SUNLENCA 464 MG OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SUNLENCA 464 MG
A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Minden injekciót egészségügyi szakembernek kell beadnia.
A lenakapavir-kezelés megkezdése előtt az egészségügyi szakembernek gondosan ki kell választania azokat a betegeket, akik egyetértenek a szükséges injekciós ütemtervvel, és meg kell beszélnie a beteggel az ütemezett gyógyszerbeadási orvos-beteg találkozásokon való megjelenés fontosságát a vírusszuppresszió fenntartása, valamint a kihagyott dózisokkal kapcsolatos vírus-rebound és a lehetséges rezisztencia-kockázat csökkentése érdekében. Ezenkívül az egészségügyi szakembernek meg kell beszélnie a beteggel az optimalizált háttérkezelés (optimized background regimen, OBR) betartásának fontosságát a vírus-rebound és a lehetséges rezisztencia-kockázat további csökkentése érdekében.
A Sunlenca-kezelés leállítása esetén elengedhetetlen egy alternatív, teljes szuppressziót nyújtó antiretrovirális kezelés alkalmazása a Sunlenca utolsó injekciója után, amennyiben lehetséges, 28 héten belül (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Indító kezelés
A kezelés 1. és 2. napján a Sunlenca ajánlott dózisa napi 600 mg szájon át szedve. A kezelés 8. napján az ajánlott dózis 300 mg, szájon át szedve. Ezután, a kezelés 15. napján az ajánlott dózis 927 mg, subcutan injekcióban beadva.
A szájon át szedett tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni (lásd a Sunlenca tabletta alkalmazási előírását).
Fenntartó kezelés
Az ajánlott dózis 927 mg Sunlenca subcutan injekcióban beadva, 6 havonta (26 hetente) egyszer, az
utolsó injekció időpontjától számítva (+/– 2 hét).
-
táblázat: A Sunlenca ajánlott kezelési rendje: kezdő és fenntartó dózisok beadási ütemterve
Kezelési idő A Sunlenca dózisa: Indítás 1. nap 600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta) 2. nap 600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta) 8. nap 300 mg szájon át (1 × 300 mg tabletta) 15. nap 927 mg subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekcióa) A Sunlenca dózisa: Fenntartás 6 havonta(26 hét)b+/- 2 hét 927 mg-os subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekcióa) -
Két injekció, mindegyik külön beadási helyre a hasfal bőrébe.
-
Az utolsó injekció beadásától számítva.
Kihagyott dózis
A fenntartási időszak alatt, ha több mint 28 hét telt el az utolsó injekció óta, és ha klinikailag megfelelő a Sunlenca-kezelés folytatása, az adagolási rendet az 1. naptól kell újrakezdeni (lásd az 1. táblázatot).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc vagy vesepótló kezelés mellett) (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A Sunlenca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra.
A Sunlenca injekció kizárólag subcutan adható be a hasfal bőrébe egészségügyi szakember által (két injekcióban, mindegyiket más helyre) (lásd 6.6 pont). A Sunlenca injekciót TILOS intradermálisan beadni (lásd 4.4 pont). Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a „Használati utasítás” című részben a betegtájékoztatóban. A „Használati utasítás” kártya formájában is elérhető az injekciós készletben.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttes alkalmazás erős CYP3A, P-gp és UGT1A1 induktorokkal, mint például.
-
antimikobakteriális szerek: rifampicin
-
görcsoldó szerek: karbamazepin, fenitoin
-
gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).
Rezisztencia kockázata a kezelés megszakítását követően
A Sunlenca-kezelés leállítása esetén – a vírusrezisztencia kockázatának minimalizálása érdekében – elengedhetetlen egy alternatív, teljes szuppressziót nyújtó antiretrovirális kezelés alkalmazása a Sunlenca utolsó injekciója után, amennyiben lehetséges, 28 héten belül.
Ha virológiai sikertelenség gyanúja merül fel, amennyiben lehetséges, alternatív kezelést kell alkalmazni.
Más gyógyszerek alkalmazása a lenakapavir abbahagyása után
A Sunlenca-kezelés leállítása esetén a szisztémás keringésben hosszabb ideig kimutatható a lenakapavir maradék koncentrációja. Ezek a koncentrációk befolyásolhatják más gyógyszerek (azaz érzékeny CYP3A-szubsztrátok) expozícióját, amelyeket a Sunlenca utolsó subcutan dózisát követő 9 hónapon belül kezdenek el (lásd 4.5 pont). Ezek a koncentrációk várhatóan nem befolyásolják más antiretrovirális szerek expozícióját, amelyeket a Sunlenca-kezelés abbahagyása után kezdenek meg.
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus okozta retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (például a Basedow-kór és az autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók nem megfelelő alkalmazás esetén
A nem megfelelő alkalmazás (intradermális injekció) súlyos, az injekció beadásának helyén fellépő reakciókkal hozható összefüggésbe, beleértve a necrosist és a fekélyt is. A Sunlenca injekció kizárólag subcutan adható be (lásd 4.2 pont).
Lassan vagy nem-felszívódó, az injekció beadásának helyén kialakuló csomók és indurációk
A Sunlenca alkalmazása az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (ISR-eket) okozhat, beleértve a csomókat és az indurációkat. A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a betegeket arról, hogy az injekció beadásának helyén kialakuló csomók és indurációk felszívódása hosszabb időt vehet igénybe, mint más ISR-ek esetében, vagy esetleg fel sem szívódnak. A CAPELLA vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók a vizsgálati alanyok 10%-ánál 554 napos medián utánkövetés után sem múltak el, míg az összes induráció megszűnt (lásd 4.8 pont). A néhány vizsgálati alanynál az injekció beadásának helyén kialakult csomók fennmaradásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de összefüggésben lehet a subcutan gyógyszerdepó jelenlétével és az ezzel összefüggő idegentest-reakcióval az injekció beadásának helyén. A nem-felszívódó ISR-ek orvosi megfigyelést igényelnek.
Opportunista fertőzések
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Sunlenca – hasonlóan a többi antiretrovirális kezeléshez – nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és opportunista fertőzések, illetve a HIV-fertőzés egyéb szövődményei továbbra is jelentkezhetnek. Ezért a betegeket a HIV-vel összefüggő betegségek kezelésében jártas orvosoknak szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartaniuk.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
Mérsékelt CYP3A- és a P-gp-indukáló gyógyszerekkel (például efavirenz) történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Nem ajánlott egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erősen gátolják a CYP3A-t, a P-gp-t és az UGT1A1-et együtt (azaz mind a 3 útvonalat), mint például az atazanavir/kobicisztát (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a lenakapavir farmakokinetikájára
A lenakapavir a CYP3A, a P-gp és az UGT1A1 szubsztrátja. A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős induktorai, mint például a rifampicin, jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet, ezért az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A CYP3A és a P-gp közepes induktorai, mint például az efavirenz, szintén jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős inhibitorai együttesen (azaz mindhárom útvonalon), mint például az atazanavir/kobicisztát, jelentősen megnövelhetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Erős CYP3A4-inhibitorok önmagukban (például vorikonazol) vagy a CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai együtt (például kobicisztát) nem eredményezik a lenakapavir expozíció klinikailag jelentős növekedését.
A lenakapavir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
A lenakapavir a CYP3A mérsékelt inhibitora és P-gp-inhibitor. Körültekintés ajánlott, ha a Sunlenca-t szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztráttal alkalmazzák egyidejűleg. A lenakapavir klinikailag nem gátolja a mellrák-rezisztencia fehérjét (BCRP), és nem gátolja a szerves anion-transzporter polipeptideket (OATP).
-
táblázat: A Sunlenca és más gyógyszerek között fellépő interakciók
Gyógyszerek terápiás terület / lehetséges interakciós mechanizmus szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékosváltozás A Sunlenca-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK Rifampicina,b,c (600 mg naponta egyszer) Lenakapavir: AUC: ↓84%Cmax: ↓55% Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták.A rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhezés rezisztencia kialakulásához vezethet. Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták.A karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál vagy fenitoin egyidejű alkalmazása lenakapavirrel csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiáshatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin Fenobarbitál Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).Megfontolandó az alternatív antikonvulzív szerek alkalmazása. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Az interakciót nem vizsgálták.A közönséges orbáncfű együttes alkalmazása csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhezés rezisztencia kialakulásához vezethet. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ANTIRETROVÍRÁLIS SZEREK Atazanavir/kobicisztátb,d,e(300 mg / 150 mg naponta egyszer) Lenakapavir: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Efavirenzb,d,f (600 mg napi egyszer) Lenakapavir: AUC:↓ 56%Cmax:↓ 36% Gyógyszerek terápiás terület / lehetséges interakciós mechanizmus szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékosváltozás A Sunlenca-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Etravirin NevirapinTipranavir/ritonavir Az interakciót nem vizsgálták.Az etravirinnel, nevirapinnal vagy tipranavirral/ritonavirral történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhezés rezisztencia kialakulásához vezethet. Kobicisztátb,d,g (150 mg naponta egyszer) Lenakapavir: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% Nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. Darunavir/kobicisztátb,d,h (800 mg / 150 mg naponta egyszer) Lenakapavir: AUC:↑ 94%Cmax:↑ 130% Ritonavir Az interakciót nem vizsgálták.A ritonavirral történő egyidejű alkalmazás növelheti a lenakapavir plazmakoncentrációját. Tenofovir-alafenamidd,i,j (25 mg) Tenofovir-alafenamid: AUC:↑ 32%Cmax:↑ 24%Tenofovirk: AUC:↑ 47%Cmax:↑ 23% Nem szükséges a tenofovir-alafenamid dózisának módosítása. ERGOTSZÁRMAZÉKOK Dihidroergotamin Ergotamin Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrelegyidejűleg alkalmazzák őket. Óvatosság szükséges, ha a dihidroergotamint vagy az ergotamint a Sunlenca-val egyidejűleg alkalmazzák. FOSZFODIÉSZTERÁZ-5- (PDE-5) INHIBITOROK Szildenafil Tadalafil Vardenafil Az interakciót nem vizsgálták.A PDE-5-gátlók plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák őket. PDE-5-gátlók alkalmazása pulmonális arterialis hypertonia kezelésére: a tadalafil egyidejű alkalmazása nem ajánlott.PDE-5-gátlók alkalmazása erectilis dysfunctio kezelésére:Szildenafil: 25 mg-os kezdő dózis ajánlott.Vardenafil: Legfeljebb 5 mg 24 órásidőszak alatt. Tadalafil:dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot KORTIKOSZTEROIDOK (szisztémás) -
Szükség szerint: legfeljebb 10 mg 72 óránként
-
Napi egyszeri használatra: a
Gyógyszerek terápiás terület / lehetséges interakciós mechanizmus szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékosváltozás A Sunlenca-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Kortizon/hidrokortizon Dexametazon Az interakciót nem vizsgálták.A kortikoszteroidok plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák őket.A lenakapavir plazmakoncentrációja csökkenhet, ha szisztémás dexametazonnal egyidejűleg alkalmazzák, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Sunlenca olyan kortikoszteroidokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyek expozícióját a CYP3A-gátlók jelentősen megnövelik, növelheti a Cushing-szindróma és a mellékvesekéreg-szuppresszió kockázatát. A legkisebb kezdő dózissal kezdje, és óvatosan titrálja, miközben figyelemmel kíséri a biztonságosságot.Elővigyázatosság szükséges, ha a szisztémás dexametazont Sunlenca-val egyidejűlegalkalmazzák, különösen hosszútávú alkalmazás esetén. Megfontolandómás kortikoszteroidok alkalmazása. HMG-CoA REDUKTÁZ-GÁTLÓK Lovasztatin Szimvasztatin Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák őket. A legkisebb kezdő dózissal kezdje a lovasztatint és a szimvasztatint, és óvatosan titrálja, miközben figyelemmel kíséri abiztonságosságot (például myopathia). Atorvasztatin Nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása Pitavasztatind,i,l (2 mg egyszeri dózis; egyidejűleg vagy 3 nappala lenakapavir után) Pitavasztatin: AUC:↔Cmax:↔ Nem szükséges a pitavasztatin és a rozuvasztatin dózisának módosítása. Rozuvasztatind,i,m (5 mg egyszeri dózis) Rozuvasztatin: AUC:↑ 31%Cmax:↑ 57% ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Digoxin Az interakciót nem vizsgálták.A digoxin plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrelegyidejűleg alkalmazzák. Óvatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott. Gyógyszerek terápiás terület / lehetséges interakciós mechanizmus szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékosváltozás A Sunlenca-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás NYUGTATÓK/ALTATÓK Midazolámd,i,n (2,5 mg egyszeri dózis; szájon át; egyidejű alkalmazás) Midazolám: AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-hidroximidazolámo: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% Óvatosság szükséges, ha a midazolámot vagy a triazolámot Sunlenca-val együtt adják. Midazolámd,i,n (2,5 mg egyszeri dózis; szájon át; 1 nappal a lenakapavir után) Midazolám: AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-hidroximidazolámo: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% Triazolám Az interakciót nem vizsgálták.A triazolám plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák. ANTIKOAGULANSOK Közvetlen orális antikoagulánsok (DOAC-ok)Rivaroxabán Dabigatrán Edoxabán Az interakciót nem vizsgálták.A DOAC plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák. A lehetséges vérzésveszély miatt szükség lehet a DOAC dózisának módosítására. A mérsékelt CYP3A-gátlókkal és/vagyP-gp-gátlókkal való kombinációval kapcsolatos további információkértolvassa el a DOAC alkalmazási előírását. ANTIFUNGÁLIS SZEREK Vorikonazola,b,p,q (400 mg naponta kétszer / 200 mg naponta kétszer) Lenakapavir: AUC:↑ 41%Cmax:↔ Nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. Itrakonazol Ketokonazol Az interakciót nem vizsgálták.A lenakapavir plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha itrakonazollal vagy ketokonazollal egyidejűlegalkalmazzák. H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Famotidina,b (40 mg naponta egyszer, 2 órával a lenakapavir előtt) Famotidin: AUC: ↑ 28%Cmax:↔ Nem szükséges a a famotidin dózisának módosítása. ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinil-ösztradiol Progesztinek Az interakciót nem vizsgálták.Az etinil-ösztradiol és a progesztinek plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirralegyidejűleg alkalmazzák. Nem szükséges az etinil-ösztradiol és a progesztinek dózisának módosítása. Gyógyszerek terápiás terület / lehetséges interakciós mechanizmus szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékosváltozás A Sunlenca-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás NEMI MEGERŐSÍTŐ HORMONOK 17β-ösztradiol Antiandrogének Progesztogén Tesztoszteron Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. Nem szükséges a nemi megerősítő hormonok dózisának módosítása. -
Éhgyomorra.
-
Ezt a vizsgálatot 300 mg lenakapavir egyszeri orális alkalmazásával végezték.
-
Erős CYP3A-induktorként, valamint a P-gp és az UGT induktoraként értékelték.
-
Étkezés után.
-
Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp és az UGT1A1 inhibitoraként értékelték.
-
Közepesen erős CYP3A-induktorként, valamint P-gp-induktorként értékelték.
-
Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként értékelték.
-
Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként és induktoraként értékelték.
-
Ezt a vizsgálatot 600 mg lenakapavir egyszeri dózisával végezték, 2 napon keresztül napi kétszeri 600 mg-os telítő kezelést követően, egyszeri 600 mg-os lenakapavir dózist adtak be minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel.
-
P-gp-szubsztrátként értékelve.
-
A tenofovir-alafenamid in vivo tenofovirrá alakul.
-
OATP-szubsztrátként értékelve.
-
BCRP-szubsztrátként értékelve.
-
CYP3A-szubsztrátként értékelve.
o A midazolám fő aktív metabolitja.
-
A CYP3A erős inhibitoraként értékelték.
-
Ezt a vizsgálatot a vorikonazol 400 mg-os telítő dózisával egy napig naponta kétszer, majd naponta kétszer 200 mg-os
fenntartó dózissal végezték.
-
-
Terhesség
A lenakapavir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy csak korlátozott információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Sunlenca alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota megkívánja a Sunlenca-kezelést.
Szoptatás
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Nem ismert, hogy a lenakapavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben, patkányoknak vemhesség és szoptatás alatt történő beadását követően a lenakapavirt alacsony szinten kimutatták szoptatott patkánykölykök plazmájában, de ez nem járt hatásokkal a szoptatott utódokra nézve.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a lenakapavirnak a férfiak vagy nők termékenységére gyakorolt hatásairól. Állatkísérletek során a lenakapavir nem gyakorolt hatást a hímek vagy a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).
A Sunlenca várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A korábban intenzív kezelést kapó HIV-fertőzött felnőtt vizsgálati alanyoknál a leggyakoribb mellékhatások az ISR-ek (76%) és a hányinger (6%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások táblázatos felsorolását a 3. táblázat tartalmazza. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka
(≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakorisága Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori az injekció beadásának helyén fellépő reakciókb -
A gyakoriság az összes vizsgálati alanyon (1. és 2. kohorsz) alapul a CAPELLA vizsgálatban (lásd 5.1 pont).
-
Ide tartozik az injekció beadásának helyén fellépő duzzanat, fájdalom, csomó, erythema, induratio, viszketés, extravasatio, diszkomfortérzés, terime, haematoma, oedema és fekély a CAPELLA vizsgálatból; valamint a forgalombahozatalt követő mellékhatásfigyelés során azonosított necrosis.
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók
A kezelés 156. hetéig a legtöbb vizsgálati alanynál enyhe (1. fokozatú, 54%) vagy közepesen súlyos (2. fokozatú, 17%) ISR-ek (az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók) léptek fel. A vizsgálati alanyok hat százalékánál (4/72) súlyos, 3. fokozatú ISR jelentkezett, melyek megszűnéséig eltelt medián idő 15 nap (tartomány: 1–71 nap) volt. Egyik vizsgálati alanynál sem jelentkezett 4. fokozatú ISR. Az összes ISR (a csomók és az indurációk kivételével) megszűnéséig eltelt medián idő 5 nap volt. A Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók és indurációk megszűnéséig eltelt medián idő 191 nap (Q1, Q3: 71–366 nap), illetve 113 nap (Q1, Q3: 29–224 nap) volt. Az
554 napos medián utánkövetés után a Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók a vizsgálai alanyok 10%-ánál (7/72) nem múltak el. A Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult összes induráció elmúlt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont). A Sunlenca túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe
beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel a lenakapavir erősen kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.
Farmakológiai tulajdonságok - SUNLENCA 464 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek, ATC-kód: J05AX31
Hatásmechanizmus
A lenakapavir a HIV-1 kapszidfunkció többlépcsős, szelektív inhibitora, amely közvetlenül kötődik a kapszidfehérje (CA) alegységei közötti határfelülethez. A lenakapavir gátolja a HIV-1 replikációját azáltal, hogy megzavarja a vírus életciklusának több, lényeges lépését, beleértve a HIV-1 provirális DNS kapszid által közvetített felvételét a sejtmagba (azáltal, hogy blokkolja a nukleáris import fehérjék kapszidhoz való kötődését), a vírus felépülését és kiszabadulását (a Gag/Gag-Pol működésének zavarásával, csökkentve a CA alegységek termelését) és a kapszidmag képződését (a kapszidalegység asszociáció sebességének megzavarásával, ami hibás kapszidokhoz vezet).
In vitro antivirális hatás és szelektivitás
A lenakapavir laboratóriumi és klinikai HIV-1-izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocyta/macrophag sejtekben, valamint CD4+
T-lymphocytákban vizsgálták. Az EB50 és szelektivitás (CC50/EC50) értékek 30 és 190 pM, illetve 140 000 és >1 670 000 közötti tartományban voltak a vad típusú (WT) HIV-1 vírus esetében. A fehérjére korrigált EC95 a lenakapavir esetében 4 nM (3,87 ng/ml) volt a WT HIV-1 vírus MT-4 T-sejtvonalában.
Egy vizsgálatban a lenakapavirt az antiretrovirális szerek fő osztályainak képviselőivel kombinálva (nukleozid-reverztranszkriptáz-inhibitorok [NRTI-k], nem nukleozid-reverztranszkriptáz-inhibitorok [NNRTI-k], integráz-száltranszfer-gátlók [INSTI-k] és proteázgátlók [PI-k]) szinergikus vírusellenes hatásokat figyeltek meg. Nem figyeltek meg antagonizmust ezeknél a kombinációknál.
A lenakapavir sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H alcsoportokat is.
A lenakapavir a HIV-1-hez képest 15–25-ször kevésbé volt hatékony a HIV-2-izolátumokkal szemben.
Rezisztencia
Sejtkultúrában
Sejtkultúrában olyan HIV-1-variánsokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak lenakapavirra. A lenakapavirrel végzett in vitro rezisztencia-szelekció 7 mutációt azonosított a CA-ban: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S és T107N külön-külön vagy kettős kombinációban. A lenakapavirra való fenotípusos érzékenység 4–>3226-szorosra csökkent a WT vírushoz képest. A lenakapavir iránti érzékenységnek a WT vírushoz képesti >10-szeres csökkenését mutató
HIV-1-variánsok csökkent replikációs kapacitást mutattak az elsődleges humán CD4+ T-lymphocytákban és makrophagokban (a WT vírus 0,03-28%-a és 1,9-72%-a).
A GS-US-200-4625-ös („CAPELLA”) vizsgálatban a korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyok 39%-a (28/72) teljesítette a rezisztenciaelemzés kritériumait a 156. hétig (HIV-1 RNS
≥50 kópia/ml igazolt virológiai sikertelenség esetén [szuboptimális virológiai válasz a 4. héten, virológiai rebound vagy virémia az utolsó viziten]), és a lenakapavirral összefüggő mutációk megjelenésére elemezték őket. Lenakapavirral összefüggő kapszidmutációkat e vizsgálati alanyok 19,0%-ánál (n = 14) találtak. Az M66I CA mutációt a vizsgálati alanyok 8,3%-ánál (n = 6) figyelték meg, önmagában vagy más, Sunlenca-val összefüggő kapszidmutációkkal kombinálva, beleértve a Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T és T107T/A/C mutációkat. Négy vizsgálati alanynál Q67H + K70R kapszidmutációk (CA) jelentek meg A105T és/vagy T107N jelenlétével vagy anélkül. Egy vizsgálati alanynál a K70N + N74K + T107T/N, egy másiknál önmagában az N74D, egy további vizsgálati alanynál önmagában a Q67Q/H, egy vizsgálati alanynál pedig a Q67K + K70H mutációk jelentek meg. Nyolc, virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanynál az OBR (optimalizált háttérkezelés) komponenseivel szemben újonnan kialakuló rezisztencia-szubsztitúciók jelentek meg.
A fenotípusos elemzések azt mutatták, hogy az M66I és a Q67K + K70H mutációs mintázatok esetén a lenakapavir-érzékenység 234-szeres (medián), illetve 167-szeres csökkenésével járt a vad típushoz (WT) képest. A Q67H + K70R + A105T vagy T107N rezisztenciamintázat a WT-hez képest átlagosan 195-szörös csökkenést, míg önmagában a Q67H + K70R (mintázat) a WT-hez képest 15-szörös csökkenést mutatott a lenakapavir-érzékenység tekintetében. A K70N + N74K mutációk jelenléte a WT-hez képest a lenakapavir-érzékenység 289-szeres csökkenésével járt, a Q67Q/H mutáció pedig a WT-hez képest a lenakapavir-érzékenység 5,9-szeres csökkenésével.
Keresztrezisztencia
In vitro a lenakapavir antivirális aktivitását olyan HIV-1 helyspecifikus mutánsok és a betegektől származó HIV-1-izolátumok széles spektrumával szemben határozták meg, amelyek rezisztensek az antiretrovirális szerek 4 fő osztályára (NRTI-k, NNRTI-k, INSTI-k és PI-k; n = 58), valamint az érésgátlókkal szemben rezisztens vírusokra (n = 24), illetve a bejutásgátló („entry”) inhibitorok (EI) osztályára rezisztens vírusokra (fosztemszavir, ibalizumab, maravirok és enfuvirtid; n = 42). Ezek az adatok azt mutatták, hogy a lenakapavir teljes mértékben aktív maradt az összes vizsgált variánssal szemben, így nem átfedő rezisztenciaprofilt mutatott. Ezenkívül a lenakapavir antivirális aktivitását a betegek izolátumaiban nem befolyásolta a természetesen előforduló Gag-polimorfizmusok jelenléte.
Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások
Egy párhuzamos elrendezésű, alapos QT/QTc vizsgálatban a lenakapavirnak nem volt klinikailag releváns hatása a QTcF-intervallumra. A lenakapavir szupraterápiás expozícióinál (9-szer nagyobb, mint a Sunlenca terápiás expozíciója) a QTcF-intervallum előre jelzett átlagos (felső 90%-os konfidenciaintervallum) növekedése 2,6 (4,8) ms volt, és nem volt összefüggés (p = 0,36) a megfigyelt lenakapavir plazmakoncentráció és a QTcF változás között.
Klinikai adatok
A Sunlenca hatásossága és biztonságossága HIV-1-fertőzött, korábban intenzív kezelést kapó, többszörös gyógyszer-rezisztenciában szenvedő vizsgálati alanyoknál egy részlegesen randomizált, placebokontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálat (GS-US-200-4625). „CAPELLA”) 156 hetes adatain alapul.
A CAPELLA vizsgálatot 72, többszörösen rezisztens HIV-1-ben szenvedő, korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyon végezték el. A vizsgálati alanyok vírusterhelése ≥ 400 kópia/ml, dokumentált rezisztencia legalább két antiretrovirális gyógyszerrel szemben a 4 antiretrovirális gyógyszercsoport közül legalább háromból (NRTI, NNRTI, PI és INSTI), és nem több, mint 2 teljesen aktív antiretrovirális gyógyszer az antiretrovirális gyógyszerek 4 osztályából, amelyek rezisztencia, intolerancia, gyógyszerhez való hozzáférés, ellenjavallat vagy egyéb biztonságossági aggályok miatt a kiindulási szinten maradtak.
A vizsgálat két kohorszból állt. A vizsgálati alanyokat a randomizált kohorszba (1. kohorsz, n = 36) vonták be, ha < 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest. A vizsgálati alanyokat akkor vonták be a nem randomizált kohorszba (2. kohorsz, n = 36), ha ≥ 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest, vagy miután az 1. kohorsz elérte a tervezett minta méretét. A vizsgálati alanyok 600 mg, 600 mg és 300 mg lenakapavirt kaptak orálisan rendre az 1., 2. és 8. napon, majd 927 mg-ot subcutan a 15. napon és 927 mg-ot subcutan 6 havonta (lásd
pont).
A 14 napos funkcionális monoterápiás periódusban az 1. kohorszba tartozó vizsgálati alanyokat 2:1 arányban, vak módszerrel randomizálták Sunlenca-ra vagy placebóra, miközben folytatták a sikertelen kezelésüket. A funkcionális monoterápiás periódus után a Sunlenca-t kapó vizsgálati
alanyok a Sunlenca-t az optimalizált háttérkezeléssel együtt folytatták; azon vizsgálati alanyok, akik ebben az időszakban placebót kaptak, elkezdték a Sunlenca-t egy optimalizált háttérkezeléssel együtt.
Az 1. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (46%) vagy fekete bőrű (46%), 24-71 év közötti (átlag [SD]: 52 [11,2] év) férfi (72%) volt. A kiinduláskor a medián vírusterhelés
4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 2,33-5,40) és a CD4+ sejtszám 127 sejt/mm3 (tartomány: 6-827) volt. A vizsgálati alanyok többségének (53%) nem volt teljesen aktív hatóanyaga a kezdeti sikertelen kezelési renden belül.
A 2. kohorszba tartozó vizsgálati alanyok kezelését az 1. napon Sunlenca-val és optimalizált háttérkezeléssel kezdték.
A 2. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (36%), fekete bőrű (31%) vagy ázsiai (33%), 23-78 év közötti (átlag [SD]: 48 [13,7] év) férfi (78%) volt. A kiinduláskor a medián vírusterhelés 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 1,28–5,70) és a CD4+ sejtszám 195 sejt/mm3 (tartomány: 3-1 296) volt. A 2. kohorszban a vizsgálati alanyok 31%-ának nem volt teljesen aktív hatóanyaga, 42%-ának 1 teljesen aktív hatóanyaga, 28%-ának pedig 2 vagy több teljesen aktív hatóanyaga volt a kezdeti sikertelen kezelési renden belül.
Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt az 1. kohorszban, akik
≥ 0,5 log10 kópia/ml HIV-1 RNS-csökkenést értek el a kiinduláshoz képest a funkcionális monoterápiás periódus végén. Az elsődleges végpont elemzés eredményei a Sunlenca szuperioritását mutatták a placebóhoz képest, amint az a 4. táblázatban látható.
-
táblázat: A ≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést elérő vizsgálati alanyok aránya
(1. kohorsz)Sunlenca (n = 24) Placebo (n = 12) A≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést elérő vizsgálati alanyok aránya 87,5% 16,7% Kezelési különbség (95%-os CI); p-érték 70,8% (34,9–90,0%); p < 0,0001 A 26., 52. és 156. hét eredményeit az 5. és 6. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml és < 200 kópia/ml) a 26.a, 52.b és a 156c héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-vizsgálatban (1. kohorsz)
Sunlenca plusz OBR 26. hétn = 36 52. hétn = 36 156. hétn = 34d HIV-1 RNS < 50 kópia/ml HIV-1 RNS < 200 kópia/ml 81%89% 83%86% 65%e68%f HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/mlg HIV-1 RNS ≥ 200 kópia/mlg 19%11% 14%11% 18%15% A 26.,52. vagy 156. heti ablakperiódusban nincs virológiaiadat 0 3% 18% Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati készítmény szedéséth 0 0 3% Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati készítmény szedéséti, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS-eredmény < 50 kópia/ml vagy< 200 kópia/ml 0 3% 9% Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati készítményt 0 0 6% -
A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag).
-
Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag).
-
A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag)
-
Két vizsgálati alanyt, akik a 156. hét előtt befejezték a CAPELLA vizsgálatot, kizártak az elemzésből.
-
A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 82%-ának (23/28)
HIV-1 RNS szintje < 50 kópia/ml volt a 156. héten.
-
A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 86%-ának (24/28)
HIV-1 RNS szintje < 200 kópia/ml volt a 156. héten.
-
Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknél az eredmény ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt rendre a 26.,
52. vagy a 156. heti ablakperiódusban; olyan vizsgálati alanyok, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt korán abbahagyták a kezelést; azok a vizsgálati alanyok, akik nem nemkívánatos esemény (AE), haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, és a kezelés abbahagyásakor eredményük rendre ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt.
-
Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az időablakig bármely időpontban abbahagyták a kezelést nemkívánatos esemény vagy haláleset miatt, ha ez nem eredményezett virológiai adatokat a kezelésről a megadott időszakban.
-
Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nem nemkívánatos esemény, haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, például visszavonták a beleegyezést, elvesztek az utánkövetés számára stb.
-
-
táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) kiindulási kovariánsok szerint a
26.a,52.b és a 156.c héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-vizsgálatban (1. kohorsz)
Sunlenca plusz OBR 26. hétn = 36 52. hétn = 36 156. hétn = 34 Kiindulási plazma vírusterhelés (kópia/ml) ≤ 100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) > 100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) Kiindulási CD4+ (sejt/mm3) < 200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8) Kiindulási INSTI rezisztenciaprofil INSTI rezisztenciával 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) INSTI rezisztencia nélkül 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7) Teljesen aktív ARV-szerek száma az OBR-ben 0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16) DTG és/vagy DRV alkalmazása az OBR-ben DTG-vel és DRV-vel 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12) DTG-vel, DRV nélkül 83% (5/6) 83% (5/6) 60% (3/5) DTG nélkül, DRV-vel 78% (7/9) 89% (8/9) 67% (6/9) DTG vagy DRV nélkül 78% (7/9) 78% (7/9) 75% (6/8) ARV = antiretrovirális; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = integráz száltranszfer-inhibitor; OBR = optimalizált háttérkezelés
-
A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag).
-
Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag).
-
A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag).
Az 1. kohorszban a 26., 52. és 156. héten a CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest 81 sejt/mm3 (tartomány: –101-től 522-ig), 82 sejt/mm3 volt (tartomány: –194-től 467-ig) és 157 sejt/mm3 (tartomány: −93-tól 659-ig).
A 2. kohorszban a 26., 52. és 156. héten a vizsgálati alanyok 81%-a (29/36), 72%-a (26/36), illetve 58%-a (21/36) ért el < 50 kópia/ml alatti HIV‑1 RNS-szintet, és a CD4+ sejtszám kiindulási értékhez képest mért átlagos változása 98 sejt/mm³ (tartomány: −103 – 459), 113 sejt/mm³ (tartomány: −124 –
405), illetve 173 sejt/mm³ (tartomány: −168 – 455) volt. Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Sunlenca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1-fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
A lenakapavir-expozíciók (AUCtau, Cmax és Cmélyponti) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 29–84%-kal magasabbak voltak a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint a HIV-1-fertőzésben nem szenvedő alanyoknál.
Felszívódás
Subcutan alkalmazás
A lenakapavir subcutan alkalmazást követően teljesen felszívódik. A subcutan beadás helyéről való lassú felszabadulás miatt a subcutan alkalmazott lenakapavir felszívódási profilja összetett, és a plazma csúcskoncentrációi az adagolás után 84 nappal jelentkeznek.
Orális beadás
A lenakapavir per os beadást követően felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 órával a Sunlenca beadása után alakul ki. A lenakapavir per os beadását követően az abszolút biohasznosulás alacsony (körülbelül 6–10%). A lenakapavir a P-gp szubsztrátja.
A lenakapavir AUC, Cmax és tmax értékei összehasonlíthatóak voltak alacsony zsírtartalmú (~400 kcal, 25% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~1000 kcal, 50% zsír) étkezés után az éhgyomri állapotokhoz képest. Az orális lenakapavir étkezéstől függetlenül is alkalmazható.
Farmakokinetikai paraméterek
A 7. táblázat tartalmazza a lenakapavir szimulált egyensúlyi állapotú expozícióit az ajánlott adagolási rend szerint a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-fertőzött vizsgálati alanyoknál.
| ParaméterÁtlag (%CV)a | 1. és 2. nap: 600 mg (szájon át), 8. nap: 300 mg (szájon át), 15. nap: 927 mg (sc.) | ||
| 1. naptól a 15. napig | 15. naptól a 6. hónap végéig | Egyensúlyi | |
| Cmax (ng/ml) | 69,6 (56) | 87 (71,8) | 97,2 (70,3) |
| AUCtau (h×ng/ml) | 15 600 (52,9) | 250 000 (66,6) | 300 000 (68,5) |
| Cmélyponti (ng/ml) | 35,9 (56,8) | 32,7 (88) | 36,2 (90,6) |
CV = variációs együttható; sc. = subcutan
-
Szimulált expozíciók populációs PK analízis segítségével.
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir egyensúlyi megoszlási térfogata 976 liter volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál.
A lenakapavir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (in vivo adatok alapján körülbelül 99,8%-ban).
Biotranszformáció
A radioaktívan jelölt lenakapavir egyszeri intravénás dózisát követően egészséges alanyoknál a teljes radioaktivitás 76%-át visszanyerték a székletből és < 1%-át a vizeletből. A változatlan lenakapavir volt a domináns rész a plazmában (69%) és a székletben (33%). A metabolizmus kisebb szerepet játszott a lenakapavir eliminációjában. A lenakapavir oxidáció, N-dealkilezés, hidrogénezés, amid-hidrolízis, glükuronidáció, hexózkonjugáció, pentózkonjugáció és glutationkonjugáció útján metabolizálódott; elsősorban a CYP3A-n és az UGT1A1-en keresztül. Egyetlen keringő metabolit sem képviselte a plazma gyógyszerrel kapcsolatos expozíciójának > 10%-át.
Elimináció
Az orális és subcutan beadást követő medián felezési idő 10–12 nap, illetve 8–12 hét volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir clearance 3,62 l/óra volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál.
Linearitás/nonlinearitás
A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája orális alkalmazás után nemlineáris és a
dózisarányosnál kisebb az 50–1800 mg-os dózistartományban.
A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája subcutan injekció után (309 mg/ml) dózisarányos a 309–927 mg-os dózistartományban.
Egyéb különleges betegcsoportok
Életkor, nem és rassz
A felnőttekkel, köztük korlátozott számú idős vizsgálati alannyal (n = 5; ≥ 65–78 év) végzett vizsgálatok adatait használó populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag jelentős különbséget a lenakapavir expozíciójában életkor, nem, rassz / etnikai csoport vagy testtömeg miatt.
Májkárosodás
A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy külön I. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B osztály) szenvedő alanyokon. A lenakapavir átlagos expozíciója (teljes és nem kötött) 1,47–2,84-szer nagyobb volt az AUCinf és 2,61–5,03-szor nagyobb a Cmax esetében mérsékelt májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő vizsgálati alanyoknál normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ez a növekedés azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak a lenakapavir-expozíció-válaszfüggvény alapján. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy erre a célra szánt vizsgálatban értékelték súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (a becsült kreatinin-clearance
≥ 15 és < 30 ml/perc). A lenakapavir-expozíció nőtt (84% az AUCinf és 162% a Cmax esetében) a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, összehasonlítva normál vesefunkciójú alanyokkal; a növekedést azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ideértve a dializált betegeket is (lásd 4.2 pont). Mivel a lenakapavir körülbelül 99,8%-ban kötődik fehérjéhez, a dialízis várhatóan nem fogja megváltoztatni a lenakapavir expozícióját.
Gyógyszerészeti jellemzők - SUNLENCA 464 MG
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó. Az oldat fecskendőkbe való felszívása után az injekciókat mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni. A felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás a csomagoláson kívül 25 °C-on 4 órán keresztül bizonyított.
Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás alatti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős.
A Sunlenca injekciót adagolókészletbe csomagolják, amely tartalmaz:
-
2 átlátszó injekciós üveget, amelyek mindegyike 1,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Az injekciós üvegek elasztomer butilgumi zárókupakkal és lepattintható kupakkal ellátott alumínium borítással vannak lezárva;
-
2 injekciós üveghez való hozzáférési eszköz, 2 eldobható fecskendő és 2 injekciós biztonsági tű subcutan injekcióhoz (22-es, 12,7 mm).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Alkalmazzon aszeptikus módszert. Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze az injekciós üvegben lévő oldatot, hogy nincsenek-e benne részecskék és elszíneződés. A Sunlenca injekció sárgás-barnás színű oldat. Ne használja a Sunlenca injekciót, ha az oldat elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz. Miután az oldatot felszívták az injekciós üvegekből, a lehető leghamarabb be kell adni a subcutan injekciókat.
Az injekciós készlet összetevői kizárólag egyszer használatosak. Az injekciós üveghez való hozzáférési eszköz használata szükséges. Két 1,5 ml-es injekció szükséges egy teljes dózishoz.
A Sunlenca injekció használatára és kezelésére vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban
találhatóak (lásd a Használati utasítást).