SYLVANT 400 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SYLVANT 400 MG
A SYLVANT a multicentrikus Castleman-betegség (MCD) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik humán immundeficiencia vírus (HIV)-negatívak és humán herpeszvírus-8 (HHV-8)-negatívak.
Ezt a gyógyszert arra képesített egészségügyi szakembereknek, megfelelő orvosi felügyelet mellett kell beadniuk.
Adagolás
A javasolt adag 11 mg/kg sziltuximab, 1 óra alatt intravénás infúzióban, 3 hetente, a kezelés sikertelenségéig adva.
Kezelési kritériumok
Az első 12 hónapban minden SYLVANT-kezelés előtt, majd azt követően minden harmadik kezelési ciklusban hematológiai laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni. Az infúzió beadása előtt a gyógyszert felíró orvosnak mérlegelnie kell a kezelés elhalasztását, ha az 1. táblázatban ismertetett kezelési kritériumok nem teljesülnek. A dózis csökkentése nem javasolt.
-
táblázat: Kezelési kritériumok
Laboratóriumi paraméterek A SYLVANT első beadásának előfeltételei Az ismételt kezelés kritériumai Abszolút neutrophilszám ≥ 1,0 x 109/l ≥ 1,0 x 109/l Thrombocytaszám ≥ 75 x 109/l ≥ 50 x 109/l Hemoglobina < 170 g/l (10,6 mmol) < 170 g/l (10,6 mmol) a A SYLVANT multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél növelheti a hemoglobinszintet.
A SYLVANT-kezelést nem szabad megadni, ha a betegnek súlyos fertőzése vagy bármilyen súlyos nem hematológiai toxicitása van, és a kezelést a gyógyulást követően ugyanazzal a dózissal újra lehet kezdeni.
Ha a betegnél súlyos, az infúzióval összefüggő reakció, anaphylaxia, súlyos allergiás reakció vagy az infúzióval összefüggő cytokin-felszabadulási szindróma alakul ki, a SYLVANT további alkalmazását abba kell hagyni. A gyógyszer abbahagyása mérlegelendő, ha az első 48 hét alatt a kezeléssel összefüggő toxicitás miatt több mint 2 dózis beadása késik.
Speciális populációk
Idős betegek
A klinikai vizsgálatokban nem észleltek jelentősebb, életkorfüggő különbségeket a farmakokinetikai vagy biztonságossági profilokban. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vese- és/vagy májkárosodás
Beszűkült vese- vagy májműködésű betegeknél a sziltuximab farmakokinetikáját értékelő formális vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A sziltuximab biztonságosságát és hatásosságát 17 éves és fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A sziltuximabot intravénás infúzióban kell beadni.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.
Egyidejűleg fennálló, súlyos fertőzések
A fertőzéseket, beleértve a lokalizált fertőzéseket is, a SYLVANT alkalmazása előtt kezelni kell. A klinikai vizsgálatok alatt súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát és sepsist figyeltek meg (lásd
4.8 pont).
A klinikai vizsgálatban hypoglobulinaemiát figyeltek meg a betegek 4% - 11,3%-ánál.
A multicentrikus Castleman-betegségben végzett vizsgálatban a betegek 4% - 11%-ánál figyelték meg az össz IgG-, IgA- vagy IgM-szint normális alá történő csökkenését.
A SYLVANT-tal végzett összes klinikai vizsgálatból kizárták a klinikailag jelentős fertőzésekben szenvedő betegeket, beleértve azokat is, akikről ismert volt, hogy hepatitis B surface antigén pozitívak. Két reaktiválódott hepatitis B esetről számoltak be, amikor a SYLVANT-ot nagy dózisú dexametazonnal és bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal adták egyidejűleg myeloma multiplexben szenvedő betegeknek.
A SYLVANT elfedheti az akut gyulladás okozta panaszokat és tüneteket, elnyomhatja a lázat és az akut fázis reakcióba lépő anyagokat, például a C-reaktív proteint (CRP). Ezért a súlyos fertőzések észlelése érdekében a gyógyszert felíró orvosoknak a kezelést kapó betegeket gondosan monitorozniuk kell.
Védőoltások
Az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad egyidejűleg vagy a SYLVANT elkezdését megelőző 4 hétben adni, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták.
Lipid paraméterek
A SYLVANT-tal kezelt betegeknél a triglycerid és a koleszterin (lipid paraméterek) emelkedését észlelték (lásd 4.8 pont). A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó, aktuális klinikai ajánlások szerint kell kezelni.
Infúzióval összefüggő reakciók és túlérzékenység
A SYLVANT intravénás infúziója alatt az enyhe - közepesen súlyos infúziós reakciók az infúzió lelassítása vagy leállítása után javulhatnak. A reakció megszűnésekor az infúzió alacsonyabb infúziós sebességgel újrakezdhető, és antihisztaminok, acetaminofen és kortikoszteroidok terápiás alkalmazása mérlegelhető. Azoknál a betegeknél, akik ezeket a beavatkozásokat követően sem tolerálják az infúziót, a SYLVANT alkalmazását abba kell hagyni. Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió alatt vagy azt követően súlyos, infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxia) alakulnak ki, a SYLVANT-kezelést abba kell hagyni. A súlyos infúziós reakciók kezelését a reakció okozta panaszok és tünetek kell, hogy megszabják. Ha anaphylaxia jelentkezik, a kezeléséhez megfelelő személyzetnek és gyógyszereknek kell rendelkezésre állniuk.
Malignitás
Az immunmodulátor gyógyszerek növelhetik a malignitás kockázatát. A sziltuximabbal szerzett, korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján a jelenleg rendekezésre álló adatok nem utalnak a malignitás semmilyen emelkedett kockázatára.
Gastrointestinalis perforatio
A sziltuximabbal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatióról számoltak be, bár nem a multicentrikus Castleman-betegség miatt végzett vizsgálatokban. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél magasabb lehet a gastrointestinalis perforatio kockázata. A gastrointestinalis perforatióval esetleg összefüggő, vagy arra utaló tünetekkel jelentkező betegeket azonnal meg kell vizsgálni.
Beszűkült májműködés
A klinikai vizsgálatokban a SYLVANT-kezelés után a hepaticus transzamináz-szintek vagy más májfunkciós vizsgálatok, mint például a bilirubinszint átmeneti vagy intermittáló, enyhe - közepesen súlyos emelkedéséről számoltak be. A SYLVANT-tal kezelt, ismerten májkárosodásban szenvedő betegeket, valamint az emelkedett transzamináz- vagy bilirubinszintű betegeket monitorozni kell.
Ismert hatású segédanyagok
Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 100 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként, valamint 3,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 400 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A nem klinikai vizsgálatokból ismert, hogy az interleukin-6 (IL-6) csökkenti a citokróm P450 (CYP450) aktivitását. A biológiailag aktív IL-6 sziltuximab általi megkötése a CYP450-szubsztrátok fokozott metabolizmusát eredményezheti, mert a CYP450 enzim aktivitása normalizálódni fog. Ezért a sziltuximab és a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok együttes adása esetén, a CYP450 útvonalak megváltozása következtében, fennáll ezen gyógyszerek terápiás hatásai megváltozásának és a toxicitásnak a lehetősége. Az egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrát gyógyszerekkel kezelt betegeknél a sziltuximab elkezdésekor vagy abbahagyásakor a hatás (pl. warfarin) vagy a gyógyszer-koncentráció (pl. ciklosporin vagy teofillin) monitorozása javasolt. Az egyidejűleg adott gyógyszerek dózisát szükség szerint módosítani kell. A sziltuximab CYP450 enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés leállítása után is több hétig fennmaradhat. A gyógyszert felíró orvosoknak akkor is óvatosnak kell lenniük, amikor a sziltuximabot olyan CYP3A4-szubsztrát gyógyszerekkel adják együtt, melyeknél a hatásosság csökkenése nemkívánatos lenne (pl. szájon át szedhető fogamzásgátlók).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat ebben a populációban nem végeztek.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és
3 hónapig azt követően (lásd 4.5 pont).
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a sziltuximab tekintetében. Az állatokon sziltuximabbal végzett kísérletek nem mutattak a terhességre vagy az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A sziltuximab alkalmazása a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél nem javasolt.
A sziltuximab terhes nőknek csak akkor adható, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat.
Más immunglobulin G antitestekhez hasonlóan, a sziltuximab a majmokkal végzett vizsgálatokban megfigyeltek szerint átjut a placentán. Ennek következtében a sziltuximabbal kezelt nők által szült csecsemőknél fokozott lehet a fertőzés kockázata, és elővigyázatosság javasolt, ha ezeknek a csecsemőknek élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat adnak (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a sziltuximab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A sziltuximab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A sziltuximab fertilitásra gyakorolt hatásait embereknél nem vizsgálták. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok nem utalnak a sziltuximab-kezelés alatti, fertilitásra gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).
A sziltuximab nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A fertőzések (beleértve a felső légúti fertőzéseket is), a pruritus, a bőrkiütés, az arthralgia és a diarrhoea voltak a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatások, amelyek a klinikai vizsgálatokban Castleman-betegség miatt sziltuximabbal kezelt betegek > 20%-ánál alakultak ki. A sziltuximab alkalmazásával járó legsúlyosabb mellékhatás az anaphylaxiás reakció volt.
Az összes, sziltuximab monoterápiával kezelt betegtől (n = 370) szármató adatok alkotják a biztonságossági értékelés teljes bázisát.
A 2. táblázat a multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő, a javasolt 11 mg/kg-os adagolással 3 hetente kezelt (1. vizsgálat, 2. vizsgálat és 3. vizsgálat) 87 betegnél azonosított mellékhatások gyakoriságát mutatja (részletek az 5.1 pontban találhatók).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat a 3 hetente a javasolt 11 mg/kg-os adagolású sziltuximabbal kezelt, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatásokat sorolja fel. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, az alábbi csoportosításnak megfelelően: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő, sziltuximabbal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásoka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hypertriglyceridaemia, hyperuricaemia Gyakori Hypercholesterinaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés, fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Oropharyngealis fájdalom Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasi fájdalom, hányás, székrekedés, hasmenés, gastrooesophagealis reflux betegség, a szájüreg kifekélyesedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Bőrkiütés, pruritus, eczema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Beszűkült veseműködés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokalizált oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés a Minden, a sziltuximab javasolt, 3 hetenkénti 11 mg/kg-os dózisával kezelt Castleman-betegségben szenvedő beteg (beleértve a keresztezett elrendezésben kezelteket is (N = 87)). Infúzióval összefüggő reakciók és túlérzékenység
A klinikai vizsgálatokban a sziltuximab monoterápiával kezelt betegek 5,1%-ánál infúzióval összefüggő reakcióval vagy túlérzékenységi reakcióval társult (súlyos reakció 0,8%) a sziltuximab-kezelés.
A multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegek hosszan tartó sziltuximab-kezelése alatt, melyet a javasolt, minden 3. héten adott 11 mg/kg-os adagolással végeztek, infúzióval összefüggő reakciók vagy túlérzékenységi reakciók jelentek meg, 6,3%-os gyakorisággal (1,3%-a súlyos reakció).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SYLVANT 400 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC11. Hatásmechanizmus
A sziltuximab egy humán-egér kimérikus monoklonális antitest, amely a humán interleukin-6 oldható, biológiailag aktív formáival nagy affinitású, stabil komplexet képez. A sziltuximab meggátolja a humán IL-6-nak mind az oldható, mind a membránhoz kötött IL-6-receptorokhoz (IL-6R) való kötődését, ezáltal gátolja a sejtfelszínen a gp130-cal történő hexamer szignalizációs komplex kialakulását. Az interleukin-6 egy pleitrop pro-inflammatorikus cytokin, amit különböző sejttípusok, köztük a T-sejtek, a B-sejtek, a lymphocyták, monocyták és fibroblastok, valamint malignus sejtek termelnek. Kimutatták, hogy az IL-6 különböző normális fiziológiás folyamatokban vesz részt, mint például az immunglobulin-szekréció indukciója, a hepaticus akut fázis fehérjék szintézise és a haemopoeticus prekurzorsejt proliferáció és differenciálódás stimulálása. Az IL-6 fokozott termelése a krónikus gyulladásos betegségekben és malignus kórképekben anaemiával és cachexiával társul, és azt feltételezték, hogy központi szerepet játszik a plazmasejt proliferáció serkentésében és a
Castleman-betegségben szenvedő betegeknél a szisztémás manifesztációkban.
Farmakodinámiás hatások
In vitro, a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta egy IL-6-dependens murin plasmacytoma sejtvonal humán IL-6-ra adott válaszreakcióként kialakuló növekedését. Humán hepatoma sejttenyészetekben a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta az IL-6 stimulálta akut fázis fehérje szérum amiloid-A termelődését. Ehhez hasonlóan a humán Burkitt B-lymphoma sejttenyészetekben a sziltuximab dózisfüggő módon gátolta az IL-6-ra adott válaszként kialakuló immunglobulin M protein termelődését.
Biológiai markerek
Az kellően megalapozott, hogy az IL-6 stimulálja a C-reaktív protein (CRP) akut fázis expresszióját. A sziltuximab hatásmechanizmusa az IL-6 biológiai aktivitásának semlegesítése, ami a CRP csökkenésével indirekt módon mérhető. Multicentrikus Castleman-betegségben a sziltuximab-kezelés a CRP szérumkoncentráció gyors és tartós csökkenését eredményezi. Az IL-6 szérum- vagy plazmakoncentrációjának kezelés alatti mérése nem alkalmazható farmakodinámiás markerként, mivel a sziltuximab-neutralizált antitest-IL-6 komplex gátolja a jelenleg alkalmazott, immunológiai alapú, IL-6 mérési módszereket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
-
vizsgálat
Egy fázis II, multinacionális, randomizált (2:1), kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegeknél a sziltuximab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére (3 hetente egyszer 11 mg/kg), a placebo és a legjobb szupportív kezelés kombinációjához viszonyítva. A kezelést terápiás sikertelenségig (definíció szerint a tünetek fokozódása, radiológiai progresszió vagy a teljesítmény státusz romlása alapján a betegség progressziója) vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. Összesen 79, tünetekkel járó, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő beteget randomizáltak és kezeltek. A medián életkor 47 év (tartomány 20-74 év) volt a sziltuximab-karon, és 48 év (tartomány 27-78 év) volt a
placebo-karon. Több férfi beteget vontak be a placebo-karra (85% placebo- vs. 56% a
sziltuximab-csoportban). A vizsgálat megkezdésekor az ECOG teljesítmény státusz pontszám (0/1/2) sorrendben 42%/45%/13% volt a sziltuximab-karon, és 39%/62%/0% volt a placebo-karon. A vizsgálat megkezdésekor a sziltuximab-kar betegeinek 55%-a és a placebo-kar betegeinek 65%-a kapott korábbi szisztémás kezelést a multicentrikus Castleman-betegségre, és sziltuximab-kar betegeinek 30%-a és a placebo-kar betegeinek 31%-a alkalmazott kortikoszteroidokat. A szövettani alcsoport mindkét terápiás karon hasonló volt, 33% volt hyalin vascularis, 23% volt plasmocytás és 44% volt kevert alcsoportú.
A vizsgálat elsődleges végpontja a tartós tumor- és tüneti válaszreakció volt, meghatározása szerint egy független felülvizsgálók által értékelt tumorválasz, valamint a multicentrikus Castleman-betegség prospektív módon összegyűjtött tüneteinek teljes megszűnése vagy stabilizálódása, legalább 18 hétig, terápiás sikertelenség nélkül.
Az 1. vizsgálatban a sziltuximab-karon a független felülvizsgálat során a tartós tumor- és tüneti válaszreakció arányának statisztikailag szignifikáns különbségét észlelték a placebo-karhoz képest (sorrendben 34% vs. 0%; 95%-os CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012). A teljes tumor-válaszadási arányt a módosított Cheson-kritériumok alapján, a független felülvizsgálók és a vizsgálatot végzők egyaránt értékelték.
Az 1. vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Az 1. vizsgálat hatásossági végpontjai
Hatásossági végpontok Sziltuximab+ BSC* Placebo +BSC P-értéka Elsődleges hatásossági végpont Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (független értékelés) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012 Másodlagos hatásossági végpontok Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 24/53 (45,3%) 0/26 (0%) <0,0001 A legjobb tumor válaszreakció (független értékelés) 20/53 (37,7%) 1/26 (3,8%) 0,0022 A legjobb tumor válaszreakció (a vizsgálatotvégző általi értékelés) 27/53(50,9%) 0/26 (0%) <0,0001 A terápiás sikertelenségig eltelt idő Nem került elérésre 134 nap 0,0084; HR0,418 Hemoglobin növekedés > 15 g/l (0,9 mmol/l)13. héten/hemoglobin válaszreakcióra értékelhető populáció 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002 A tumor- és tüneti válaszreakció(napok) - független felülvizsgáló; medián (min, max) 340 (55,676)b Nem értelmezhetőc Nem értelmezhető A tumor- és teljes tüneti válaszreakciód 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037 A tartós tumor- és teljes tüneti válaszreakció időtartama (napok); medián (min, max) 472 (169,762)e Nem értelmezhető Nem értelmezhető * A legjobb szupportív kezelés
-
A randomizációkor kortikoszteroid alkalmazásra korrigálva
-
Az elsődleges analízis időpontjában 20 tumor- és tüneti válaszreakciót mutató beteg adatai közül 19-ét még meglévő válaszreakció miatt törölték
-
A „nem értelmezhető” azt jelenti, hogy a placebo-karon nem voltak válaszreakciót mutatók, ezért az időtartam nem értelmezhető
-
A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt
-
A 13, teljes tüneti válaszreakciót mutató beteg közül 11-ét még meglévő válaszreakció miatt törölték
A multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszokat és tüneteket prospektív módon gyűjtötték. Az összes tünet összpontszáma (a multicentrikus Castleman-betegség teljes
tüneti pontszáma) a multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszok és tünetek [a multicentrikus Castleman-betegséggel általánosságban összefüggő (fáradtság, rossz közérzet, hyperhidrosis, éjszakai verejtékezés, láz, fogyás, étvágytalanság, tumoros fájdalom, dyspnoe és pruritus), autoimmun fenomén, folyadékretenció, neuropathia és bőrbetegségek] súlyossági fokozatainak (NCI-CTCAE fokozat) összege. A multicentrikus Castleman-betegséggel összefüggő panaszokban és tünetekben és a multicentrikus Castleman-betegség teljes tüneti pontszámában a vizsgálat megkezdésétől számított százalékos változást minden kezelési ciklusban kiszámították. A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt.
A hemoglobin válaszreakciót a kiindulási ≥ 15 g/l-es (0,9 mmol) értékről a 13. hétre bekövetkezett változással definiálták. A hemoglobin válaszreakcióban mutatkozó szignifikáns különbséget (sorrendben 61,3% vs. 0%; p = 0,0002) észleltek a sziltuximab-karon, a placebo-karhoz képest.
Alcsoport analízisek
Az elsődleges és a másodlagos végpontok különböző alcsoportokon, köztük az életkor (< 65 év és ≥ 65 év), a rassz (fehér bőrű és nem fehér bőrű), régió Észak-Amerika, Európa, Közel-kelet és Afrika, Ázsia, valamint a Csendes-óceáni térség), a kortikoszteroid alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor (igen és nem), a korábbi kezelések (igen és nem), valamint a multicentrikus Castleman-betegség szövettana (plazmasejtes és kevert hisztológia) alapján végzett analízisei következetesen azt mutatták, hogy a terápiás hatás a hyalin vascularis alcsoport kivételével, amelyben nem volt olyan beteg, aki elérte volna az elsődleges végpont definícióját, kedvezőbb volt a sziltuximab-karon. A sziltuximabbal kezelt betegek esetén kedvezőbb, konzisztens terápiás hatást a hyalin vascularis alcsoportban is kimutatták az összes főbb másodlagos végpont esetén. Az 1. vizsgálat hyalin vascularis alcsoportjának válogatott hatásossági eredményei a 4. táblázatban kerülnek összefoglalásra.
-
-
táblázat: Az 1. vizsgálat hyalin vascularis alcsoportjának válogatott hatásossági
végpontjai
Hatásossági végpontok Sziltuximab+BSC* Placebo +BSC 95%-os CIa Elsődleges hatásossági végpont Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (független értékelés) 0/18 (0%) 0/8 (0%) (N/A; N/A)b Másodlagos hatásossági végpontok Tartós tumor- és tüneti válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9) A legjobb tumor válaszreakció (független értékelés) 1/18 (5,6%) 1/8 (12,5%) (-46,7; 35,3) A legjobb tumor válaszreakció (a vizsgálatot végző általi értékelés) 4/18 (22,2%) 0/8 (0%) (-20,3; 60,6) A terápiás sikertelenségig eltelt idő 206 nap 70 nap (0,17; 1,13)c Hemoglobin növekedés > 15 g/l(0,9 mmol/l) 13. héten/hemoglobin válaszreakcióra értékelhető populáció 3/7 (42,9%) 0/4 (0%) (-22,7; 83,7) A tumor- és teljes tüneti válaszreakciód 3/18 (16,7%) 0/8 (0%) (-25,7; 55,9) * A legjobb szupportív kezelés
-
Az arányok különbségére vonatkozó 95%-os konfidencia intervallum
-
N/A = „Nem értelmezhető”, nem voltak reagáló betegek, ezért a 95%-os CI nem értelmezhető
-
A relatív hazárdra vonatkozó 95%-os konfidencia intervallum
-
A teljes tüneti válaszreakció, ami a meghatározása szerint a multicentrikus Castleman-betegség kiindulási teljes tüneti pontszámának 100%-os csökkenése a terápiás sikertelenség előtt, legalább 18 hétig fennmaradt
-
-
-
vizsgálat
Az 1. vizsgálat mellett a Castleman-betegségben szenvedő betegek esetén egy egykaros fázis I vizsgálat (2. vizsgálat) hatásossági adatai is rendelkezésre állnak. Ebben a vizsgálatban 37,
Castleman-betegségben szenvedő beteget kezeltek sziltuximabbal, közülük 35-nek volt multicentrikus Castleman-betegsége. A 3 hetente egyszer 11 mg/kg-os adaggal kezelt, multicentrikus
Castleman-betegségben szenvedő 16 betegnél a teljes tumor-válaszadási arány a független felülvizsgálat szerint 43,8%, a teljes remisszió pedig 6,3% volt. Az összes tumorválasz > 18 héten át tartós maradt. Ebben a vizsgálatban 35-ből 16, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő beteg volt hyalin vascularis altípusú. A független értékelés alapján ezeknek a betegeknek a 31%-ánál volt kimutatható radiológiai válaszreakció, és 88% mutatott a protokollban definiált, klinikailag kedvező válaszreakciót.
-
vizsgálat
Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, nem randomizált, fázis II vizsgálat a kiterjesztett sziltuximab-kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelte 60 olyan, multicentrikus Castleman-betegségben szenvedő betegnél, akiket korábban bevontak az 1. vizsgálatba (41 beteg)
vagy a 2. vizsgálatba (19 beteg). A sziltuximab-kezelés medián időtartama 5,52 év volt (tartomány: 0,8 - 10,8 év); a betegek több mint 50%-a kapott sziltuximab-kezelést ≥ 5 évig. Hat éves medián időtartamű követés után senki nem halt meg a 60 beteg közül, és 60 beteg közül 58-nál a betegség kontrolljának fennmaradását igazolták.
A klinikai vizsgálatokban alkalmazott legmagasabb összdózis
Az eddigi bármelyik klinikai vizsgálatban alkalmazott adagonkénti sziltuximab legmagasabb összmennyisége 2190 mg volt (11 mg/kg).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a sziltuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Castleman-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).
A sziltuximab első adását követően (0,9 - 15 mg/kg-os dózistartomány) a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) a dózissal arányos módon növekedett, míg a clearance a dózistól független volt. A javasolt adagolási rendnek megfelelő (3 hetente egyszer
11 mg/kg) egyetlen adag alkalmazása után a clearance 3,54 ± 0,44 ml/kg/nap és a felezési idő 16,3 ± 4,2 nap volt. A javasolt adagban történő ismételt dóziú alkalmazást követően a sziltuximab clearance az időtől függetlennek bizonyult, és a szisztémás akkumuláció közepes mértékű volt (1,7-es
akkumulációs index). Az első dózis utáni felezési idővel konzisztensen, a hatodik infúzióval (3 hetes időközönként adva) elérésre került a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentráció, és az átlagos (± SD) csúcskoncentráció 332 ± 139 mikrogramm/ml, a minimális koncentráció pedig 84 ±
66 mikrogramm/ml volt.
Immunogenitás
Minden terápiás proteinhez hasonlóan fennáll a lehetősége a gyógyszer-ellenes antitestek kialakulásának (immunogenitás). A sziltuximab immunogenitását antigen-kötő enzim immun-assay (EIA) és elektrokemilumineszcencia (ECL)-alapú immun-assay (ECLIA) módszerek alkalmazásával értékelték.
A klinikai vizsgálatokban, beleértve a monoterápiával és a kombinációval végzett vizsgálatokat is, összesen 432 beteg esetén álltak rendelkezésre sziltuximab-ellenes antitest vizsgálatok, közülük
189 betegnél legalább egy mintát teszteltek nagy gyógyszer-toleranciájú elektrokemilumineszcencia (ECL)-alapú immun-assay (ECLIA) módszerrel. A kimutatható sziltuximab-ellenes antitestek incidencia aránya 0,9% (4/432) volt összesen, és 2,1% (4/189) volt az olyan betegeknél, akiknél legalább egy mintát teszteltek nagy gyógyszer-toleranciájú ECLIA módszerrel. A 4, kimutatható sziltuximab-ellenes antitestekkel rendelkező betegtől származó összes pozitív minta esetén további immunogenitási analíziseket végeztek. Ezek közül a betegek közül egynek sem voltak neutralizáló antitestjei. A sziltuximab-ellenes antitestet termelő betegnél nem volt bizonyíték a biztonságossági vagy hatásossági profil megváltozására.
Speciális populációk
A keresztezett elrendezésű vizsgálati populáció farmakokinetikai analíziseit 378, olyan különböző állapotú beteg adatainak felhasználásával végezték, akik egyetlen adag sziltuximabot kaptak, melynek dózisa 0,9 - 15 mg/kg közé esett. Az elemzésekben a különböző kovariánsoknak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelték.
A sziltuximab-clearance a testtömeg növekedésével emelkedett, ugyanakkor a testtömeg alapján nem szükséges a dózis módosítása, mivel az adagolás mg/kg alapon történik. Az alábbi tényezőknek nincs klinikai hatása a sziltuximab clearance-ére: nem, életkor és etnikai hovatartozás. A sziltuximab-ellenes antitest-státuszt nem vizsgálták, mivel nem volt elegendő számú sziltuximab-ellenes antitest-pozitív beteg.
Idősek
A demográfiai jellemzők hatásának értékelésére elemezték a sziltuximab populációs farmakokinetikáját. Az eredmények azt mutatták, hogy a sziltuximab farmakokinetikájában a
65 évesnél idősebb betegeknél nincs jelentős különbség a 65 éves és fiatalabb betegekhez képest.
Beszűkült veseműködés
A vesekárosodásnak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő, formális vizsgálatot nem végeztek. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási számított kreatinin-clearance 12 ml/perc vagy nagyobb volt, annak nem volt jelentős hatása a sziltuximab farmakokinetikájára. Az adathalmaz 4, súlyosan beszűkült veseműködésű (kreatinin-clearance 12 - 30 ml/perc) beteget tartalmazott.
Beszűkült májműködés
A májkárosodásnak a sziltuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő, formális vizsgálatot nem végeztek. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási alanin-transzamináz-szint a normálérték felső határának legfeljebb 3,7-szerese volt, a kiindulási albuminszint 15 - 58 g/l közé esett, és a kiindulási bilirubinszint 1,7 - 42,8 mg/dl közé esett, annak nem volt jelentős hatása a sziltuximab farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők
A sziltuximab biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták.
Gyógyszerészeti jellemzők - SYLVANT 400 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg 4 év
Feloldás és hígítás után
Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át bizonyítottan fennmarad (lásd 6.6 pont).
Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni.
Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
SYLVANT 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
8 ml-es, elasztomer dugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üveg, ami 100 mg sziltuximabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
SYLVANT 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
30 ml-es, elasztomer dugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható kupakkal lezárt, I. típusú üveg, ami 400 mg sziltuximabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó utasítások
-
Aszeptikus technikát kell alkalmazni.
-
Számolja ki az adagot, a szükséges feloldott SYLVANT oldat teljes térfogatát, valamint a szükséges injekciós üvegek számát. Az elkészítéshez javasolt tű 21 G-s, 1½ hüvelykes (38 mm). Az infúziós zsák (250 ml) 5%-os glükózt kell tartalmazzon, és polivinilkloridból (PVC) vagy poliolefinből (PO) vagy polipropilénből (PP) vagy polietilénből (PE) kell készüljön. Alternatívaként PE tartály használható.
-
Hagyja, hogy a SYLVANT-ot tartalmazó injekciós üveg(ek) megközelítőleg 30 perc alatt szobahőmérsékletűre (15°C - 25°C) melegedjenek. A SYLVANT-nak az elkészítés ideje alatt szobahőmérsékleten kell maradnia.
Minden 100 mg-os injekciós üveg tartalmát 5,2 ml, egyszer használatos, injekcióhoz való vízben kell feloldani, hogy 20 mg/ml-es oldat keletkezzen.
Minden 400 mg-os injekciós üveg tartalmát 20 ml, egyszer használatos, injekcióhoz való vízben kell feloldani, hogy 20 mg/ml-es oldat keletkezzen.
-
A por feloldódásának elősegítése érdekében óvatosan forgassa körbe-körbe (NE RÁZZA, NE ÖRVÉNYELTESSE ÉS NE FORGASSA KÖRBE ERŐSEN) az oldatot tartalmazó injekciós üveget. Ne szívja ki addig a tartalmát, amíg az összes por teljesen fel nem oldódik. A por 60 percen belül fel kell oldódjon. Az adag elkészítése előtt nézze meg az injekciós üveget, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot és nem színeződött-e el. Ne alkalmazza, ha nem átlátszó, vagy ha szemcsés anyagot tartalmaz és/vagy elszíneződött!
-
Steril, 5%-os glükóz oldattal 250 ml-es össztérfogatra hígítsa fel az elkészített SYLVANT oldatot úgy, hogy egy 5%-os glükózt tartalmazó, 250 ml-es infúziós zsákból a feloldott SYLVANT térfogatával egyező mennyiséget szív ki. Lassan adja be a 250 ml-es infúziós zsákba az elkészített SYLVANT oldat teljes mennyiségét. Óvatosan keverje össze.
-
Az elkészített oldatot az infúziós zsákba történő bejuttatása előtt legfeljebb 2 órán át szabad tárolni. Az infúzió beadását az elkészített oldatnak az infúziós zsákba történő befecskendezését követő 6 órán belül be kell fejezni. A hígított oldatot egy 0,2 mikronos, beépített poliéterszulfon (PES) szűrőt tartalmazó, poliuretán (PU), vagy PVC, vagy PE bevonatú szereléken keresztül 1 óra alatt kell beadni. A SYLVANT nem tartalmaz tartósítószert. Ezért az infúziós oldat fel nem használt része ismételt felhasználás céljára nem tárolható.
-
Nem végeztek fizikai és biokémiai vizsgálatokat annak értékelésére, hogy adható-e a SYLVANT más gyógyszerekkel egyidejűleg. Ne infundálja a SYLVANT-ot ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más szerekkel egyidejűleg.
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.