/F) körülbelül 1700 liter.
A lixiszenatid közepes mértékben (55%) kötődik a humán fehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat
lixiszenatid subcutan beadását követően (Vz/F) körülbelül 100 liter. Biotranszformáció
Egy diabeteses betegekkel végzett metabolizmus vizsgálat melyben a betegek egyedül glargin inzulint kaptak azt mutatja, hogy a glargin inzulin a Béta-lánc karboxil terminális végénél gyorsan metabolizálódik két aktív metabolitot, M1 (21A-Gly-inzulin)-t és M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin)-t képezve. A plazmában a fő keringő vegyület az M1-metabolit. A farmakokinetikai és farmakodinamikai eredmények azt mutatják, hogy a subcutan adott glargin inzulin injekció hatása leginkább az M1-metabolit expozícióján alapul.
Peptidként, a lixiszenatid glomeruláris filtráció, majd tubuláris reabszopció, és ezt követően a fehérjeszintézisbe újra bekerülő kisebb peptidekre és aminosavakra történő lebomlás révén eliminálódik.
Elimináció
A glargin inzulin/lixiszenatid kombináció egyszeri subcutan beadását követően az átlagos látszólagos
eloszlási térfogat (CL/F) 120 l/h volt.
-
es típusú diabeteses betegeknél többszöri adagolást követően a lixiszenatid subcutan beadása esetén az átlagos felezési idő körülbelül 3 óra, az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (CL/F) pedig 35 l/h volt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az enyhe fokú vesekárosodásban, (Cockcroft-Gault képlettel kiszámított kreatinin clearance
60-90 ml/perc), a közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) és a súlyos fokú vesekárosodában (kreatinin clearance 15-30 ml/perc) szenvedő betegeknél a lixiszenatid AUC sorrendben 46%-kal, 51%-kal és 87%-kal nőtt.
A glargin inzulint nem tanulmányozták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent inzulinmetabolizmus miatt kisebb lehet.
Májkárosodás
Mivel a lixiszenatid elsősorban a vesén keresztül ürül, nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat akut és krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja a lixiszenatid farmakokinetikáját.
A glargin inzulint nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent glükoneogenezis és a csökkent inzulinmetabolizmus következtében kisebb lehet.
Életkor, rassz, nem és testtömeg
Glargin inzulin
Nem vizsgálták a kor, rassz és nemek glargin inzulinra kifejtett hatását. Felnőttek körében glargin inzulinnal (100 egység/ml) végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban, az életkor, rassz, nem és testtömeg alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis nem mutatott biztonságossági és hatásossági különbségeket.
Lixiszenatid
Az életkornak nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára. Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyet nem diabeteses idős betegekkel végeztek, 20 µg lixiszenatid alkalmazása a lixiszenatid AUC-értékének átlagosan 29%-os emelkedését eredményezte az idős betegeknél (11 beteg 65-74 éves és 7 beteg ≥75 éves volt) 18, 18-45 éves beteggel összehasonlítva, ami feltehetően az idősebb korcsoport csökkent vesefunkciójával függ össze.
Európai, japán és kínai betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára.
A nem nincs klinikailag jelentős hatással a lixiszenatid farmakokinetikájára A testtömegnek nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid AUC értékére. Immunogenitás
Lixiszenatidellenes-antitestek jelenléte esetén a lixiszenatid-expozíció és az expozíció variabilitása jelentősen növekszik, a dózisszinttől függetlenül.
Gyermekek és serdülők
Nem végeztek vizsgálatokat a Suliqua alkalmazásával 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők körében.
Gyógyszerészeti jellemzők - SULIQUA 100
glicerin 85%-os metionin metakrezol cink-klorid
koncentrált sósav (pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz
Az első használatba vétel előtt
3 év
Az első használatba vétel után
28 nap
Az első használatba vétel után:
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Felhelyezett tű nélkül tárolja!
Az injekciós toll közvetlen hőtől és fénytől távol tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós toll kupakját minden injekcióbeadás után vissza kell helyezni az injekciós tollra.
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható, és ne helyezze közvetlenül fagyasztórekesz vagy jégakku mellé. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.
Az első használatba vétel utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
1-es típusú, színtelen üveg patron fekete dugattyúval (brómbutil gumi) és peremes kupak (alumínium) beillesztett laminált tömítőgyűrűvel (brómbutil gumi a gyógyszer felé eső oldalon és poliizoprén kívül), mely 3 ml oldatot tartalmaz. Minden patron egy eldobható injekciós tollba van összeszerelve.
Csomagolás: 3, 5 és 10 előretöltött injekciós toll.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az első használat előtt az injekciós tollat ki kell venni a hűtőszekrényből és 1-2 órán át legfeljebb
25°C-on kell tartani.
Alkalmazás előtt az patront ellenőrizni kell. Csak akkor használható fel, ha az oldat tiszta, színtelen, nincsenek benne látható részecskék és vízszerű a sűrűsége.
A Suliqua-t nem szabad semmilyen más inzulinnal keverni és nem szabad hígítani. Keverés vagy hígítás esetén az idő-hatás profilja megváltozhat, illetve a keverés kicsapódást okozhat.
Minden injekcióbeadás előtt egy új injekciós tűt kell felhelyezni. A tűket nem szabad újra felhasználni. Az injekciós tűket a használat után azonnal ki kell dobni. A csomagolás tűt nem tartalmaz.
Abban az esetben, ha a tű eltömődött, a betegnek a betegtájékoztatóhoz mellékelt "Használati
útmutató"-ban leírt utasításokat kell követnie.
Az üres injekciós tollakat soha nem szabad újra használni, és megfelelő módon kell kidobni. A betegségek átvitelének megelőzése érdekében az inzulin injekciós tollat csak egy személy használhatja.
A Suliqua és más injektálható antidiabetikus gyógyszerek közötti gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében, ideértve a 2 különböző Suliqua injekciós tollat is, mindig, minden injekcióbeadás előtt ellenőrizni kell a címkét (lásd 4.4 pont).
A Suliqua alkalmazása előtt figyelmesen el kell olvasni a betegtájékoztatóhoz mellékelt Használati
útmutatót.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható