SUNITINIB STADA 50 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SUNITINIB 50 MG
Gastrointestinalis stroma-tumor (GIST)
A Sunitinib Stada a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem rezekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen imatinib-kezelést követően.
Metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC)
A Sunitinib Stada előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.
A pancreas neuroendokrin tumorai (pNET)
A Sunitinib Stada a pancreas nem rezekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pNET) a kezelésére javallott felnőtteknél.
A szunitinibbel végzett terápiát daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
GIST‑ben és MRCC‑ben a Sunitinib Stada ajánlott adagja naponta egyszer 50mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak.
PNET‑ben a Sunitinib Stada ajánlott adagja naponta egyszer 37,5mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.
Dózismódosítások
Biztonságosság és tolerábilitás
GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosításokat 12,5mg‑os lépésenként lehet végrehajtani, az egyedi biztonságossági szempontok és a tolerábilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75mg‑ot és nem csökkenthető 25mg alá.
PNET‑ben a dózismódosítások 12,5mg‑os lépésenként lehet végrehajtani, az egyedi biztonságosság és tolerábilitás alapján. A pNET 3.fázisú vizsgálatában alkalmazott legmagasabb adag naponta 50mg volt.
Az egyedi biztonságosság és tolerábilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.
CYP3A4‑inhibitorok/-induktorok
Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin, szunitinibbel történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5mg-os lépésekben (GIST‑ben és MRCC-ben maximum 87,5mg/nap adagig, ill. pNET‑ben 62,5mg/nap adagig) a tolerábilitás körültekintő ellenőrzése mellett.
Erős CYP3A4‑gátlók, mint pl. a ketokonazol, szunitinibbel történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5mg‑os adagig, ill. pNET‑ben napi 25mg‑os adagig, a toleráilitás körültekintő ellenőrzése mellett.
Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimet nem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni.
Speciális betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló korlátozott adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Idősek
Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada volt 65éves vagy annál idősebb. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában a fiatalabb és idősebb betegek között.
Májkárosodás
A kezdő dózis módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe és közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease -ESDR) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyedi biztonságosságon és tolerábilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Sunitinib Stada‑t szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Ha a beteg kihagy egy adagot, nem kell soron kívüli adagot kapnia. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az erős CYP3A4 enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5pont).
Az erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a szunitinib-kezelés alatt előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása is. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.
A fenti reakciók nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Pyoderma gangrenosumot jelentettek, amely általában reverzíbilis volt a szunitinib leállítását követően. Súlyos bőrreakciókról, köztük erythema multiforméról (EM), Stevens‑Johnson‑szindrómára (SJS), valamint toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló esetekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló bőrkiütések, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártyaléziókkal) jelen vannak, a szunitinib‑kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a reakció elmúlása után a betegek - alacsonyabb dózis mellett - tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott.
Vérzés és tumorvérzés
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8pont).
A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell.
Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.
Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.
A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC‑ben, GIST‑ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A szunitinib tüdőtumor kezelésére nincs jóváhagyva.
Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket időszakosan teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméter (PT/INR) vizsgálattal és fizikális vizsgálattal lehet ellenőrizni.
Gastrointestinalis betegségek
A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, hányinger/hányás, hasi fájdalom, dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteiről ugyancsak beszámoltak (lásd 4.8pont).
Kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel a szunitinib-kezelésben részesülő, hasi tumorban szenvedő betegek esetében. A 3.fázisú GIST vizsgálatban a placebocsoport betegeinek 0,98%‑ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.
Hypertonia
A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (>200Hgmm systolés vagy 110Hgmm diastolés). A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell.
A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, kezeletlen hypertoniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül rendezni (lásd 4.8pont).
Hematológiai betegségek
Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszámcsökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A fázisIII vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.
Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés során, annak korai és késői szakában egyaránt.
Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8pont).
Szívbetegségek
Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, a bal kamrai ejectiós frakciónak (LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia vonatkozásában további, specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8pont).
Kizárták az összes szunitinib klinikai vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb‑e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.
A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikófaktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót.
A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20‑50%‑kal csökkent, javasolt a szunitinib alkalmazásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése.
QT‑távolság megnyúlása
A QT‑távolság megnyúlását és Torsade de pointes‑t figyeltek meg szunitinib kezelésben részesülő betegeknél. A QT‑távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a Torsade de pointes‑t.
A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT‑távolság megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT‑távolságot, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolitzavara van. A szunitinib erős CYP3A4 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8pont).
Vénás thromboemboliás események
Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembóliát jelentettek.
Artériás thromboemboliás események
A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (ATE) eseteit jelentették, melyek ritkán halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.
Aneurysma és arteria-dissectio
A vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A Sunitinib Stada-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aorta aneurysma.
Thromboticus microangiopathia (TMA)
TMA diagnózisára kell gondolni, beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8pont).
Pajzsmirigy-diszfunkció
A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a terápiás protokollnak megfelelően kell kezelni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3-havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy-diszfunkció megjelenik, a terápiás protokoll szerinti kezelést kell alkalmazni.
A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is hypothyreosis kialakulását figyelték meg (lásd 4.8pont).
Pancreatitis
A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8pont).
A hasnyálmirigyet érintő súlyos eseményekről is beszámoltak, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni.
Hepatotoxicitás
A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb, mint 1%‑ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (alanin-transzamináz- [ALAT], aszpartát-transzamináz- [ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és amennyiben az klinikailag indokolt, monitorozni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8pont).
Vesefunkció
Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8pont).
A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló RCC mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.
A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresen nem vizsgálták.
Proteinuriás és ritkán nephrosis-szindrómás eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket monitorozni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.
Fistula
Fistula-képződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan, olyan betegeknél, akiknél fistula alakult ki.
Sebgyógyulási zavar
A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.
A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Nagyobb sebészeti beavatkozás előtt álló betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Nagyobb sebészeti beavatkozást követően a kezelés újrakezdésének időpontjára vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezért nagyobb sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.
Az állkapocs osteonecrosisa
Szunitinibbel kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosisának eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az állkapocs osteonecrosis kockázatát igazolták. Ezért a szunitinib és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazása körültekintést igényel.
Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8pont).
Túlérzékenység/angiooedema
Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8pont).
Görcsrohamok
A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzíbilis posterior leucoencephalopathiára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8pont).
Tumorlízis szindróma (TLS)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kimenetelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumorterhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehydratio, hypotensio és savas kémhatású vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai állapotnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.
Infekciók
Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy a nélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kiementelűeket is. Fasciitis necrotisans eseteit néhányszor jelentették, amely a perineumra is kiterjedt, és esetenként halálos volt (lásd 4.8pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.
Hypoglykaemia
A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8pont).
Hyperammonaemiás encephalopathia
A szunitinib alkalmazásakor hyperammonaemiás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8pont). Ha a betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki, akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.
Nátrium
Ez a gyógyszer adagonként kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentesnek” mondható.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját
CYP3A4 inhibitorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának az erős CYP3A4 gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) érték 49%‑os és a görbe alatti terület (AUC0‑∞) érték 51%‑os emelkedését eredményezte.
A szunitinib és az erős CYP3A4 gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.
Ezért a CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs, vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.
Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a Sunitinib Stada adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST‑ben és MRCC‑ben 37,5mg/nap, ill. pNET‑ben 25mg/nap) a tolerabilitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2pont).
BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) inhibitorok hatása
Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2pont).
Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját
CYP3A4 induktorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax–érték 23%‑os és az AUC0‑∞ érték 46%‑os csökkenéséhez vezetett.
A szunitinib és az erős CYP3A4 induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, azaz közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4 enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának emelésére 12,5mg-os részletekben (GIST‑ben és MRCC‑ben maximum 87,5mg/nap adagig, ill. pNET‑ben 62,5mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2pont).
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a szunitinib-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék el a teherbeesést.
Terhesség
Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3pont). A Sunitinib Stada nem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a szunitinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a szunitinibbel történő kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.
Szoptatás
A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőknél fennáll a súlyos mellékhatások kockázata, szunitinib-kezelés alatt nem szabad szoptatni.
Termékenység
Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3pont).
A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC‑ben, GIST‑ben és pNET‑ben szenvedő betegeknél előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).
A fenti 4.4 és az alábbi 4.8pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi szervelégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST‑ben, MRCC‑ben és pNET‑ben szenvedő betegeknél 7115beteg összesített adataiban előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI‑CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1.táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori ≥1/10 | Gyakori ≥1/100‑<1/10 | Nem gyakori ≥1/1000‑<1/100 | Ritka ≥1/10000 - <1/1000 | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | Vírusfertőzésa Légúti fertőzésb,* Abscessusc,* Gombás fertőzésd Húgyúti fertőzés Bőrfertőzése Sepsisf,* | Fasciitis necrotisans* Bakteriális fertőzésekg | |||
| Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia Leukopenia | Lymphopenia | Pancytopenia | Thromboticus microangiopathiah,* | |
| Immun-rendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Angiooedema | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypothyreosis | Hyperhyreosis | Thyreoiditis | ||
| Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek | Étvágycsökkenési | Dehydratio Hypoglykaemia | Tumorlízis szindróma* | ||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | Depresszió | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás Ízérzészavarj | Perifériás neuropathia Paraesthesia Hypaesthesia Hyperaesthesia | Cerebralis vérzés* Cerebrovascularis történés* Tranziens ischaemiás attack | Posterior reversibilis encephalopathia szindróma* | Hyper-ammonaemiás encephalopathia |
| Szem-betegségek és szemészeti tünetek | Periorbitalis oedema Szemhéjödéma Fokozott könnyezés | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Myocardialis ischaemiak,* Csökkent ejekciós frakciól | Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctusm,* Szívelégtelenség* Cardiomyopathia* Pericardialis folyadékgyülem Megnyúlt QT‑szakasz az elektrokardio-grammon | Balkamra-elégtelenség* Torsade de pointes | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypertonia | Mélyvénás trombózis Hőhullám Kipirulás | Tumorvérzés* | Aneurysma és arteria -dissectio* | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe Orrvérzés Köhögés | Tüdőembólia* Mellkasi folyadékgyülem* Haemoptoe Terheléses dyspnoe Oropharyngealis fájdalomn Orrdugulás Orrszárazság | Tüdővérzés* Légzési elégtelenség* | ||
| Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek | Stomatitiso Hasi fájdalomp Hányás Hasmenés Dyspepsia Hányinger Székrekedés | Gastro-oesophagealis reflux-betegség Dysphagia, Gastrointestinalis vérzés* Oesophagitis* Hasi distensio Hasi diszkomfort Rectalis vérzés Ínyvérzés Szájüregi fekélyek Proctalgia Cheilitis Nodi haemorrhoidales Glossodynia Szájfájdalom Szájszárazság Flatulencia Oralis diszkomfort Eructatio | Gastrointestinalis perforációq,* Pancreatitis Végbélsipoly Colitisr | ||
| Máj-és epebetegségek, illetve tünetek | Májelégtelenség* Cholecystitiss,* Kóros májfunkció | Hepatitis | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrelszíneződést, Palmoplantaris erythrodysaesthesia Bőrkiütésu Hajszínváltozás Bőrszárazság | Bőrhámlás Bőrreakcióv Ekcéma Vesicula Erythema Alopecia Acne Viszketés A bőr hyper-pigmentációja Bőrlézió Hyperkeratosis Dermatitis Köröm-rendellenességekw | Erythema, multiforme* Stevens-Johnson-szindróma* Pyoderma gangrenosum Toxicus epidermalis necrolysis* | ||
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Végtagfájdalom Arthralgia Hátfájdalom | Mozgásszervi fájdalom Izomspazmus, Myalgia Izomgyengeség | Állkapocs osteonecrosis Fistula* | Rhabdomyolysis* Myopathia | |
| Vese-és húgyúti betegségek és tünetek | Veseelégtelenség* Akut veseelégtelenség* Chromaturia Proteinuria | Húgyúti vérzés | Nephrosis szindróma | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nyálkahártya-gyulladás Fáradtságx Ödémay Láz | Mellkasi fájdalom Fájdalom Influenzaszerű tünetek Hidegrázás | Sebgyógyulási zavar | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömeg-csökkenés Csökkent fehérvérsejtszám Lipázszint-emelkedés Csökkent vérlemezkeszám Csökkent hemoglobinszint Emelkedett amilázszintz Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben | a kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben, emelkedett pajzsmirigystimuláló hormonszint a vérben |
* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is
A következő fogalmak összevonásra kerültek:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreas-tályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f sepsis és septicus shock
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és étvágytalanság
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és gyomortáji fájdalom
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció
r colitis és ischaemiás colitis
s cholecystitis és cholecystitis acalculosa
t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w körömrendellenességek és -elszíneződés
x fáradtság és asthenia
y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma
z emelkedett amilázszint
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4pont).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. és 4.súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%‑ánál és 1,7%‑ánál számoltak be a fázisIII GIST vizsgálatban, 16%‑nál és 1,6%‑nál a fázisIII MRCC vizsgálatban, valamint 13%‑nál és 2,4%‑nál a fázisIII pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4.súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%‑ánál és 0,4%‑ánál számoltak be a fázisIII GIST vizsgálatban, 8,2%‑nál és 1,1%‑nál a fázisIII MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%‑nál és 1,2%‑nál a fázisIII pNET vizsgálatban (lásd 4.4pont).
A fázisIII GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%‑ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%‑ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC‑s betegek 39%‑ánál, míg az interferon‑alfa (IFN‑alfa) kezelés alatt álló betegek 11%‑ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN‑alfa kezelésben részesülő csoportban 5betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC‑s betegek 26%‑ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A fázisIII pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%‑ánál (az orrvérzést kivéve), a placebót kapó betegek 9,85%‑ánál jelentkezett vérzéses esemény (lásd 4.4pont).
Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST‑ben szenvedő betegek kb. 2%‑ánál fordult elő.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angiooedema eseteiről (lásd 4.4pont).
Endokrin betegségek és tünetek
A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), az előzőleg nem kezelt MRCC‑s betegekkel végzett vizsgálatban 61beteg (16%) esetében a szunitinib karon, 3beteg (<1%) esetében az IFN‑alfa karon jelentettek hypothyreosist, mint mellékhatást.
Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4citokin-refrakter MRCC betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%‑ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%‑ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%‑ánál. A fázisIII pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.
Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH‑szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH‑szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH‑szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH‑szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4‑szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3‑szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1‑2.fokozatú volt (lásd 4.4pont).
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET‑ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC‑ben és GIST‑ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS‑t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4pont).
Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%‑os vagy annál nagyobb, ill. a normálérték alsó határa alá csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST‑ben szenvedő betegek kb. 2%‑ánál, a citokin-refrakter MRCC‑ben szenvedő betegek 4%‑ánál, és a placebóval kezelt, GIST‑ben szenvedő betegek 2%‑ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%‑ánál és az IFN‑alfa-kezelés alatt álló betegek 15%‑ánál észlelték az LVEF‑nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (<1%) diagnosztizáltak CHF‑et.
„Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „bal kamrai elégtelenségről” a GIST‑ben szenvedő betegek 1,2%‑ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális fázisIII GIST‑vizsgálatban (n=312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardialis reakciók a betegek 1%-ánál fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebo-karon). A fázisII vizsgálatban citokin-refrakter MRCC‑betegek 0,9%‑ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC‑betegekkel végzett fázisIII vizsgálatban az IFN‑alfa-karon a betegek 0,6%‑ánál és a szunitinibkaron a betegek 0%‑ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A fázisIII pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.
Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%‑ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200Hgmm feletti systolés vagy 110Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%‑ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC‑betegek kb. 33,9%‑ánál a szunitinib-csoportban, az IFN‑alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%‑ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő betegek 12%‑ánál, valamint az IFN‑alfa-kezelést kapó betegek <1%‑ánál fordult elő. A fázisIII pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%‑ánál, a placebót kapó betegek 4,9%‑ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%‑ánál, míg a placebót kapó betegek 3%‑ánál jelentkezett.
Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%‑ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.
A fázisIII GIST vizsgálatban hét, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A hét eset közül öt volt 3‑as fokozatú és kettő volt 1‑es vagy 2‑esfokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen hét, GIST‑ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.
A fázisIII, előzőleg nem kezelt MRCC‑s betegekkel végzett vizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a két MRCC vizsgálatban pedig négy betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, egynek 2‑es, nyolcnak 4‑esfokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, egynek 1‑esfokozatú, kettőnek 2‑esfokozatú, négynek 3‑asfokozatú és egynek 4‑esfokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.
Az IFN‑alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC‑s betegeknél hat (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3‑asfokozatú mélyvénás thrombosisa volt, öt betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4‑esfokozatú.
A fázisIII pNET vizsgálatban a szunitinib-karon egy betegnél (1,2%) és a placebo-karon öt betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2‑es fokozatú, a másiknál 3‑as fokozatú.
Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.
Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%‑ánál, és azoknak az MRCC‑ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%‑ánál, akik a fázisIII vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET‑es betegeknél, akik a 3.fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.
Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.
Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST‑ben szenvedő betegek kb. 17,8%‑ánál, az MRCC‑ben szenvedő betegek kb. 26,7%‑ánál és a pNET‑ben szenvedő betegek 12%‑ánál a fázisIII vizsgálatokban.
Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben – ideértve a GIST‑et és az MRCC‑t is – szenvedő betegek kb. 22,2%‑ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST‑ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A fázisIII pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4pont).
A fázisIII GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%‑ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, amelybe a következők sorolhatók: kóros májfunkciós eredmény, hepatitis vagy májelégtelenség (lásd 4.4pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4pont).
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4pont).
Beszámoltak arról, hogy a fistulaképződés néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont).
Szunitinibbel kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis (ONJ) eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4pont).
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT‑szakasz megnyúlása).
A QTc‑szakasz 500ms‑ot meghaladó megnyúlása a 450, szolid tumoros beteg 0,5%‑ánál alakult ki, és 1,1%‑uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60ms‑mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan szignifikáns változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF‑szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).
A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban vizsgálták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20‑87éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc‑szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás >10ms, 90%‑os konfidencia intervallum felső határérték >15ms) a terápiás koncentráció mellett (3.napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9.napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500ms‑nál hosszabb QTc‑érték. Bár a 3.napon, 24órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50mg‑os dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF‑távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.
Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisok alkalmazása során a megfelelő időben végzett összehasonlító sorozatos EKG‑értékelése alapján, az értékelhető, és a beválasztás szerinti (intent‑to‑treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc‑távolság megnyúlást (azaz a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0verziója szerinti 3‑asfokozatút vagy annál súlyosabbat).
Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF‑távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9ms volt (90%‑os konfidencia intervallum 15,1ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF‑távolság változása 15,4ms volt (90%‑os konfidencia intervallum 22,4ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400mg) a kiindulási értékhez képest 5,6ms‑os átlagos maximális QTcF‑távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc‑szakaszra gyakorolt, 2‑esfokozatúnál (CTCAE 3.0verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4pont).
Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC‑s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739betegnél, akik közül 807‑et (14%) 2vagy több évig kezeltek, egészen 6évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő mellékhatás az első 6hónap–1évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások.
Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I.fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II.fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II.fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.
Per os alkalmazott szunitinibbel egy I.fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30gyermek (3‑17éves korú) és 5fiatal felnőtt (18‑21éves korú) volt, akik többségénél primer agydaganatot diagnosztizáltak. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat≥3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és az ALAT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (MTD) (lásd 5.1pont).
Egy II.fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27gyermek (3‑16éves korú) és 2fiatal felnőtt (18‑19éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5.súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak.
Egy I/II.fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST‑ben szenvedő gyermek (13‑16éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2.súlyossági fokozattal. Hat betegből négy (66,7%) 3‑4.súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3.súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia egy-egy beteg esetében és egy 4.súlyossági fokozatú neutropenia egy beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5.súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Sunitinib Stada túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolás eseteiről; az esetek egy részében olyan mellékhatások jelentkeztek, amelyek megfelelnek a szunitinib ismert biztonságossági profiljának.
Farmakológiai tulajdonságok - SUNITINIB 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz gátlók; ATC kód: L01EX01
Hatásmechanizmus
A szunitinib több, a daganat növekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz-receptor (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktorreceptorokat (PDGFRalfa és PDGFRbéta), a VEGF receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktorreceptort (KIT); az Fms‑szerű tirozin-kináz‑3‑at (FLT3), a kolóniastimuláló faktorreceptort (CSF‑1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktorreceptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgáló módszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST‑ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC‑ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem rezekálható pNET‑ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.
A hatásosságot GIST‑ben a tumorprogresszióig (TTP) eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarányok (ORR), pNET‑ben a PFS alapján állapították meg.
Gastrointestinalis stroma-tumorok
Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800mg volt). 97beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55beteg kapott napi 50mg szunitinibet a javasolt adagolási séma szerint, mely 4hetes kezelésből és az ezt követő 2hetes szünetből áll („4/2 adagolási séma”).
Ebben a vizsgálatban a tumorprogresszióig eltelt idő (TTP) középértéke 34hét volt (95%‑os CI: 22,0‑46,0hét).
III‑asfázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST‑es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800mg volt). A vizsgálatban 312beteget 2:1arányban randomizáltak vagy 50mg szunitinib- vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2adagolási séma szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207beteg kapott szunitinib- és 105beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9hét (95%‑os CI: 21,3, 34,1), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke 27,3hét (95%‑os CI: 16,0, 32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1hetes TTP érték (95%‑os CI: 4,4, 10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4hét (95%‑os CI: 4,4, 10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%‑os CI: 0,290, 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.
A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak szakaszát lezárták, és a placebo-kar betegeinek felajánlották egy nyílt szakaszban a szunitinib-kezelést.
A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.
A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2.táblázat is mutatja:
2. táblázat: A hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat, ITT])
| Kettős vak kezelésa | |||||
| Medián (95% CI) | Hazard Ratio | Placebo keresztezett csoport kezelésb | |||
| Végpont | Szunitinib | Placebo | (95% CI) | p-érték | |
| Elsődleges: | |||||
| TTP (hetek) | |||||
| Időközi | 27,3 (16,0‑32,1) | 6,4 (4,4‑10,0) | 0,329 (0,233‑0,466) | <0,001 | - |
| Végső | 26,6 (16,0‑32,1) | 6,4 (4,4‑10,0) | 0,339 (0,244‑0,472) | <0,001 | 10,4 (4,3‑22,0) |
| Másodlagos | |||||
| Progresszió-mentes túlélés (PFS) (hetek)c | |||||
| Időközi | 24,1 (11,1‑28,3) | 6,0 (4,4‑9,9) | 0,333 (0,238‑0,467) | <0,001 | - |
| Végső | 22,9 (10,9‑28,0) | 6,0 (4,4‑9,7) | 0,347 (0,253‑0,475) | <0,001 | - |
| Objektív válaszarány (ORR) (%)d | |||||
| Időközi | 6,8 (3,7‑11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | - |
| Végső | 6,6 (3,8‑10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (5,0‑17,8) |
| Össztúlélés (OS) (hetek)e | |||||
| Időközi | - | - | 0,491 (0,290‑0,831) | 0,007 | - |
| Végső | 72,7 (61,3‑83,0) | 64,9 (45,7‑96,0) | 0,876 (0,679‑1,129) | 0,306 | - |
Rövidítések: CI=Konfidencia intervallum; ITT=Kezelési szándék szerinti; NÉ=nem értelmezhető; ORR=Objektív válaszarány; OS=Teljes túlélés; PFS=Progressziómentes túlélés; TTP=Tumorprogresszióig eltelt idő.
a A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak.
b A 99beteg hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak szakaszának befejezését követően a placebóról szunitinibra tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzés a vizsgáló értékelésén alapult.
c Az időközi progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.
d Az objektív válaszarányt (Objective Response Rate, ORR) azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót a 95%‑os konfidencia intervallumon belül.
e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.
Az össztúlélés (OS) mediánja az ITT populációban 72,7hét volt a szunitinibkaron, és 64,9hét a placebokaron (HR: 0,876; 95%‑os CI: 0,679‑1,129; p=0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebo-kezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.
Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes karcinóma
Egy 3.fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)‑alfa-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes karcinómás (MRCC) betegeknél. A két kezelési karba 750beteget randomizáltak 1:1arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50mg/nap per os adagolásból majd két hét szünetből álltak (4/2 séma), vagy IFN‑alfa‑t kaptak, amely során az elsőhéten 3millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a másodikhéten 6millió egységet, a harmadikhéten 9millió egységet, majd ezt követően pedig hetente háromszor, nem egymást követő napokon.
A kezelés medián időtartama 11,1hónap (szélsőértékek: 0,4‑46,1) volt a szunitinib-kezelés és 4,1hónap (szélsőértékek: 0,1‑45,6) az IFN‑alfa-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%‑ánál, az IFN‑alfa-t kapó betegek 6,9%‑ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatásokat. Ugyanakkor, a mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN‑alfa esetén 23%volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) IFN‑alfa‑t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN‑alfa-t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett interim-elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN‑alfa‑val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3hét, míg az IFN‑alfa kezelési csoportban 22,0hét volt; a relatív kockázati arány 0,415‑nek bizonyult (95%‑os CI: 0,320‑0,539, p‑érték <0,001). További végpontok voltak még az ORR, az OS és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított ORR a szunitinib-karon 46% (95%‑os CI: 41‑51) és az IFN‑alfa-karon 12,0% (95%‑os CI: 9‑16) volt (p‑érték <0,001).
A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN‑alfa esetében. Az OS mediánja a szunitinibkaron 114,6hét (95%‑os CI: 100,1‑142,9hét), az IFN‑alfa-karon pedig 94,9hét volt (95%‑os CI: 77,7‑117,0hét), kockázati arány: 0,821 (95%‑os CI: 0,673‑1,001; p=0,0510, nem rétegzett log-rang próba szerint).
Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított PFS és OS adatok az ITT populációban az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra:
3. táblázat: A hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat, ITT]) a 2-oldalas log-rang próba alapján NA=adat nem áll rendelkezésre
| Progressziómentes túlélés összegzése | Szunitinib(N=375) | IFN-alfa(N=375) | |
| A beteg állapota nem progrediált, ill. nem halt meg [n(%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) | |
| A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt [n(%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) | |
| Progressziómentes túlélés, PFS (hetek) | |||
| Kvartilis (95% CI) | |||
| 25% | 22,7 (18,0, 34,0) | 10,0 (7,3, 10,3) | |
| 50% | 48,3 (46,4, 58,3) | 22,1 (17,1,24,0) | |
| 75% | 84,3 (72,9, 95,1) | 58,1 (45,6, 82,1) | |
| Nem rétegzett elemzés | |||
| Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN‑alfa | 0,5268 | ||
| Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI | (0,4316, 0,6430) | ||
| p‑érték | <0,0001 | ||
| Össztúlélés összegzése | |||
| Nem ismert, hogy a beteg meghalt‑e [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) | |
| Az elhalálozott betegek aránya [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) | |
| Össz-túlélés, OS (hetek) | |||
| Kvartilis (95% CI) | |||
| 25% | 56,6 (48,7, 68,4) | 41,7 (32.6, 51,6) | |
| 50% | 114,6 (100,1, 142,9) | 94,9 (77,7, 117,0) | |
| 75% | NA (NA, NA) | NA (NA, NA) | |
| Nem rétegzett elemzés | |||
| Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN‑alfa) | 0,8209 | ||
| Relatív hazárdra vonatkozó, 95%‑os CI | (0,6730, 1,0013) | ||
| p‑értéka | 0,0510 | ||
Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; IFN‑alfa=alfa-interferon; ITT=kezelési szándék szerinti; N=betegszám; NA=nem értelmezhető; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés.
a 2‑oldalas lograng próba alapján
Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma
Egy 2.fázisú szunitinib-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin‑2‑vel vagy IFN‑alfa‑val végzett citokin-kezelésre. 63beteg kapott per os 50mg szunitinib kezdő adagot naponta egyszer, négy egymást követő héten keresztül, ezt követő kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2séma). Az elsődleges hatásossági végpont - a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján az ORR volt.
Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%‑os CI: 24%, 49,6%) és a progresszióig eltelt idő (TTP) középértéke 37,7hét volt (95%‑os CI: 24,0, 46,4).
Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter, MRCC daganatos betegeknél, melynek során 106beteg kapott legalább egy 50mg‑os szunitinib adagot a 4/2séma szerint.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (Duration of Response, DR) és az OS.
Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%‑os CI: 26,8%, 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el.
A pancreas neuroendokrin tumorai
Nem rezekálható pNET‑ben szenvedő betegeknél napi 50mg, 4/2‑es adagolási séma szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív, 2.fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálat értékelte. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66betegből álló kohorszban az elsődleges végpontként definiált tumorválasz 17% volt.
Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem rezekálható, pNET‑ben szenvedő betegek részvételével a kulcsfontosságú (pivotális), 3.fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek.
A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül, folyamatosan adott, napi egyszeri 37,5mg szunitinibre (N=86) vagy placebóra (N=85) randomizálták.
A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, az ORR, a PRO és a biztonságosság.
A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebocsoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%‑ának, a placebót szedő betegek 52%‑ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%‑ánál volt jelen májmetasztázis.
Szomatosztatin analógok alkalmazása megengedett volt a vizsgálatban.
A szunitinibet kapó betegek 66%‑a, a placebót kapó betegek 72%‑a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%‑a, míg a placebót kapó betegek 22%‑a kapott szomatosztatin analógokat.
A vizsgálók által meghatározott PFS tekintetében a szunitinib-kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett a placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4hónap, a placebokaron 5,5hónap volt [relatív hazárd: 0,418 (95%‑os CI: 0,263, 0,662), p‑érték=0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók a tumor méréseire a RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz-meghatározást alkalmazták, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja. A kezelés kezdetén meghatározott betegjellemzők alapján kialakított minden alcsoportban - beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is - a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebokaron pedig 24beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkoztatott relatív hazárd 0,365 (95%-os CI: 0,156, 0,857), p=0,0156 volt. Hasonlóképpen, a szunitinib-karba tartozó 57betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget), valamint a placebo-karba tartozó 61betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget) a PFS‑re vonatkoztatott relatív hazárd 0,456 (95%‑os CI: 0,264, 0,787), p=0,0036 volt.
Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, ahol a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és ahol minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS‑eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, ami 0,507‑es relatív hazárdot jelez (95%‑os CI: 0,350, 0,733), p=0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatot egy független Gyógyszer-ellenőrző Bizottság (Drug Monitoring Committee) ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult.
A PFS vizsgáló-alapú meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek vak, független, központi vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogyan azt a 4.táblázat mutatja.
4.táblázat: A 3.fázisú vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények
| Hatásossági paraméter | Szunitinib(N=86) | Placebo(N=85) | Relatív hazárd(95% Cl) | p-érték |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%‑os CI)] a vizsgálók értékelése alapján | 11,4 (7,4, 19,8) | 5,5 (3,6, 7,4) | 0,418 (0,263, 0,662) | 0,0001a |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%‑os CI)] derivált, tumorválasz‑meghatározás, amely a vizsgálók tumorméréseire alkalmazott RECIST‑en alapul | 12,6 (7,4, 16,9) | 5,4 (3,5, 6,0) | 0,401 (0,252, 0,640) | 0,000066a |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%‑os CI)] a felvételek vak, független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás | 12,6 (11,1, 20,6) | 5,8 (3,8, 7,2) | 0,315 (0,181, 0,546) | 0,000015a |
| Össztúlélés [5éves utánkövetés] [medián, hónap (95%‑os CI)] | 38,6 (25,6, 56,4) | 29,1 (16,4,36,8) | 0,730 (0,504, 1,057) | 0,0940a |
| Objektív válaszarány [%,(95%‑os CI)] | 9,3 (3,2, 15,4) | 0 | NÉ | 0,0066b |
Rövidítések: CI=konfidencia intervallum, N=betegszám, NÉ=nem értelmezhető pNET=neuroendokrin pancreas tumor; RECIST=válaszértékelési kritériumok szolid tumoroknál
a 2‑oldalas, nem rétegzett lograng próba
b Fisher‑féle egzakt próba
1.ábra – A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a 3.fázisú pNET vizsgálatban
Rövidítések: CI=konfidencia intervallum, N=betegszám, PFS=progressziómentes túlélés, pNET=neuroendokrin pancreas tumor
A vizsgálat lezárásának időpontjában az OS meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6hónap (95%‑os CI: 20,6, nem elért) a szunitinibkaron, összehasonlítva a nem elérttel (95%‑os CI: 15,5, nem elért) a placebokaron, relatív hazárd: 0,409 (95%‑os CI: 0,187, 0,894), p‑érték=0,0204]. A szunitinib-karon 9, a placebo-karon 21haláleset volt.
A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebokar betegeinek a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták és a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebokarról 85‑ből összesen 59beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vakosítás feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban az 5éves utánkövetés után az OS relatív hazárdja 0,730 volt (95%‑os CI: 0,504, 1,057).
Az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire -EORTC QLQ‑C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az öt funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emocionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú nemkívánatos tüneti hatással.
Egy 4.fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték, progresszív, előrehaladott/metasztatizáló, jól differenciált, nem‑rezekálható pNET‑ben szenvedő betegeknél.
Százhat beteg (61beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45beteg a többedik vonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5mg adagban, folyamatos napi adagolási rendben.
A vizsgálók értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke 13,2hónap volt, mind a teljes populációban (95% CI: 10,9-16,7), mind a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95% CI: 7,4-16,8).
Gyermekek és serdülők
A szunitinib gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2pont).
Per os alkalmazott szunitinibbel egy fázisI dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30gyermek (3‑17éves korú) és 5fiatal felnőtt (18‑21éves korú) volt, akiknek a többsége primer agydaganat diagnózisával került a vizsgálatba bevonásra. A vizsgálat első felében dóziskorlátozó kardiotoxicitást figyeltek meg, aminek folytán az módosításra került, miszerint a potenciálisan kardiotoxikus hatást kifejtő terápiáknak (köztük az antraciklineknek) vagy a szívbesugárzásnak korábban kitett betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat második részében, amelyben részt vettek rákellenes terápiában korábban részesült betegek, akiknél azonban nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15mg/m2/nap dózis (MTD) 4/2adagolási séma szerinti adagolása mellett. A vizsgálati alanyok egyikénél sem mutatkozott sem teljes, sem részleges válasz. Stabil betegséget 6betegnél (17%) figyeltek meg. Egy GIST‑ben szenvedő beteget vontak be a 15mg/m2/nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül. A megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások hasonlítottak a felnőtteknél általánosságban megfigyeltekhez (lásd 4.8pont).
Egy II.fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29HGG‑vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27gyermek (3‑16éves korú) és 2fiatal felnőtt (18‑19éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3hónap volt a HGG- és 2,7hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1hónap volt a HGG- és 12,3hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakoribb (≥10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportot összevonva a neutrofilszám-csökkenés (6[20,7%] beteg esetében), és az intracranialis vérzés (3[10,3%] beteg esetében) voltak (lásd 4.8pont).
Az I/IIfázisú vizsgálat, amelyet 6, 13‑16éves korú GIST‑ben szenvedő gyermek beteg részvételével folytattak le, akik a 4/2adagolási séma szerint 15mg/m2/nap és 30mg/m2/nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a publikált adatok (20GIST‑ben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26betegből 18‑nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21betegből 16stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5betegből 2 stabil betegséggel). Az I/II.fázisú vizsgálatban 6‑ból 3‑3betegnél figyeltek meg stabil betegséget, illetve betegségprogressziót (1beteg neoadjuváns, 1beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6betegből 4 (66,7%) 3‑4.súlyossági fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3.súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1‑1beteg esetében és egy 4.súlyossági fokozatú neutropenia 1beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi 3.súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreoidismus (1) és mucositis (1).
Az adott populációkra farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib GIST‑ben szenvedő gyermekgyógyászati (6‑17éves) betegeknél való alkalmazásának farmakokinetikai és legfontosabb biztonságossági, illetve hatásossági végpontjainak extrapolálása céljából. Az elemzés egyfelől a GIST‑ben vagy szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorban szenvedő gyermekgyógyászati betegektől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján úgy tűnt a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem befolyásolja negatívan a szunitinib-plazmaexpozíciókra adott biztonságossági és hatásossági válaszokat. A szunitinib előny/kockázat arányát a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg látszólag nem befolyásolta negatívan, azt leginkább a plazmaexpozíció határozta meg.
Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinibtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese vagy vesemendence carcinoma (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) kezelésében (lásd 4.2pont).
Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinibtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) kezelésében (lásd 4.2pont).
A szunitinib farmakokinetikai tulajdonságait 135, egészséges önkéntesnél és 266, szolid tumoros betegnél vizsgálták. A farmakokinetikai tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegcsoportban és egészséges önkénteseknél is.
A 25‑100mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax‑érték az adaggal arányosan nő. Ismételt naponkénti adagolás mellett a szunitinib 3‑4‑szeresére, fő aktív metabolitja 7‑10‑szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14napon belül alakul ki. A 14.napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101ng/ml, ami megegyezett az in vitro receptor‑foszforiláció-gátló vizsgálatokból és a tumorstagnálás/-növekedés‑csökkenés invivo vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23‑37%‑áért felelős. A vizsgált adagolási sémák mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit farmakokinetikájában bekövetkező jelentős változást.
Felszívódás
A szunitinib per os alkalmazása után a Cmax általában 6-12óra múlva (tmax) alakul ki.
Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.
Eloszlás
In vitro a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagymértékű volt, 2230l, ami szövetekben történő eloszlást jelez.
Metabolikus interakciók
Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított, in vitro Ki-értéke azt jelezte, nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja klinikailag releváns mértékben indukálja az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát.
Biotranszformáció
A szunitinib döntően a CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, aminek eredménye a fő aktív metabolit, a dezetil-szunitinib, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével.
Szunitinib és erős CYP3A4 enziminduktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mert megváltozhat a szunitinib plazmaszintje (lásd 4.4 és 4.5pont).
Elimináció
Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó változatlan formájú hatóanyag és metabolitjainak 16%‑a ürül. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, a vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%‑át tette ki az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34‑62l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs felezési ideje sorrendben kb. 40‑60, illetve 80‑110óra.
Egyidejű alkalmazás BCRP inhibitorokkal
A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinibnek, egy BCRP inhibitornak egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax és AUC értékeire (lásd 4.5pont). Ez egy multicentrikus, nyílt,1/2‑esfázisú vizsgálat volt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt MRCC‑ben (metasztatikus vesesejtes karcinóma). A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250mg) és a szunitinib (37,5mg [1.kohorsz, n=4] vagy 50 mg [2.kohorsz, n=7] naponta, ahol 4hét gyógyszerszedést 2hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszer-interakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N=7+4), és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a PK gyógyszer-interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni.
Speciális betegcsoportok
Májkárosodás
A szunitinib és elsődleges metabolitja főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh A és Bstádium) szenvedő és a normál májfunkciójú egyéneknél. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh Cstádium) szenvedő egyéneknél.
A rákos betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALAT- vagy ASAT‑értéke meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5‑szeresét, illetve – a májmetasztázisnak tulajdoníthatóan - a normálérték ötszörösét.
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai elemzések arra utaltak, hogy a szérum kreatinin clearance-e a szunitinib látszólagos clearance‑ét (Cl/F) az értékelt tartományban (42‑347ml/perc) nem befolyásolta. A szunitinib egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos a vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő, és a normál vesefunkciójú (kreatinin-clearance >80ml/perc) vizsgálati egyéneknél. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD‑ben szenvedő betegeknél hemodialízissel nem távolítható el, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%‑kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%‑kal volt alacsonyabb a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.
Testtömeg, teljesítménystátusz
A demográfiai adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative OncologyGroup) teljesítménystátusz függvényében módosítani.
Nem
A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%‑kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance‑e (Cl/F) mint férfiaknál: ez a különbség nem teszi szükségessé az adagolás módosítását.
Gyermekek és serdülők
A szunitinib gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2pont). Elvégezték egy GIST‑ben és szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, valamint szolid tumorban szenvedő gyermek betegektől gyűjtött összesített adathalmaz populációs farmakokinetikai elemzését. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagy a testfelszín területe), valamint más kovariánsok által gyakorolt hatások értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok között az életkor jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagy serdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-e tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance).
Továbbá a 3gyermekgyógyászati vizsgálatból (2paediatriai szolidtumor-vizsgálat és 1paediatriai GIST‑vizsgálat; korcsoportok: 6‑11évesek és 12‑17évesek) származó PK‑i, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance‑ének tekintetében. Ezen elemzés értelmében a kb. 20mg/m2/nap dózis (testfelszín: 1,10‑1,87m2) szerinti adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja paediatriai betegek esetében a becslések szerint hasonló (az AUC 75 és 125%‑a közötti) plazmabeli expozíciót idéz elő, mint az 50mg/nap dózis a 4/2adagolási séma szerint kezelt, GIST‑ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233ng×h/ml). Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15mg/m2 volt, (MTD alapján, amit a fázisI dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd. 5.1pont) amelyet GIST‑se paediatriai betegeknél 22,5mg/m2‑re, a későbbiekben pedig 30mg/m2‑re emeltek (az 50mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST‑ben szenvedő paediatriai betegekről közölt szakirodalom szerint a számított kezdődózis 16,6mg/m2‑től 36mg/m2‑ig terjedt, az adagokat 40,4mg/m2‑ig emelték (nem meghaladva a napi 50mg‑os teljes dózist).
Gyógyszerészeti jellemzők - SUNITINIB 50 MG
Kapszulatöltet
mikrokristályos cellulóz (E460)
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
povidon (E1201)
magnézium-sztearát (E470b)
Sunitinib Stada 12,5mg kemény kapszula
Kapszulahéj
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin
Fehér jelölőfesték
sellak
titán-dioxid (E171)
propilén-glikol (E1520)
Sunitinib Stada 25mg kemény kapszula
Kapszulahéj
fekete vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin
Fehér jelölőfesték
sellak
titán-dioxid (E171)
propilén-glikol (E1520)
Sunitinib Stada 50mg kemény kapszula
Kapszulahéj
fekete vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin
Fehér jelölőfesték
sellak
titán-dioxid (E171)
propilén-glikol (E1520)
[Buborékcsomagolás]
Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolás.
Kiszerelés: 28db kemény kapszula
Alu-OPA/Alu/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás
Kiszerelés: 28×1db kemény kapszula
[Tartály]
Csavarmenetes gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.
Kiszerelés: 30db kemény kapszula
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható