SYMTUZA 800 MG/150 MG/200 MG/10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SYMTUZA 800 MG/150 MG/200 MG/10 MG
A kezelést HIV-1-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás
Felnőttek és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekek és serdülők
Antiretrovirális kezelést (antiretroviral therapy – ART) korábban még nem kapott betegek A javasolt adagolási rend egy 800 mg darunavir/150 mg kobicisztát/200 mg emtricitabin/10 mg tenofovir-alafenamid tabletta, naponta egyszer, étkezés közben bevéve.
Antiretrovirális kezelést már kapott betegek
Naponta egyszer egy 800 mg darunavir/150 mg kobicisztát/200 mg
emtricitabin/10 mg tenofovir-alafenamid tabletta, étkezés közben bevéve, alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek
darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a plazmában a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 sejt × 106/l (lásd 5.1 pont).
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Legalább 25 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű, legalább 6 éves gyermekek és serdülők
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek és serdülők
A javasolt adagolási rend naponta egyszer egy darab, 675 mg darunavir/150 mg kobicisztát/200 mg emtricitabin/10 mg tenofovir-alafenamid tartalmú tabletta, étkezés közben bevéve.
Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek és serdülők
Naponta egyszer egy darab, étkezés közben bevett 675 mg darunavir/150 mg kobicisztát/200 mg emtricitabin/10 mg tenofovir-alafenamid tartalmú tabletta adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak már antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, valamint akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml és a CD4+ sejtszám ≥ 100 sejt × 106/l (lásd 5.1 pont).
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Az elfelejtett dózisra vonatkozó tanácsok
Ha a Symtuza egy dózisa kimarad, és a bevétel a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál kevesebbet késik, a betegeket tájékoztatni kell, hogy amilyen hamar csak lehet, étkezés közben vegyék be az előírt dózist. Ha a dózis kihagyása 12 óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, azt nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.
Abban az esetben, ha egy beteg a Symtuza bevételét követő 1 órán belül hányna, akkor a lehető leghamarabb be kell vennie egy másik dózist, étkezés közben. Ha egy beteg a dózis bevételét követően több mint 1 órával hányna, akkor a betegnek a következő, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózist.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ezt a gyógyszert 65 évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy a közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, ugyanakkor az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni ezt a gyógyszert, mivel a darunavir és a kobicisztát a májon keresztül metabolizálódnak (lásd 5.2 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni ezt a gyógyszert (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (estimated glomerular filtration rate – eGFR) értéke ≥ 30 ml/perc.
A 30 ml/perc értéknél kisebb eGFR-értékkel rendelkező betegeknél nem szabad elkezdeni alkalmazni ezt a gyógyszert, mivel ezzel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazást abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt az eGFR-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
A terhesség alatti darunavir/kobicisztát- (két hatóanyag a Symtuza összetevői közül) kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad
elkezdeni a terhesség alatt, és egy másik kezelési rend alkalmazására kell átállni azoknál a nőknél, akik az ezzel a fix dózisú kombinációval (fixed-dose combination – FDC) végzett kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Gyermekek és serdülők
A darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid FDC biztonságosságát és hatásosságát a 3–
<6 éves vagy a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A 23–26 napos korukig darunavirt kapó fiatal patkányoknál megfigyelt toxicitással és mortalitással kapcsolatos biztonságossági megfontolások miatt a
darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid FDC 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
A Symtuza-t naponta egyszer, étkezés közben, szájon át kell bevenni (lásd 5.2 pont). A tablettát nem szabad összetörni.
Felnőttek és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekek és serdülők
Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablettát, a tabletta két darabba vágható tablettavágóval. A teljes dózis beadásának biztosítása érdekében azonnal be kell venni a tabletta mindkettő darabját.
Legalább 25 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű, legalább 6 éves gyermekek és serdülők Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablettát, a bemetszéssel ellátott tabletta kézzel ketté törhető. A teljes dózis beadásának biztosítása érdekében azonnal be kell venni a tabletta mindkettő darabját.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).
A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont):
-
karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-
rifampicin,
-
lopinavir/ritonavir,
-
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).
A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont):
-
alfuzozin,
-
amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin,
-
kolhicin, amikor vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont),
-
rifampicin,
-
ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-
dapoxetin,
-
domperidon,
-
naloxegol,
-
pimozid, kvetiapin, szertindol, lurazidon (lásd 4.5 pont),
-
elbasvir/grazoprevir,
-
triazolám, szájon át adott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.5 pontban),
-
szildenafil – pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil,
-
szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont),
-
tikagrelor.
Antiretrovirális kezelést már kapott betegek
A Symtuza nem alkalmazható azoknál a korábban már kezelt betegeknél, akiknek egy vagy több, DRV-RAM mutációjuk van (lásd 5.1 pont), vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 106/l.
Terhesség
A második és harmadik trimeszter alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a cmin csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd
5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a
Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont).
HIV- és hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek
A krónikus hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő, antiretrovirális kezelést kapó betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata.
A Symtuza biztonságosságát és hatásosságát az egyidejűleg HIV-1- és hepatitis C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir-alafenamid hatékony a hepatitis B-vírus (HBV) ellen.
Egyidejű hepatitis C-vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.
Az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Symtuza-kezelés abbahagyása a hepatitis súlyos, akut exacerbatiójával járhat. Azokat az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeket, akiknél abbahagyták a Symtuza alkalmazását, a kezelés abbahagyása után legalább néhány hónapig mind klinikailag, mind laboratóriumi vizsgálatokkal követve, szorosan monitorozni kell. Ha szükséges, akkor a hepatitis B elleni kezelés elkezdése indokolt lehet. Az előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt, mivel a kezelés utáni hepatitis exacerbatio hepaticus decompensatióhoz vezethet.
A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (pl. fumarát, foszfát vagy szukcinát), lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel.
Mitokondriális dysfunctio
In vitro és in vivo kimutatták, hogy a nukleozid- és a nukleotid analógok különböző fokú mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális dysfunctióról nukleozid analóg-expozíciónak in utero és/vagy posztnatálisan kitett, HIV-negatív csecsemőknél. A legfontosabb, jelentett mellékhatások a haematologiai kórképek (anaemia, neutropenia) és anyagcsere-betegségek (hyperlactataemia, hyperlipasaemia). Ezek az események gyakran átmenetiek. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, szokatlan viselkedés). Az, hogy a neurológiai kórképek átmeneti jellegűek vagy maradandóak, jelenleg nem ismert. Minden, nukleozid és nukleotid analóg-expozíciónak in utero kitett gyermeket, még a HIV-negatív gyermekeket is, klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal követni kell, és releváns jelek vagy tünetek esetén a lehetséges mitokondriális dysfunctio irányában teljes egészében ki kell vizsgálni. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális kezelésnek a terhes nőknél a HIV vertikális transzmisszió megelőzésére történő, az érvényes nemzeti ajánlásokban javasolt alkalmazását.
Idősek
Mivel a Symtuza alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Hepatotoxicitás
Hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarban szenvedő betegeknél, beleértve a krónikus hepatitis B vagy C fertőzést is, fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.
Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a Symtuza-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. A GOT/GPT- (ASAT/ALAT) értékek fokozott ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett transzamilázszintekkel rendelkező betegeknél, különösen a Symtuza-kezelés első néhány hónapjában.
Ha a Symtuza-t alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését vagy végleges abbahagyását (lásd 5.3 pont).
Nephrotoxicitás
A forgalombahozatalt követően a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolása miatti, alacsony szintű, krónikus
tenofovir-expozícióból eredő nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). A Symtuza-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Symtuza-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése vagy proximalis renalis tubulopathia bizonyítéka alakul ki.
Vesekárosodás
Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-t. Ez a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított
kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit figyelembe kell venni, ha a Symtuza-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-t alkalmazzák a klinikai kezelésük aspektusainak irányítására, köztük az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának módosítására. További információkért olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírását.
Társbetegségek
Májkárosodás
A darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid FDC-nek vagy annak összetevőinek a biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Symtuza a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a Symtuza-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Haemophiliás betegek
Beszámoltak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII-as faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV
PI-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelés abbahagyásra került. Ok-okozati összefüggést
feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzékenység lehetőségével.
Súlyos bőrreakciók
A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens–Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A Symtuza adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, kimerültség, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek.
Szulfonamid allergia
A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A Symtuza-t ismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Testtömeg és metabolikus paraméterek
Az antiretrovirális kezelés alatt a testtömeg növekedése és a vérzsírok és a glükóz vérszintjének emelkedése jelentkezhet. Ezek a változások részben a betegség gyógyulásával és az életmóddal függhetnek össze. A lipidek esetén bizonyos esetekben van bizonyíték a terápiás hatásra, míg a testtömeg-növekedés esetén nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy ez bármilyen speciális kezeléssel összefüggésben lenne. A vérzsírok és a glükóz vérszintjének monitorozását az elfogadott, HIV terápiás ajánlások szerint kell végezni. A lipid-rendellenességeket a klinikumnak megfelelően kell kezelni.
Osteonecrosis
Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet is), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy kombinált antiretrovirális terápiának (combination antiretroviral therapy – CART) hosszabb távon kitett betegek esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenek orvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (immune reconstitution inflammatory syndrome – IRIS) A CART-tal kezelt, HIV-fertőzött betegeknél IRIS-ről számoltak be. Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadásakor klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az IRIS során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
Opportunista fertőzések
A Symtuza-t vagy bármilyen más, antiretrovirális kezelést kapó betegeknél folytatódhat az opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményeinek a kialakulása, ezért a HIV-vel összefüggő betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos szoros klinikai obszervációja alatt kell maradjanak.
Kölcsönhatás gyógyszerekkel
Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása
A Symtuza alkalmazása a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló, komplett kezelési rend részeként javallt, és nem szabad más antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek mellé farmakokinetikai hatásfokozóként ritonavir vagy kobicisztát adása szükséges. A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (fumarát, foszfát vagy szukcinát formájában), lamivudint vagy adefovir-dipovoxilt tartalmazó gyógyszerekkel.
Gyermekek és serdülők
A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában mért (total body less head – TBLH) csontsűrűség (bone mineral density – BMD) csökkenéséről (BMD ≥4%) számoltak be 3 – <12 év közötti betegeknél, akiknél tenofovir-alafenamid tartalmú készítményeket alkalmaztak 48 hétig (lásd 4.8 pont). Nem tisztázott, hogy a BMD változása hosszú távon milyen hatással van a növekvő csontozatra, beleértve a törés kockázatát is. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról multidiszciplináris megközelítéssel javasolt dönteni.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A Symtuza alkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Symtuza egyes összetevőivel, vagyis a darunavirral (alacsony dózisú ritonavirral kombinálva), kobicisztáttal, emtricitabinnal vagy tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokban azonosított kölcsönhatások meghatározzák a Symtuza mellett esetleg előforduló kölcsönhatásokat is.
Darunavir és kobicisztát
A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a
P-glikoprotein- (P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1).
A Symtuza és az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait (lásd 4.3 pont vagy a táblázat, alább).
A Symtuza-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett szisztémás expozíciója súlyos és/vagy életveszélyes eseményekhez vezethet (szűk terápiás index).
A Symtuza és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázat írja le.
A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, közönséges orbáncfű) (lásd 4.3 pont és az interakciós táblázat, alább).
A Symtuza olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett
plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes szerek, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázatban írták le.
A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről erre a kobicisztátot tartalmazó kezelési rendre történő átállításkor a Symtuza-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a ritonavir-alkalmazás alatt emelték vagy módosították.
Emtricitabin
In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatok azt mutatták, hogy más gyógyszerekkel az emtricitabint érintő, CYP-mediálta interakciók potenciálja alacsony.
Az emtricitabin in vitro nem gátolta egy nem specifikus UGT-szubsztrát glükuronidációs reakcióját. Az emtricitabin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubuláris szekrécióval eliminálódnak, növelhetik az emtricitabin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek növelhetik az emtricitabin koncentrációját.
Tenofovir-alafenamid
A tenofovir-alafenamidot a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (BCRP) szállítja. A P-gp-aktivitást és a BCRP-t erősen befolyásoló gyógyszerek a tenofovir-alafenamid felszívódás megváltozásához vezethetnek. A P-gp-aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a tenofovir-alafenamid terápiás hatásának elvesztéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A tenofovir-alafenamid olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a P-gp-t (pl. kobicisztát, ritonavir, ciklosporin) várhatóan növelik a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid és a xantin-oxidáz-inhibitorok (pl. febuxosztát) egyidejű alkalmazása növeli-e a tenofovir szisztémás expozícióját.
A tenofovir-alafenamid in vitro nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et vagy a CYP2D6-ot. In vivo nem CYP3A4-inhibitor. A tenofovir-alafenamid in vitro egy OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrát. A tenofovir-alafenamid szervezetben történő eloszlását befolyásolhatja az OATP1B1- és OATP1B3-aktivitása.
Interakciós táblázat
A Symtuza és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között várható kölcsönhatásokat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel, ami a Symtuza összetevőivel, mint önállóan vagy kombinációban adott hatóanyagokkal végzett vizsgálatokon alapul, vagy olyan potenciális kölcsönhatások, amelyek jelentkezhetnek.
A Symtuza összetevőivel interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függ, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. További információkért olvassa el a darunavir alkalmazási előírását.
Az alábbi, interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a Symtuza-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.
| 1 táblázat: A Symtuza egyes összetevői és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások | ||
| KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS DÓZIS AJÁNLÁSOK MÁS GYÓGYSZERREKKEL TÖRTÉNŐ EGYÜTTES ADÁS ESETÉN | ||
| Gyógyszerkészítmény példák terápiás területenként | Interakció | Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok |
| ALFA ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Alfuzozin | Elméleti megfontolások alapjánA DRV/KOBI várhatóan növeli az alfuzozin-koncentrációt.(CYP3A4-gátlás) | A Symtuza és az alfuzozin egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| ANAESTHETICUM | ||
| Alfentanil | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli az alfentanil plazmakoncentrációját. | A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepressziókockázatának monitorozását. |
| ANTACIDOK | ||
| Alumínium/magnézium-hidroxid Kalcium-karbonát | Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. | A Symtuza és az antacidok dózismódosítás nélkül alkalmazhatók. |
| ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK | ||
| Dizopiramid Flekainid Mexiletin PropafenonLidokain (szisztémásan adott)Amiodaron Dronedaron Ivabradin KinidinRanolazin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | Elővigyázatosság indokolt és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a koncentráció monitorozása javasolt, amikor Symtuza-val adják egyidejűleg.Az amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin és a Symtuza egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Digoxin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a digoxin plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás) | A Symtuza-t kapó betegeknek kezdetben a digoxin lehető legalacsonyabb dózisának adása javasolt. A kívánt klinikai hatás elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell titrálni, a beteg általános klinikaiállapotának értékelése mellett. |
| ANTIBIOTIKUM | ||
| Klaritromicin | Elméleti megfontolások alapján a klaritromicin várhatóan növeli a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)A DRV/KOBI-val való egyidejű alkalmazáskor aklaritromicin-koncentráció növekedhet.(CYP3A-gátlás) | A Symtuza és a klaritromicin kombinálásakor elővigyázatosság szükséges.Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a klaritromicin alkalmazási előírásában meg kell nézni a javasolt adagolást. |
| ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ | ||
| Apixabán Rivaroxabán | Elméleti megfontolások alapján a Symtuza-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antikoagulánsoknak a koncentrációját.(CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás) | A Symtuza alkalmazása nem javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a P-gp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathoz vezethet. |
| Dabigatrán-etexilát EdoxabánTikagrelorKlopidogrel | dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/kobicisztát 800/150 mg egyszeri dózis:dabigatrán AUC ↑ 164% dabigatrán Cmax ↑ 164%darunavir/kobicisztát 800/150 mg naponta egyszer:dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax ↑ 99%Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI és a tikagrelor egyidejű alkalmazása növelheti a tikagrelor koncentrációját.(CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás)Elméleti megfontolások alapján a Symtuza és a klopidogrel egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrelthrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. | A Symtuza DOAC-kal történő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt is, nem metabolizálódik a CYP3A4-en.A Symtuza tikagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A Symtuza klopidogrellel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Más, olyanthrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció (lásd 4.3 pont). |
| Warfarin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI megváltoztathatja a warfarin plazmakoncentrációját. | A Symtuza és a warfarin egyidejű alkalmazásakor a nemzetközinormalizált arány (INR) monitorozása javasolt. |
| ANTIKONVULZÍV SZEREK | ||
| Karbamazepin Fenobarbitál FenitoinOxkarbazepin | Elméleti megfontolások alapján ezek az antikonvulzív szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.(CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-indukció) | A Symtuza és ezeknek az antikonvulzív szereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).A Symtuza és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Alternatív antikonvulzív szerek alkalmazását kellmérlegelni. |
| Klonazepám | Elméleti megfontolások alapján a Symtuza várhatóan növeli a klonazepám koncentrációját. (CYP3A-gátlás) | A Symtuza és a klonazepám együttes alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. |
| ANTIDEPRESSZÁNSOK | ||
| Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű | Elméleti megfontolások alapján a közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy atenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-indukció) | A közönséges orbáncfű és a Symtuza egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| Paroxetin SzertralinAmitriptilin Dezipramin ImipraminNortriptilin Trazodon | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus.Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) | Ha ezeket az antidepresszánsokat a Symtuza-val együtt alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség. |
| ANTIDIABETIKUMOK | ||
| Metformin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a metformin plazmakoncentrációját. (MATE1-gátlás) | Gondos klinikai monitorozás és a metformin dózisának módosítása javasolt a Symtuza-t szedő betegeknél. |
| ANTIEMETIKUMOK | ||
| Domperidon | Nem vizsgálták. | A domperidon együttadása Symtuza-val ellenjavallt. |
| GOMBAELLENES SZEREK | ||
| Klotrimazol Flukonazol ItrakonazolIzavukonazol PozakonazolVorikonazol | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a gombaellenes szereknek a plazmakoncentrációját, és a darunavir, kobicisztát és/vagy tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját emelhetik a gombaellenes szerek.(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)A DRV/KOBI-val történő együttes adásakor avorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. | Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. Amikor egyidejű alkalmazás szükséges, az itrakonazol napi dózisa nem haladhatja meg a 200 mg-ot.A vorikonazol nem kombinálható a Symtuza-val, csak akkor, ha az előny-kockázat arány értékelése indokolja a vorikonazolalkalmazását. |
| KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK | ||
| Kolhicin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a kolhicin plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás) | A kolhicin dózisának csökkentése, vagy akolhicin-kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegeknél, ha Symtuza-kezelés szükséges.Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a Symtuza kombinációja kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| MALÁRIAELLENES SZEREK | ||
| Artemeter/Lumefantrin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a lumefantrin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | A Symtuza és az artemeter/lumefantrin dózismódosítás nélkül alkalmazható. Ugyanakkor a lumefantrin-expozíció emelkedése miatt a kombinációtóvatosan kell alkalmazni. |
| MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK | ||
| Rifampicin | Elméleti megfontolások alapján a rifampicin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.(CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-indukció) | A rifampicin és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Rifabutin Rifapentin | Elméleti megfontolások alapján ezek a mycobacterium ellenes szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-indukció) | A Symtuza és a rifabutin és rifapentin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a rifabutin javasolt dózisa hetente 3-szor150 mg, meghatározott napokon (például hétfőn-szerdán-pénteken). A rifabutin-expozíció várható növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott monitorozása indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, a heti kétszeri 150 mg-os dózis nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. AHIV-fertőzött betegek tuberculosisának kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunaviralkalmazási előírását. |
| DAGANATELLENES SZEREK | ||
| Dazatinib Nilotinib Vinblasztin VinkrisztinEverolimusz Irinotekán | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor Symtuza-val adják egyidejűleg, ami az ezekkel a gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi.Ezen daganatellenes szerek egyikének Symtuza-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.Az everolimusz vagy irinotekán és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK | ||
| Perfenazin Riszperidon TioridazinLurazidon Pimozid KvetiapinSzertindol | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a neuroleptikumoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás) | A Symtuza perfenazinnal, riszperidonnal vagy tioridazinnal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő.A lurazidon, pimozid, kvetiapin vagy szertindol és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| BÉTA-BLOKKOLÓK | ||
| Karvedilol Metoprolol Timolol | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a béta-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6-gátlás) | A Symtuza és a béta-blokkolók egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és abéta-blokkolók alacsonyabb dózisban történő adagolásamérlegelendő. |
| KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK | ||
| Amlodipin Diltiazem Felodipin NikardipinNifedipin Verapamil | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek akalciumcsatorna-blokkolóknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | Ezeknek a gyógyszereknek a Symtuza-val történő együttes adásakor klinikai monitorozás javasolt. |
| KORTIKOSZTEROIDOK | ||
| Elsődlegesen a CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidok (köztük a betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a kortikoszteroidoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | A Symtuza egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód esetén) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót is.CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidokkal történő együttadás nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jár a beteg számára, mint a kockázat, mely esetben a betegeknél a szisztémás kortikoszteroid hatások monitorozása szükséges.Különösen hosszú távú használat céljából megfontolandó olyan más kortikoszteroidok alkalmazása, melyekmetabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. beklometazon. |
| Dexametazon (szisztémásan adott) | Elméleti megfontolások alapján a dexametazon (szisztémásan adott) várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció) | A Symtuza-val kombinált, szisztémásan adott dexametazont óvatosan kell alkalmazni. |
| ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
| Bozentán | Elméleti megfontolások alapján a bozentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)A Symtuza várhatóan növeli a bozentán plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | A Symtuza és a bozentán egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| ERGOT-SZÁRMAZÉKOK | ||
| Például: Dihidroergotamin Ergometrin Ergotamin Metilergonovin | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti azergot-származékok expozícióját. | A Symtuza és azergot-származékok egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK | ||
| NS3-4A-inhibitorok | ||
| Elbasvir/grazoprevir | Elméleti megfontolások alapján a Symtuza növelheti a grazoprevir expozícióját.(OATP1B- és CYP3A-gátlás) | A Symtuza és elbasvir/grazoprevir egyidejűleg történő adása kontraindikált (lásd4.3 pont). |
| Glekaprevir/pibrentaszvir | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a glekaprevir- és a pibrentaszvir-expozíciót.(P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás) | A Symtuza és a glekaprevir / pibrentaszvir együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Daklataszvir Ledipaszvir Szofoszbuvir | Elméleti megfontolások alapján klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. | A Symtuza és a szofoszbuvir, szofoszbuvir/ledipaszvir vagy daklataszvir dózismódosítás nélkül alkalmazhatók egyidejűleg. |
| Gyógynövénykészítmények | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Elméleti megfontolások alapján a közönséges orbáncfű jelentősen csökkentheti a DRV/KOBI-(CYP3A4-indukció) ésTAF-expozíciót. (P-gp-indukció) | A Symtuza-nak és ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| HMG-COA-REDUKTÁZGÁTLÓK | ||
| Atorvasztatin Fluvasztatin Pitavasztatin Pravasztatin RozuvasztatinLovasztatin Szimvasztatin | Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer):atorvasztatin AUC ↑ 290% atorvasztatin cmax ↑ 319% atorvasztatin cmin NDRozuvasztatin (10 mg naponta egyszer):rozuvasztatin AUC ↑ 93% rozuvasztatin cmax ↑ 277% rozuvasztatin cmin NDElméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli.a fluvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, lovasztatin és szimvasztatin plazmakoncentrációját.(CYP3A gátlás és/vagy transzport) | A HMG-CoA-reduktáz gátlók és a Symtuza egyidejű alkalmazása növelheti a lipidcsökkentő szerek plazmakoncentrációját, ami mellékhatásokhoz, például myopathiához vezethet.Amikor a HMG-CoA-reduktáz gátlók és a Symtuza alkalmazása kívánatos, a kezelés legalacsonyabb dózissal történő elkezdése, majd a biztonságosság monitorozása közben a dózis kívánt klinikai hatás eléréséig történő emelése javasolt.A Symtuza lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK | ||
| Lomitapid | Elméleti megfontolások alapján a Symtuza várhatóan növeli a lomitapid expozicióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A gátlás) | Az együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK | ||
| Cimetidin Famotidin Nizatidin Ranitidin | Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. | A Symtuza és a H2-receptor antagonisták dózismódosítás nélkül kombinálhatók. |
| IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK | ||
| Ciklosporin Szirolimusz TakrolimuszEverolimusz | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az immunszuppresszánsoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)A ciklosporin egyidejű alkalmazása várhatóan növeli atenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (P-gp-gátlás) | A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazáskor az immunszuppresszív szer koncentrációjának monitorozását kell végezni.Az everolimusz és a Symtuzaegyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK | ||
| Szalmeterol | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a szalmeterol plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) | A szalmeterol és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt. A szalmeterollal való kombináció a cardiovascularis nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve aQT-megnyúlást, a palpitatiót és a sinus tachycardiát is. |
| KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE | ||
| Buprenorfin/naloxon | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a buprenorfin és/vagy a norbuprenorfin plazmakoncentrációját. | A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges, amikor a Symtuza-val egyidejűleg alkalmazzák, de az ópiát-toxicitás jeleinek gondos klinikai monitorozása javasolt. |
| Metadon | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a metadon plazmakoncentrációját.A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir mellett a metadon plazmakoncentrációk kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el adarunavir alkalmazási előírását. | A Symtuza-val való egyidejű alkalmazás elkezdésekor nem várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás javasolt, mivel előfordulhat. hogy a fenntartó kezelést bizonyos betegeknél módosítani kell. |
| Fentanil Oxikodon Tramadol | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) | A Symtuza ezekkel a fájdalomcsillapítókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. |
| ÖSZTROGÉNALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
| Drospirenon/Etinil-ösztradiol(3 mg/0.02 mg naponta egyszer)Etinil-ösztradiolNoretindron | drospirenon AUC ↑ 58% drozpirenon cmax ↑ 15% drospirenon cmin NDetinil-ösztradiol AUC ↓ 30% etinil-ösztradiol cmax ↓ 14% etinil-ösztradiol cmin NDElméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI megváltoztathatja a noretindron plazmakoncentrációját. | Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátlás javasolt, ha ösztrogén alapú fogamzásgátlókat együtt alkalmaznak Symtuza-val. Az ösztrogént hormonpótlás céljából alkalmazó betegeket klinikailag monitorozni kell az ösztrogén deficiencia jelei miatt.Az esetleges hiperkalémia miatt klinikai monitorozás javasolt, ha aSymtuza-t drospirenon-tartalmú készítménnyel adják együtt. |
| OPIÁT-ANTAGONISTÁK | ||
| Naloxegol | Nem vizsgálták. | Symtuza és naloxegol együttadása ellenjavallt. |
| 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5) GÁTLÓK | ||
| Az erectilis dysfunctio kezelésére SzildenafilTadalafil VardenafilAvanafil | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | A PDE-5-inhibitorok erectilis dysfunctio kezelésére történő alkalmazásakor a Symtuza-val való kombinált kezelést óvatosan kell végezni. Ha a Symtuza-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72 óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10 mg-ot 72 óránként.Az avanafil és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Pulmonalis artériás hypertonia kezelése eseténSzildenafil Tadalafil | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil biztonságos és hatásos dózisát a Symtuza-val való egyidejű alkalmazás esetén nem állapították meg. Magasabb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| PROTONPUMPA-INHIBITOROK | ||
| Dexlanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol | Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. | A Symtuza és a protonpumpa-inhibitorok dózismódosítás nélkül kombinálhatók. |
| SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK | ||
| Buspiron Klorazepát Diazepám Esztazolám FlurazepámMidazolám (parenterálisan adott) ZolpidemMidazolám (szájon át adott) Triazolám | Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás) | A Symtuza és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumokn ak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívum/hypnoticum alacsonyabb dózisban történő adagolását mérlegelni kell.A Symtuza és a parenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.Ha a parenterális midazolámot Symtuza-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítását mérlegelni kell, különösen akkor, ha több mint egy dózis midazolámot adnak be.A szájon át adott midazolám vagy triazolám és a Symtuza egyidejűalkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). |
| EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE | ||
| Dapoxetin | Nem vizsgálták. | Symtuza és dapoxetin együttadása ellenjavallt. |
| UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK | ||
| Fezoterodin Szolifenacin | Nem vizsgálták. | Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacindózisának csökkentésére lehet szükség. |
Terhesség
A Symtuza terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A darunavir, kobicisztát vagy tenofovir-alafenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy a darunavirnak, kobicisztátnak vagy tenofovir-alafenamidnek nincs malformatív vagy
föto-/neonatális toxikus hatása. A terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként nyert nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabinnal összefüggő malformatív vagy föto-/neonatális toxicitást.
A darunavir vagy emtricitabin esetében az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A kobicisztát vagy tenofovir-alafenamid esetében az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A terhesség alatti darunavir/kobicisztát (két hatóanyag a Symtuza összetevői közül)-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy másik kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik az ezzel a fix dózisú kombinációval végzett kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Szoptatás
Az emtricitabin kiválasztódik az anyatejbe. A publikált adatok alapján a tenofovir-alafenamid kismértékben kiválasztódik az anyatejbe. A relatív csecsemődózis becslések szerint az anyai testtömeg alapján korrigált dózis kevesebb mint 0,1%-a. Nem ismert, hogy a darunavir vagy a kobicisztát kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatkísérletek igazolták, hogy a darunavir és a kobicisztát kiválasztódik a tejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/kg/nap) alkalmazása az utódban toxicitást eredményezett.
A Symtuza-kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
A darunavir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Állatoknál nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek alapján nem várható, hogy a Symtuza hatást gyakorolna a reprodukcióra vagy a fertilitásra.
A Symtuza kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Symtuza-val történő kezelés során szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A Symtuza általános biztonságossági profilja egy randomizált, kettős vak, összehasonlító II. fázisú vizsgálat, a GS-US-299-0102 vizsgálat adatain (N = 103 kapott darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamidot [D/C/F/TAF]), két III. fázisú vizsgálat, a TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 kapott D/C/F/TAF-ot) és a TMC114IFD3013
(EMERALD, N = 763 kapott D/C/F/TAF-ot) adatain, valamint a gyógyszer összetevőinek összes, rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatain és a forgalomba hozatalukat követően nyert adatain alapul. Mivel a Symtuza darunavirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-alafenamidot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások várhatóan előfordulhatnak.
A korábban még nem kezelt betegeknél a II. fázisú (GS-US-299-0102) és a III. fázisú vizsgálatban (AMBER, TMC114FD2HTX3001, 96. heti analízis) jelentett leggyakoribb (> 5%) mellékhatás a hasmenés (22,6%), a fejfájás (13,1%), a bőrkiütés (12,7%), a hányinger (9,7%), a fáradtság (8,0%) és a hasi fájdalom volt (5,8%).
A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegeknél (EMERALD vizsgálat TMC114IFD3013, 96. heti analízis) jelentett leggyakoribb (> 5%) mellékhatás a hasmenés (10,5%), a
fejfájás (10,4%), az arthralgia (7,7%), a hasi fájdalom (7,5%), a fáradtság (5,9%) és a bőrkiütés volt (5,1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszeri (system organ class, SOC) és gyakoriság szerinti kategóriánként vannak felsorolva a 2. táblázatban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| 2. táblázat | |
| MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakori | anaemia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakori | (gyógyszer) túlérzékenység |
| nem gyakori | immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| gyakori | diabetes mellitus, anorexia, hypercholesterinaemia, megnövekedett kissűrűségű lipoprotein szint, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, dyslipidaemia |
| nem gyakori | hyperglykaemia |
| Pszichiátriai kórképek | |
| gyakori | szokatlan álmok |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| nagyon gyakori | fejfájás |
| gyakori | szédülés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| nagyon gyakori | hasmenés |
| gyakori | hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia, flatulencia |
| nem gyakori | akut pancreatitis, emelkedett pancreas-enzimszintek |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| gyakori | emelkedett májenzimszintek |
| nem gyakori | akut hepatitisa, cytolyticus hepatitisa |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| nagyon gyakori | bőrkiütés (beleértve a macularis,maculo-papularis, papularis, erythematosus,viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist) |
| gyakori | pruritus, urticaria |
| nem gyakori | angiooedema |
| ritka | eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakcióka, Stevens–Johnson-szindrómaa |
| nem ismert | toxicus epidermalis necrolysisa, akut generalizált exanthemás pustulosisa |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| gyakori | arthralgia, myalgia |
| nem gyakori | osteonecrosis |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| ritka | kristály nephropathiaa§ |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | gynaecomastiaa |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| gyakori | gyengeség, fáradtság |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| gyakori | emelkedett kreatininszint a vérben |
a Olyan további mellékhatások, amelyeket csak a darunavir/ritonavir mellett észleltek más vizsgálatokban vagy a forgalombahozatalt követően.
§ A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió,
2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bőrkiütés
A bőrkiütés egy gyakori mellékhatás a darunavirrel kezelt betegeknél. A bőrkiütés főként enyhe - közepes fokú volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4 pont). A korábban még nem kezelt betegekkel végzett II/III. fázisú vizsgálatban a Symtuza-t kapó betegek 12,7%-a (59/465) tapasztalt bőrkiütést (melyek legtöbbje 1. fokozatú volt), és a betegek 1,5%-a (7/465) hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt, akik közül egy bőrkiütés és túlérzékenység miatt hagyta azt abba. A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban (EMERALD vizsgálat, TMC114IFD3013) a Symtuza-t kapó betegek 5,1%-a (39/763) tapasztalt bőrkiütést (melyek legtöbbje 1. fokozatú volt), és egyikőjük sem hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.
Metabolikus paraméterek
A testtömeg és a vér lipid- és glükózszintje emelkedhet az antiretrovirális kezelés alatt (lásd 4.4 pont).
A Symtuza korábban még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatában az éhomi lipidparaméterek, az összkoleszterinszint, a direkt kis sűrűségű lipoprotein (LDL-) és nagy sűrűségű lipoprotein- (HDL-) koleszterinszint, valamint a trigliceridszint kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését figyelték meg a 48. és a 96. héten (lásd 3. táblázat). A kiindulási értékhez viszonyított medián emelkedés a 48. héten nagyobb volt a D/K/F/TAF-csoportban, mint a DRV/kobicisztát (KOBI)+F/tenofovir-dizoproxil-fumarát- (TDF) csoportban.
| 3. táblázat | ||||
| Lipidparaméterek | Kiindulási mediánérték | A kiindulási értékhez viszonyított, medián emelkedés | ||
| 48. hét D/K/F/TAF | 48. hét D/K + F/TDF | 96. hét* D/K/F/TAF | ||
| Összkoleszterinszint (mmol/l) | 4,22 | 0,74 | 0,27 | 0,88 |
| LDL-koleszterin-szint (mmol/l) | 2,49 | 0,45 | 0,13 | 0,56 |
| HDL-koleszterin-szint (mmol/l) | 1,08 | 0,12 | 0,04 | 0,13 |
| Trigliceridszint (mmol/l) | 1,09 | 0,28 | 0,16 | 0,33 |
p < 0,001 mind a 4 lipidparaméter esetén, a D/K/F/TAF versus D/K + F/TDF összehasonlításakor a 48. héten
* A 48. hetet követően nincsenek komparátor adatok
Musculoskeletalis rendellenességek
Emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén.
Osteonecrosis
Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszan tartó CART-expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART időpontjában gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségekről (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) is beszámoltak, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Vérzés haemophiliás betegeknél
Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4 pont).
A számított kreatinin-clearance csökkenése
A kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása miatt a kobicisztát növeli a szérum kreatininszintet, anélkül, hogy befolyásolná a renalis glomeruláris funkciót, ami például a Cisztatin C (Cyst C) filtrációs markerként történő alkalmazásával mérhető.
A Symtuza korábban még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatában a szérum kreatininszint emelkedése és az eGFRCG csökkenése fordult elő az első, kezelés közbeni értékelés időpontjában (2. hét), és 96 héten át stabil maradt. A 48. héten a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás kisebb volt D/K/F/TAF, mint a D/K+F/TDF mellett. Az eGFRCG medián változása -5,5 ml/perc volt a D/K/F/TAF mellett, és -12,0 ml/perc volt a D/K+F/TDF mellett
(p < 0,001). A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a számított glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI CystC ) történő számítás után sorrendben 4,0 ml/perc/1,73 m² és 1,6 ml/perc/1,73 m² volt (p < 0,001). A 96. héten az eGFRCG-ben bekövetkezett medián változás -5,2 ml/perc volt a D/K/F/TAF mellett. A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI Cyst C) számított (N = 22), becsült glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás +4,4 ml/perc/1,73 m² volt a D/K/F/TAF mellett.
Gyermekek és serdülők
A Symtuza (mint FDC gyógyszerforma) biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Ugyanakkor az összetevőinek a biztonságosságát 12 – <18 év közötti és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a ritonavirrel adott darunavir esetén a TMC114-C230
(N = 12) klinikai vizsgálatban, míg az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid tartalmú FDC esetén a GS-US-292-0106 (N = 50) klinikai vizsgálatban értékelték.
A Symtuza összetevőinek biztonságosságát is értékelték a GS-US-216-0128 klinikai vizsgálatban korlátozott számú, 6 – <12 év közötti, legalább 25 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél (N = 9, 24 hetes utánkövetéssel) hatásfokozóként kobicisztáttal kiegészített darunavir (DRV/COBI) és emtricitabin/tenofovir-alafenamid (F/TAF) esetében. Az ezekből a vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a Symtuza összetevőinek az általános biztonságossági profilja a 6 – < 18 éves, legalább 25 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt populációban megfigyelttel konzisztens volt (lásd 5.1 pont).
A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában a BMD ≥4%-os csökkenéséről számoltak be azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik 48 hétig egyéb tenofovir-alafenamid tartalmú készítményeket kaptak (lásd 4.4 pont).
További különleges betegcsoportok
Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Symtuza hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását illetően.
A naponta kétszer adott, 600/100 mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek
nem volt krónikus vírushepatitisük. A fix dózisú kombinált tabletta formájában adott, elvitegravirrel és kobicisztáttal kombinált emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságosságát megközelítőleg
70 olyan, HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél értékelték, akik egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) aktuálisan kapnak HIV-elleni kezelést. Ennek a korlátozott mennyiségű tapasztalatnak alapján az emtricitabin/tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja a HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél hasonlónak tűnik a csak HIV-1-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Symtuza akut túladagolásával szerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Túladagolás előfordulása esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont).
A Symtuza túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyeléséből kell állnia.
Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná. Az emtricitabin eltávolítható haemodialysissel, ami az emtricitabin adagolását követő 1,5 órán belül elkezdve, egy
3 órás dialízis periódus alatt az emtricitabin dózis megközelítőleg 30%-át eltávolítja. A tenofovir hatékonyal eltávolítható a haemodialysissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir peritoneális dialysissel eltávolítható-e.
Farmakológiai tulajdonságok - SYMTUZA 800 MG/150 MG/200 MG/10 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR22
Hatásmechanizmus
A darunavir a HIV-1-proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (KD-érték: 4,5 × 10-12 M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal megakadályozza az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.
A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A
CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott a biohasznosulás és a felezési idő lerövidült.
Az emtricitabin egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI), és a 2’-deoxicitidin nukleozid-analógja. Az emtricitabint cellularis enzimek foszforilálják, emtricitabin-trifoszfáttá. Az emtricitabin-trifoszfát a HIV reverz transzkriptáz (RT) útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi.
A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI), és a tenofovir foszfonoamidát prodrug-ja (2’-deoxiadenozin monofoszfát analóg). A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és az emelkedett plazma stabilitása, valamint katepszin A által végzett hidrolízisen keresztüli
intracellularis aktivációja miatt a tenofovir-alafenamid a perifériás vérben lévő mononuclearis sejtekben (beleértve a lymphocytákat és az egyéb, HIV célsejteket is) és macrophagokban koncentrálódó tenofovir formájában hatásosabb, mint a tenofovir-dizoproxil. Az intracellularis tenofovir ezután a farmakológiailag aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát a HIV reverz transzkriptáz útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi.
In vitro antivirális aktivitás
A darunavir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid additív – szinergista antiviralis hatásokat mutatott a két gyógyszer kombinációjával, sejttenyészeteken végzett vizsgálatokban.
A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC50 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) medián-érték tartományban. A
darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben < 0,1- 4,3 nM érték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87 mikromol –
> 100 mikromol tartomány alatt vannak.
A kobicisztátnak nincs HIV-1 elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir, emtricitabin vagy tenofovir antiviralis hatását.
Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, MAGI CCR5 sejtvonalon és perifériás vér mononukleáris sejteken vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értéke a 0,0013 – 0,64 mikromolos tartományba esett. Az emtricitabin a sejttenyészetekben az A, B, C, D, E, F és G HIV-1 kládokkal szembeni vírusellenes aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,007 – 0,075 mikromolos tartományba esett), és a HIV-2 ellen törzs-specifikus aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,007 – 1,5 mikromolos tartományba esett).
A tenofovir-alafenamid laboratóriumi és klinikai B altípusú HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, perifériás vér mononukleáris sejteken, elsődleges monocyta/macrophag sejteken, valamint CD4+ T lymphocytákon vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50-értéke 2,0 – 14,7 nM szélső értékek közé esett. A tenofovir-alafenamid a sejttenyészetekben az minden HIV-1 csoporttal (M, N és O) szemben, az A, B, C, D, E, F és G altípusokat is beleértve, vírusellenes aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,10 – 12,0 nM-os tartományba esett), és a HIV-2 ellen törzsspecifikus aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,91 – 2,63 nM-os tartományba esett).
Rezisztencia
A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (> 3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23–50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2–4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan megjelenő vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.
A HIV-1 proteázban megjelenő, in vivo darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációk (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) az antiretrovirális kezelést már kapott betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adataiból származtak, akik közül mindenki kapott már korábban proteáz-inhibitort.
Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ben jelenlévő M184V/I-mutációkkal függ össze.
A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R-mutációt expresszálnak a HIV-1 RT-ben. Emellett egy, a HIV-1 RT-ben fellépő K70E-mutációt figyeltek meg
átmenetileg. A K65R-mutációt mutató HIV-1-izolátumok alacsony szintű csökkent érzékenységgel rendelkeznek abakaviral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szemben.
Megjelenő rezisztencia a HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt és virológiailag szuppresszált betegeknél
A korábban még nem kezelt betegekkel végzett TMC114FD2HTX3001 (AMBER), és a virológiailag szuppresszált, korábban már kezelt betegekkel végzett TMC114IFD3013 (EMERALD) III. fázisú vizsgálatokban, 96 hetes kezelés után rezisztencia-vizsgálatot végeztek az olyan betegektől származó mintákon, akiknél protokoll-definiált virológiai sikertelenséget (PDVF) észleltek, és akiknél a sikertelenség időpontjában vagy egy későbbi időpontban a HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml volt. A Symtuza-csoportban megjelenő rezisztenciát a 4. táblázat mutatja. DRV, elsődleges PI vagy TDF/TAF rezisztencia-asszociált mutációkat nem észleltek.
4. táblázat: Megjelenő rezisztencia az AMBER és az EMERALD vizsgálatban (96. hét)
| PDVF-t | PDVF-t | |||||
| mutató | mutató | |||||
| Terápiás | Alanyok, | alanyok, | alanyok, | Elsődleges | TDF/ | |
| Vizsgálat | csoport | n | n (%) | n (%) | PI/DRV | TAF FTC |
| TMC114FD2HTX3001 | Symtuza | 362 | 15 (4,1) | 9 (2,5) | 0 | 0 1(M184I/V)a |
| TMC114IFD3013 | Symtuza | 763 | 24 (3,1) | 4 (0,5) | 0 | 0 0 |
| Összes III. fázisú | Symtuza | 1,125 | 39 (3,5) | 13 (1,2) | 0 | 0 1 (0,1) |
a A 36. héten M184M/I/V-t észleltek, ami FTC-rezisztenciához vezet. Ez az alany K103N-mutációt hordozott a szűréskor, ami transzmittált NNRTI-rezisztenciát jelez.
DRV = darunavir; FTC = emtricitabin; PDVF = protokoll-definiált virológiai sikertelenség; PI = proteáz-inhibitor; RAM = rezisztencia-asszociált mutáció; TDF = tenofovir-dizoproxil-fumarát; TAF = tenofovir-alafenamid
Kereszt-rezisztencia a HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt és virológiailag szuppresszált betegeknél
Az M184M/I/V-mutációval rendelkező, emtricitabin-rezisztens vírusok kereszt-rezisztenciát mutattak a lamivudinnal, de érzékenyek maradtak az abakavirral, a sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal szemben.
Klinikai adatok
HIV-1, korábban még nem kezelt betegek
A kettős vak, III. fázisú, TMC114FD2HTX3001 (AMBER) vizsgálatban a korábban még nem kezelt betegeket randomizálták vagy Symtuza-ra (N = 362) vagy a darunavir és kobicisztát fix dózisú kombinációjának és az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát (F/TDF) fix dózisú kombinációjának együttes adására (N = 363), naponta egyszer adva. A definíció szerinti virológiai válasz < 50 kópia/ml, a pillanatfelvétel módszert alkalmazva (lásd 5. táblázat).
Az összesen 725 beteg medián életkora 34 év volt (szélső értékek: 18–71), 88,3%-uk volt férfi, 83,2%-uk volt fehér bőrű, 11,1%-uk volt fekete bőrű, és 1,5%-uk volt ázsiai. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1-RNS-szint és a kiindulási medián CD4+ sejtszám sorrendben 4,48 log10 kópia/ml (SD = 0,61) és 453 × 106 sejt/l volt (szélső értékek: 38–1 456 × 106 sejt/l).
| 5. táblázat: Az AMBER vizsgálat 48. és 96. heti virológiai eredményei (FDA pillanatnyi eredmény) | |||
| 48. hét | 96. hét* | ||
| SymtuzaN = 362 | DRV/KOBI +F/TDFN = 363 | SymtuzaN = 362 | |
| Virológiai válasz, % | |||
| HIV-1 RNS < 50 kópia/ml | 91,4% | 88,4% | 85,1% |
| Kezelések közti különbséga | 2,7 (95%-os CI: –1,6; 7,1) | - | |
| Virológiai sikertelenségb | 4,4% | 3,3% | 5,5% |
| HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml | 2,5% | 2,5% | 1,7% |
| Virológiai sikertelenség - ami a kezelés abbahagyásához vezetett | 0,3% | 0 | 1,4%d |
| A vizsgálati készítmény alkalmazásának más okok miatti befejezése, és az utolsó, rendelkezésre álló HIV-1 RNS≥ 50 kópia/ml | 1,7% | 0,8% | 2,5% |
| Nincsenek virológiai adatokc | 4,1% | 8,3% | 9,4% |
| Okok | |||
| A vizsgálat nemkívánatos esemény vagy haláleset miatti abbahagyása | 2,2% | 4,4% | 2,2% |
| A vizsgálati készítmény alkalmazásának más okok miatti befejezése, és az utolsó, rendelkezésre álló HIV-1 RNS< 50 kópia/ml | 1,1% | 2,5% | 5,8% |
| Hiányzó adatok az időablakban, de részt vesz a vizsgálatban | 0,8% | 1,4% | 1,4% |
| Virológiai válasz (HIV-1-RNS< 50 kópia/ml; pillanatnyi analízis) alcsoportonként, n/N (%) | |||
| Életkor< 50 év≥ 50 év | 299/326 (91,7%)32/36 (88,9%) | 293/331 (88,5%)28/32 (87,5%) | 276/326 (84,7%)32/36 (88,9%) |
| NemFérfi Nő | 292/318 (91,8%)39/44 (88,6%) | 289/322 (89,8%)32/41 (78,0%) | 270/318 (84,9%)38/44 (86,4%) |
| RasszFekete bőrű Nem fekete bőrű | 34/40 (85,0%)281/305 (92,1%) | 34/40 (85,0%)275/309 (89,0%) | 28/40 (70,0%)266/305 (87,2%) |
| Kiindulási vírusterhelés≤ 100 000 kópia/ml> 100 000 kópia/ml | 278/303 (91,7%)53/59 (89,8%) | 265/293 (90,4%)56/70 (80,0%) | 260/303 (85,8%)48/59 (81,4%) |
| Kiindulási CD4+ sejtszám< 200 sejt/mm3≥ 200 sejt/mm3 | 16/22 (72,7%)315/340 (92,6%) | 25/29 (86,2%)296/334 (88,6%) | 16/22 (72,7%)292/340 (85,9%) |
| CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest | 188,7 | 173,8 | 228,8 |
-
A strátumra korrigált MH teszt alapján, ahol a stratifikációs faktorok a HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 vagy> 100 000 kópia/ml) és a CD4+ sejtszám (< 200 vagy ≥ 200 sejt/mikroliter).
-
Beleértve azokat az alanyokat, akiknél a 48./96. heti időablakban a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt, azokat az alanyokat,
akik a vizsgálatot végző értékelése szerint a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt idő előtt abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, valamint azokat az alanyokat is, akik nemkívánatos eseménytől, halálesettől vagy a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő okok miatt fejezték be a vizsgálatban való részvételt, és az abbahagyás időpontjában a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt.
-
48. heti időablak: 295. nap – 378. nap; 96. heti időablak: 631. nap – 714. nap.
-
A vizsgálatot végző értékelése (az orvos döntése) alapján a hatásossággal összefüggő okok miatt öt alanyt kizártak a vizsgálatból, akik közül 3-nál az utolsó, kezelés melletti mérés eredménye HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt.
* A 48. hetet követően nincsenek komparátor adatok.
Változások a csont ásványianyag sűrűségének méréseiben
Egy korábban még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú TMC114FD2HTX3001 vizsgálatban a Symtuza nem vagy csak kisebb mértékben járt a csont ásványianyag sűrűségében (BMD) bekövetkezett csökkenéssel, szemben a DRV/KOBI+F/TDF-csoportban észlelt csökkenéssel, amit 48 hetes kezelés után a csípő (a legkisebb négyzetek átlagának százalékos változása: 0,17%, illetve – 2,69%, p < 0,001) és a lumbalis gerinc (a legkisebb négyzetek átlagának százalékos változása: – 0,68%, illetve –2,38%, p = 0,004) DXA-vizsgálatával mértek. A 96 hetes Symtuza-kezelés után a csípő- és a gerinc régiókban a kiindulási BMD-értékekhez képest bekövetkezett (95%-os CI) százalékos változás sorrendben a következő volt: –0,26 (–0,96; 0,45)% és –0,93 (–1,82; –0,05)%.
A vesefunkció mérésekben bekövetkezett változások
A korábban még nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a Symtuza kisebb hatással volt a Cockcroft–Gault-módszerrel becsült glomerulus filtrációs rátára, mint a kontrollcsoport (DRV/KOBI+F/TDF).
HIV-1, korábban már kezelt betegek
A TMC114IFD3013 (EMERALD) III. fázisú vizsgálat a Symtuza hatásosságát értékelte a virológiailag szuppresszált (HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml), HIV-1-fertőzött betegeknél. A betegek legalább 2 hónapig voltak virológiailag szuppresszálva, és egynél nem többször emelkedett a vírusterhelésük 50 HIV-1-RNS kópia/ml fölé a beválogatást megelőző 1 évben. A betegek vizsgálatban való részvétele akkor volt megengedett, ha korábban bármilyen, nem darunavir-tartalmú antiretrovirális (ARV) kezelési rend szerinti kezelés sikertelen volt náluk. A betegek anamnézisben nem szerepelt a darunavir-alapú kezelési rendekre adott virológiai sikertelenség, és, ha korábbi genotípus rendelkezésre állt, akkor nem voltak jelen darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk (resistance associated mutation – RAM). A betegek stabil ARV kezelési rend szerinti kezelést kaptak (legalább 6 hónapig), ami egy hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitort [vagy naponta egyszer darunavir vagy atazanavir (minkettő ritonavirral vagy kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészítve), vagy lopinavir ritonavirral] tartalmazott, emtricitabinnal és TDF-fel kombinálva. A betegeket vagy átállították Symtuza-ra (N = 763), vagy folytatták a saját kezelési rendjük szerinti kezelést (N = 378) (2:1 arányú randomizáció).
A betegek medián életkora 46 év volt (szélső értékek: 19-78), 82%-uk volt férfi, 75,5%-uk volt fehér bőrű, 20,9%-uk volt fekete bőrű, és 2,3%-uk volt ázsiai. A medián kiindulási CD4+ sejtszám a
628 × 106 sejt/mm3 (tartomány: 111–1921 × 106 sejt/mm3) volt. Az EMERALD vizsgálat 48. és
96. heti virológiai kimenetelei a 6. táblázatban találhatók.
| 6. táblázat: Az EMERALD vizsgálat 48. és 96. heti virológiai kimenetelei | |||
| 48. hét | 96. hét* | ||
| SymtuzaN = 763 | bPI+F/TDFN = 378 | SymtuzaN = 763 | |
| Kumulatív, protokoll-definiált virológiai visszaesésa, % | |||
| Protokoll-definiált visszaesési arány | 2,5% | 2,1% | 3,1% |
| (95%-os CI)b | (1,5; 3,9) | (0,9; 4,1) | (2,0; 4,6) |
| Az arányok közötti különbség | 0,4 (95%-os CI: –1,5; 2,2) | - | |
| FDA pillanatnyi eredmény | |||
| HIV-1 RNS < 50 kópia/ml | 94,9% | 93,7% | 90,7% |
| Virológiai sikertelenségc | 0,8% | 0,5% | 1,2% |
| Kezelések közti különbségd | 0,3 (95%-os CI: -0,7; 1,2) | - | |
| HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml | 0,5% | 0,5% | 0,7%f |
| Virológiai sikertelenség - ami a kezelés abbahagyásához vezetett | 0 | 0 | 0 |
| Virológiai sikertelenség - az alkalmazás más okok miatti befejezése, és az utolsó,rendelkezésre álló HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml | 0,3% | 0 | 0,5% |
| Nincsenek virológiai adatoke | 4,3% | 5,8% | 8,1% |
| Okok | |||
| A vizsgálat nemkívánatos esemény vagy haláleset miatti abbahagyása | 1,4% | 1,1% | 2,4% |
| A vizsgálat egyéb okok miatti abbahagyása | 2,5% | 4,2% | 5,0% |
| Hiányzó adatok az időablakban,b de részt vesz a vizsgálatban | 0,4% | 0,5% | 0,8% |
| Kumulatív, protokoll-definiált virológiai visszaesés alcsoportonkénti adatai, % | |||
| Életkor< 50 év≥ 50 év | 13/507 (2,6%)6/256 (2,3%) | 7/252 (2,8%)1/126 (0,8%) | 18/507 (3,6%)6/256 (2,3%) |
| NemFérfi Nő | 14/623 (2,2%)5/140 (3,6%) | 7/313 (2,2%)1/65 (1,5%) | 20/623 (3,2%)4/140 (2,9%) |
| RasszFekete bőrű Nem fekete bőrű | 6/155 (3,9%)13/597 (2,2%) | 1/82 (1,2%)7/293 (2,4%) | 7/155 (4,5%)17/597 (2,8%) |
| Korábbi ARV sikertelenség0≥ 1 | 16/647 (2,5%)3/116 (2,6%) | 8/325 (2,5%)0/53 (0%) | 19/647 (2,9%)5/116 (4,3%) |
-
2, egymást követő HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml, vagy abbahagyás esetén, vagy a 48./96. héten bármilyen okból, (egyszeri) HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml, mint a vizsgálat megkezdésekor (beleértve).
-
Kétoldalas egzakt Clopper-Pearson 95%-os CI.
-
Beleértve azokat a betegeket, akiknél a 48./96. hetes időablakban a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml volt, azokat a betegeket, akik a vizsgálatot végző értékelése szerint a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt idő előtt abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, valamint az azokat a betegeket is, akik nemkívánatos eseménytől, halálesettől vagy a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő okok miatt fejezték be a vizsgálatban való részvételt, és az abbahagyás időpontjában a vírusérték ≥ 50 kópia/ml volt.
-
A szűréskor bPI-re korrigált MH teszt (ATV ritonavirral vagy KOBI-val, DRV ritonavirral vagy KOBI-val, LPV ritonavirral).
-
48. heti időablak: 295. nap – 378. nap; 96. heti időablak: 631. nap – 714. nap.
-
Az alábbi vírusterhelési értékeket figyelték meg ezeknél az alanyoknál a 96. héten: 54 kópia/ml, 78 kópia/ml, 111 kópia/ml, 152 kópia/ml és 210 kópia/ml.
* A 48. hetet követően nincsenek komparátor adatok.
Gyermekek és serdülők
12 – <18 év közötti és legalább 40 kg-os testtömegű betegek
A Symtuza alkalmazását a korábban antiretrovirális kezelést nem kapott, 12 éves – <18 éves és legalább 40 kg-os testtömegű serdülőkorú betegeknél két, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat támasztja alá (TMC114-C230 és GS-US-292-0106 vizsgálat). További részletekért olvassa el a darunavir és az emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazási előírását.
Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatot (TMC114-C230) végeztek a alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelésére 12, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott, HIV-1-fertőzött,
12 éves - 18 évesnél fiatalabb, és legalább 40 kg-os testtömegű, gyermekgyógyászati betegnél. Ezek a betegek naponta egyszer 800/100 mg darunavirt/ritonavirt kaptak, más antiretrovirális szerekkel kombinációban. A virológiai válasz a definíció szerint a plazma HIV-1-RNS vírusterhelésének kiindulási értékhez viszonyított, legalább 1,0 log10 értékű csökkenése volt (lásd 7. táblázat).
| 7. táblázat: Virológiai eredmény az ART-ben még nem részesült serdülőknél a 48. héten (TLOVR algoritmus) | |
| TMC114-C230 | |
| 48. heti eredmények | Darunavir/ritonavir (N = 12) |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/mla | 83,3% (10) |
| CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási értékhez képest | 14 |
| CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhezképestb | 221 |
| A plazma vírusterhelésében bekövetkezett ≥ 1,0 log10 csökkenés a kiindulási értékhez képest | 100% |
-
TLOVR-algoritmus szerinti imputáció
-
A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0-értékkel került bevitelre
A GS-US-292-0106 vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir-alafenamid hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, melyben 50, HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt serdülő kapott emtricitabint és
tenofovir-alafenamidot (10 mg), elvitegravirral és kobicisztáttal együtt, egy fix dózisú kombinált tablettában. A betegek medián életkora 15 év volt (tartomány: 12–17), és 56% volt nő, 12% volt ázsiai, és 88% volt fekete bőrű. A vizsgálat megkezdésekor a plazma medián HIV-1-RNS-szintje 4,7 log10 kópia/ml, a medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm3 volt (tartomány: 95–1110), és a medián
CD4+ % 23% volt (tartomány: 7–45%). Összességében a betegek 22%-ánál volt a kiindulási plazma HIV-1-RNS > 100 000 kópia/ml. A 48. héten a betegek 92%-a (46/50) ért el HIV-1-RNS <
50 kópia/ml értéket, ami hasonló volt a korábban még nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett vizsgálatokban észlelt válaszarányokhoz. A CD4+ sejtszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, átlagos emelkedése 224 sejt/mm3 volt a 48. héten. A 48. hétig nem mutattak ki az E/K/F/TAF-fal (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid) szemben kialakuló rezisztenciát.
6 – <12 év közötti, legalább 25 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek
A Symtuza alkalmazását 6 – <12 év közötti, legalább 25 kg-os, de 40 kg-nél kisebb testtömegű gyermekek körében a nyílt elrendezésű GS-US-216-0128-as vizsgálat támasztja alá, amelyben az emtricitabin/tenofovir-alafenamiddal kombinációban alkalmazott darunavir és kobicisztát (külön-külön gyógyszerként adva) farmakokinetikáját, biztonságosságát és antivirális aktivitását értékelték 9, HIV-1 fertőzött, korábban már kezelésben részesült, virológiailag szuppresszált gyermeknél
(2. kohorsz DRV/COBI+F/TAF FDC alcsoport). A vizsgálat megkezdésekor a HIV-1 RNS-kópiaszám értéke <50 kópia/ml és a medián CD4+ sejtszám 929 sejt/mm3 volt (tartomány: 584 – 1232 sejt/mm3) az összes betegnél. A 2. kohorszba tartozó gyermekek virológiai eredményeit a 8. táblázat mutatja.
| 8. táblázat: Virológiai eredmények az ART-t már kapott, virológiailag szuppresszált gyermekeknél (2. kohorsz DRV/COBI+F/TAF FDCa alcsoport) a 24. héten (FDA pillanatnyi eredmény) | |
| GS-US-216-0128 | |
| 24. heti eredmények | 2. kohorsz DRV/COBI+F/TAF FDC alcsoport (N = 9) |
| HIV-1 RNS < 50 kópia/ml | 100% (9) |
| CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási értékhez képest | 0,60% |
| CD4+ sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest | 72 sejt/mm3 |
a DRV (a dózis: 600 mg-os tabletta vagy 600 mg+75 mg-os tabletták, a testtömegtől függően), COBI (150 mg), F/TAF FDC (200/25 mg)
Egészséges résztvevőknél (N = 96), étkezés utáni állapotban, egyszeri dózisú adagolást követően, bioekvivalenciát állapítottak meg a Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletta valamennyi összetevőjére vonatkozóan, összehasonlítva a különálló készítmények formájában, egyidejűleg adott 800 mg darunavirral, 150 mg kobicisztáttal és 200 mg/10 mg emtricitabin/tenofovir-alafenamiddal. Bioekvivalenciát igazoltak egészséges résztvevőknél (N=32), étkezés utáni állapotban a Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg FDC és a különálló készítmények formájában, egyidejűleg adott
675 mg darunavir, 150 mg kobicisztát és 200 mg/10 mg emtricitabin/tenofovir-alafenamid között is.
Felszívódás
Az önmagában adott egyszeri, 600 mg-os darunavir dózis abszolút biohasznosulása megközelítőleg 37% volt, és naponta kétszer 100 mg ritonavir jelenléte esetén megközelítőleg 82%-ra emelkedett. A 200 mg-os emtricitabin kapszula abszolút biohasznosulása 93% volt.
Egészséges résztvevőknél, szájon át történő alkalmazást követően a Symtuza minden összetevője gyorsan felszívódott. A darunavir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid maximális plazmakoncentrációját az adagolást követően sorrendben 4,00, 4,00, 2,00 és 1,50 óra múlva érte el. A Symtuza összetevőinek biohasznosulását nem befolyásolta, ha szájon át, kettévágott tabletta formájában alkalmazták, ahhoz képest, amikor a tablettákat egészben nyelték le.
Symtuza formájában adva a darunavir és a kobicisztát expozíciója sorrendben 30–45%-kal volt alacsonyabb, és 16–29%-kal volt alacsonyabb éhomi állapotban, mint étkezés után adva. Az emtricitabin esetén a Cmax 1,26-szor magasabb volt éhomi állapotban, miközben a görbe alatti terület (AUC) éhomi állapotban és étkezést követően adva hasonló volt. A tenofovir-alafenamid esetén a cmax 1,82-szor magasabb volt éhomi állapotban, miközben az AUC 20%-kal alacsonyabb vagy hasonló volt éhomi állapotban, mint étkezést követően adva. A Symtuza tablettát étellel együtt kell bevenni. Az étel típusa nem befolyásolja a Symtuza expozícióját.
Eloszlás
Darunavir
A darunavir megközelítőleg 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-savas glikoproteinhez kötődik.
Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir eloszlási térfogata 88,1±59,0 l (átlag ± SD) volt, és napi kétszer 100 mg ritonavir jelenlétében 131±49,9 l-re (átlag ± SD) emelkedett.
Kobicisztát
A kobicisztát 97%-98%-a kötődik a humán plazmafehérjékhez, és az átlagos plazma/vér koncentráció arány megközelítőleg 2 volt.
Emtricitabin
Az emtricitabin in vitro kötődése a humán plazmaproteinekhez < 4% volt, és a 0,02–200 mcg/ml-es tartományban koncentrációfüggetlen volt. A plazma csúcskoncentráció mellett az átlagos plazma/vér koncentráció arány megközelítőleg 1,0 volt, és az átlagos ondófolyadék/plazma koncentráció arány körülbelül 4,0 volt.
Tenofovir-alafenamid
A tenofovir in vitro kötődése a humán plazmaproteinekhez < 0,7%, és a 0,01–25 mcg/ml-es tartományban koncentrációfüggetlen. A tenofovir-alafenamid ex vivo kötődése a humán plazmaproteinekhez a klinikai vizsgálatok alatt gyűjtött mintákban megközelítőleg 80% volt.
Biotranszformáció
Darunavir
Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a hepaticus CYP rendszer, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. Egy, 14C-izotóppal jelölt darunavirral egészséges résztvevőkkel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az anyavegyületből származott. A darunavirnak legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben, mindegyik legalább 10-szer kisebb aktivitással rendelkezett a vad típusú HIV ellen, mint a darunavir.
Kobicisztát
A kobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. 14C-izotóppal jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-a a változatlan formában lévő kobicisztátból származott. A metabolitok alacsony szintjét figyelték meg a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-inhibitoros aktivitásához.
Emtricitabin
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP-enzimeket. 14C-izotóppal jelölt emtricitabin adása után az emtricitabin dózis teljesen visszanyerhető volt a vizeletből (megközelítőleg 86%) és a székletből (megközelítőleg 14%). A dózis 13%-a volt visszanyerhető a vizeletből három, lehetséges metabolit formájában. Az emtricitabin
biotranszformációjához hozzátartozik a tiol-gyök 3’-szulfoxid diasztereomerekké történő oxidációja (megközelítőleg a dózis 9%-a), és a glükuronsavval 2’-O-glükuroniddá történő konjugációja (megközelítőleg a dózis 4%-a). Más metabolit nem volt azonosítható.
Tenofovir-alafenamid
Embernél a tenofovir-alafenamid fő eliminációs útvonala a metabolizmus, ami a szájon át adott dózis
> 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (beleértve a lymphocytákat és az egyéb, HIV célsejteket is) és a macrophagokban a katepszin A, míg a hepatocytákban a karboxilészteráz-1 metabolizálja tenofovirrá (fő metabolit). In vivo a sejteken belül a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik, ami az aktív metabolit tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik.
In vitro a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6. A tenofovir-alafenamidot minimálisan metabolizálja a CYP3A4. A közepesen erős CYP3A-induktor szondavegyülettel, az efavirenzzel történő egyidejű alkalmazás nem befolyásolta jelentősen a tenofovir-alafenamid-expozíciót. A tenofovir-alafenamid alkalmazása után a plazma
14C-radioaktivitás a tenofovir-alafenamiddal időfüggő profilt mutatott, mivel az első néhány órában ez a leggyakoribb vegyület, míg a fennmaradó időszakban a húgysav.
Elimináció
Darunavir
400/100 mg 14C-izotóppal jelölt darunavir/ritonavir dózis beadása után az alkalmazott 14C-izotóppal jelölt darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir az alkalmazott dózis megközelítőleg 41,2%-át tette ki a székletben, és 7,7%-át a vizeletben.
Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-e 32,8 l/óra, míg alacsony ritonavir dózis (100 mg) jelenlétében 5,9 l/óra volt. A darunavir medián terminális felezési ideje a Symtuza alkalmazása után 5,5 óra.
Kobicisztát
A 14C-izotóppal jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 8,2%-a a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a Symtuza alkalmazása után 3,6 óra.
Emtricitabin
Az emtricitabin elsősorban a veséken keresztül választódik ki, és a dózis teljesen visszanyerhető a vizeletből (megközelítőleg 86%) és a székletből (megközelítőleg 14%). Az emtricitabin dózis 13%-a volt visszanyerhető a vizeletből három metabolit formájában. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagosan 307 ml/perc. A Symtuza szájon át történő alkalmazását követően az emtricitabin medián terminális eliminációs felezési ideje 17,2 óra.
Tenofovir-alafenamid
A tenofovir-alafenamid elsősorban a tenofovirrá történő metabolizáció után eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián terminális eliminációs felezési ideje a Symtuza formájában történő adás esetén 0,3 óra volt. A tenofovir a szervezetből a veséken keresztül eliminálódik, mind glomerulus filtrációval, mind aktív tubuláris szekrécióval. A tenofovir medián plazma felezési ideje
megközelítőleg 32 óra. Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója csekély jelentőségű útvonal, a dózis kevesebb mint 1%-a eliminálódik a vizelettel. A farmakológiailag aktív metabolit, a
tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben 150-180 óra.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A Symtuza különböző összetevőire vonatkozóan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy az expozíciók hasonlók voltak a felnőttek és a legalább 6 éves, legalább 25 kg-os testtömegű gyermekek és serdülők között.
Idősek
A Symtuza és egyes összetevői esetén is korlátozott mennyiségű farmakokinetikai információ áll rendelkezésre az időseknél (≥ 65 éves kor).
HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a HIV-fertőzött betegeknél értékelt életkor tartományban (18 - 75 év) (N = 12, életkor ≥ 65 év) (lásd 4.4 pont).
A ≤ 65 éves korosztályban nem azonosítottak az életkorból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid esetén.
Nemek
A populációs farmakokinetikai analízis kissé magasabb darunavir-expozíciót (16,8%) mutatott a HIV-1-fertőzött nőknél, mint férfiaknál. A különbség klinikailag nem jelentős.
Nem azonosítottak a nemi hovatartozásból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid esetén.
Vesekárosodás
A Symtuza-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Vannak farmakokinetikai adatok a Symtuza (egyes önálló) összetevőire vonatkozóan.
Darunavir
Egy 14C-izotóppal jelölt darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a beadott darunavir dózis körülbelül 7,7%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe.
Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél (eGFRCG 30-60 ml/perc között, N = 20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kobicisztát
Egy, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (eGFRCG 30 ml/perc alatt). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a súlyos vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami konzisztens a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.
Emtricitabin
Az emtricitabin átlagos szisztémás expozíciója magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFRCG < 30 ml/perc) (33,7 µg×óra/ml), mint az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyoknál (11,8 mcg•h/ml).
Tenofovir-alafenamid
A tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a tenofovir-alafenamid vagy a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai között az egészséges vizsgálati alanyok és a súlyos vesekárosodásban (eGFRCG > 15 de < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén.
Nincsenek a tenofovir-alafenamidra vonatkozó farmakokinetikai adatok az eGFRCG < 15 ml/perc értékű betegeknél.
Májkárosodás
A Symtuza-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Vannak farmakokinetikai adatok a Symtuza (egyes önálló) összetevőire vonatkozóan.
Darunavir
A darunavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy, a napi kétszeri darunavir/ritonavir (600/100 mg) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child–Pugh A stádium, N = 8) és közepes fokú (Child–Pugh B stádium, N = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Ugyanakkor a nem kötött darunavir-koncentrációk azonban körülbelül 55%-kal (Child–Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child–Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek a növekedésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A súlyos májkárosodásnak a darunavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Kobicisztát
A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, közepes fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő vizsgálati alanyokkal. Nem észleltek klinikailag jelentős, a
kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a közepes fokú károsodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között. A súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C stádium) a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Emtricitabin
Az emtricitabin farmakokinetikai tulajdonságait májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor az emtricitabint nem metabolizálják jelentős mértékben a májenzimek, így a májkárosodás hatásának korlátozottnak kell lennie.
Tenofovir-alafenamid
Az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észlelték a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságainak klinikailag jelentős mértékű változásait. A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C stádium) a tenofovir-alafenamid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Hepatitis B- és/vagy hepatitis C- társfertőzés
A klinikai vizsgálatokból nem származott elegendő mennyiségű farmakokinetikai adat ahhoz, hogy meghatározzák a hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírusfertőzésnek a darunavir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
A terhesség alatti napi egyszeri 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 9. táblázat). A terhesség második trimesztere alatt
darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az össz-darunavir Cmax, AUC24h és Cmin átlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes darunavir Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a Cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentős csökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd alább).
| 9. táblázat | |||
| Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei az antiretrovirális kezelési rend részeként, naponta egyszer 800/150 mg darunavir/kobicisztát alkalmazása után, a terhesség másodiktrimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt | |||
| Az össz-darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD) | A terhesség második trimesztere(n = 7) | A terhesség harmadik trimesztere(n = 6) | Postpartum (6-12. hét)(n = 6) |
| cmax, ng/ml | 4340 ± 1616 | 4910 ± 970 | 7918 ± 2199 |
| AUC24h, ng×óra/ml | 47 293 ± 19 058 | 47 991 ± 9879 | 99 613 ± 34 862 |
| cmin, ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1538 ± 1344 |
A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Gyógyszerészeti jellemzők - SYMTUZA 800 MG/150 MG/200 MG/10 MG
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletta
Tabletta mag
mikrokristályos cellulóz (E460(i)) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
Tabletta bevonat makrogol 4000
poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) talkum (E553b)
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletta
Tabletta mag
mikrokristályos cellulóz (E460(i)) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
Tabletta bevonat
makrogol 3350 (polietilén-glikol) poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) talkum (E553b)
titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172)
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta 3 év
Az első felbontást követően: 6 hét.
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta 3 év
Az első felbontást követően: 6 hét
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A tabletták a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, a nedvességmegkötőt tartalmazó tartályban tárolandók. A tartályt tartsa jól lezárva.
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A tartály első felbontása után legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A tabletták a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, a nedvességmegkötőt tartalmazó tartályban tárolandók. A tartályt tartsa jól lezárva.
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta
Polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárással és indukciós forrasztással lezárt, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, ami szilikagél nedvességmegkötőt is tartalmaz (különálló tasakban vagy szűrőbetétben).
Tartályonként 30 tablettát tartalmaz.
Kiszerelés: dobozonként 1 tartály vagy 3 tartály.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmtabletta
Polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárással és indukciós forrasztással lezárt, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, ami szilikagél nedvességmegkötőt is tartalmaz (különálló tasakban vagy szűrőbetétben).
Tartályonként 30 tablettát tartalmaz. Kiszerelés: egy tartály.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható