TABINERA 200 MG/245 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TABINERA 200 MG/245 MG
A HIV-1-fertőzés kezelése:
A Tabinera HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1pont).
A Tabinera olyan HIV-1-fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI rezisztencia vagy toxicitás kizárja az első vonalba tartozó hatóanyagok alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).
Preexpozíciós profilaxis (PrEP):
A Tabinera biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javallott a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatú felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).
A Tabinera-kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.
Adagolás
HIV kezelése felnőtteknél és 12éves és idősebb, legalább 35kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.
HIV megelőzése felnőtteknél és 12éves és idősebb, legalább 35kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta.
Arra az esetre, ha a Tabinera egyik összetevőjének elhagyása vagy az összetevő adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.
Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12órán belül kimarad a Tabinera egy adagja, a Tabinera-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12óra telt el a Tabinera adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást.
Ha a Tabinera bevételét követő 1órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Tabinera bevétele után több mint 1órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges egy második adagot bevenni.
Különleges betegcsoportok
Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodásban szenvedő felnőttek:
A Tabinera-t olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <80ml/perc, csak akkor szabad alkalmazni, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1.táblázat.
1.táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél
| A HIV-1-fertőzés kezelése | Pre-expozíciós profilaxis | |
| Enyhe vesekárosodás (CrCl 50‑80ml/perc) | Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolását támasztják alá (lásd 4.4pont). | Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok a napi egyszeri adagolást támasztják alá olyan, nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60‑80ml/perc. Az alkalmazás nem javasolt olyan, nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl < 60ml/perc, mivel ezen hatóanyagok alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2pont). |
| Középsúlyos vesekárosodás (CrCl 30‑49ml/perc) | A 48óránkénti alkalmazás javasolt egy olyan modell alapján, amelyben a nem HIV-fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő egyéneknél alkalmazott egydózisos emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikai adatait vizsgálták. (lásd 4.4pont). | Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. |
| Súlyos vesekárosodás (CrCl <30ml/perc) és hemodializált betegek | Az alkalmazás nem javasolt, mivel a kombinált tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem érhető el. | Az alkalmazás ennél a populációnál nem javasolt. |
Vesekárosodásban szenvedő gyermekek:
Vesekárosodásban szenvedő, 18évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4pont).
Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A Tabinera-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni.
A filmtabletta körülbelül 100ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem ismert státuszú vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisa.
Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek
Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1pont).
A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia
Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás.
A Tabinera kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV‑1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ideértve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata).
Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén:
A Tabinera kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3havonta) ismételten igazolniuk kell HIV-negatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Tabinera -t szednek.
A Tabinera nem alkalmazható önmagában a HIV-1-fertőzés teljes terápiájaként, és azoknál a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél akik csak emtricitabin és tenofovir kombinációt szedtek, HIV-1-rezisztencia-mutációk jelentek meg.
Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (<1hónap) HIV-1 expozíció gyanúja merül fel, a Tabinera alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Tabinera alkalmazását.
Az adherencia fontossága:
A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin és tenofovir kombináció hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket tanáccsal kell ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Tabinera javasolt adagolását.
Hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegek
Azoknál az egyidejűleg HIV-1 és krónikus hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozott a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kockázata. A HIV-vel valamint vagy Hepatitis B-vírussal (HBV) vagy Hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor a kezelőorvosnak a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelvek szerint kell eljárnia.
A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát HBV vagy HCV fertőzött betegeknél nem vizsgálták.
Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább.
A tenofovir-dizoproxil egyik javallata a HBV kezelése, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de az emtricitabin és tenofovir kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél.
A Tabinera-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát a Tabinera-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan monitorozni kell klinikai és laboratóriumi utánkövetéssel. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet.
Májbetegség
Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták jelentős májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2pont).
A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májkárosodásban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.
A vesére és a csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél
A vesére gyakorolt hatások
Az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8pont).
A veseműködés monitorozása
A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Tabinera-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.
A vesebetegségek szempontjából nem kockázati csoportba tartozó személyeknél a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása 2-4 hét kezelés után, 3 hónap kezelés után, majd 3-6 havonta javasolt.
Vesebetegségek szempontjából kockázati csoportba tartozó személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Lásd még a Más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás című részt alább.
Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél
Ha az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt beteg szérum foszfátszintje <1,5mg/dl (0,48mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance <50ml/percre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke <50ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje <1,0mg/dl-re (0,32mmol/l) csökken, megfontolandó az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinácóval történő kezelés megszakítása. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance <80ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 és 49ml/perc között van (lásd 4.2pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60ml/perc között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24óránként tenofovir-dizoproxil-fumarátot kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2pont). Ezért azoknál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan monitorozni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2pont).
Renalis kezeléspreexpozíciós profilaxisesetén:
Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, <60ml/perc kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt kapó személy szérum foszfátszintje <1,5mg/dl (0,48mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance <60ml/percre, vagy a szérum foszfátszintje <1,0mg/dl-re (0,32mmol/l) csökken, az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Csontra gyakorolt hatások:
A csontrendellenességek (amelyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8pont).
Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.
HIV-1-fertőzés kezelése:
A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.
Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.
Preexpozíciós profilaxis:
Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a 24.hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a naponta emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációs profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva.
Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél
A tenofovir-dizoproxil hosszú távú csont- és vesetoxicitási hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek adatok az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú vesére és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1
pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxil leállítását követően, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil leállítását követően a nephrotoxicitás reverzibilis.
A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítő kezelés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt.
A Tabinera preexpozicíós profilaxis javallata esetén minden viziten újra kell értékelni az egyes személyeknél a HIV-1-fertőzés magas kockázatának fennállását. A HIV-1-fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásából származó, a vesére és a csontokra gyakorolt hatások figyelembevételével kell mérlegelni.
Vesére gyakorolt hatások
A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2–<12éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1pont).
Renalis monitorozás
A felnőtt betegeknél leírtakhoz hasonlóan (ld. fent), a HIV-1 kezelésére, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil elkezdése előtt és a kezelés során egyaránt ellenőrizni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint).
Renalis kezelés
Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítménnyel kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan <3,0mg/dl (0,96mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt állapítanak meg, nefrológussal kell konzultálni a kezelés megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-disoproxil kombinációs kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata
A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazás” c. részt alább).
Vesekárosodás
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil– kombinációs kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelés során vesekárosodás lép fel.
Csontokra gyakorolt hatások
A tenofovir-dizoproxil-fumarát a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg nem ismertek (lásd 5.1pont).
Amennyiben a gyermekeknél és serdülőknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van rá, hogy ez a kezelés hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ez összefüggésben lenne bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek monitorozását illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkcióin uteroexpozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Opportunista fertőzések
HIV-1-fertőzött és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval történő kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az osteonecrosis etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazás
Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, amennyiben az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt NSAID-dal együtt alkalmazzák.
A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.
Ledipaszvir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy velpataszvir és voxilaprevir
együttes alkalmazása
A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezeléssel alkalmazták egyidejűleg.
A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akik ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV proteáz-inhibitort kapnak, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.
Tenofovir-dizoproxil-fumarát és a didanozin együttes alkalmazása
A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Hármas nukleozid terápia
Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.
Idősek
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt 65év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az időseknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Segédanyagok
A Tabinera laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükózgalaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Mivel ez a kombináció emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták.
Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló invitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek komponensként emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.
Didanozin: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont és 2.táblázat).
Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül a szervezetből, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.
Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericinB, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin‑2 (lásd 4.4pont).
Egyéb interakciók
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombináció vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2.táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.
2.táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációja vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
| Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása | A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia-intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll (mechanizmus) | Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás(emtricitabin 200mg, tenofovir-dizoproxil 245mg) |
| FERTŐZÉS-ELLENES GYÓGYSZEREK | ||
| Antiretrovirális készítmények | ||
| Proteáz-inhibitorok | ||
| Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300mg q.d./100mg q.d./245mg q.d.) | Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Atazanavir/ritonavir/ emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | |
| Darunavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300mg q.d./100mg q.d./245mg q.d.) | Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Darunavir/ritonavir/ emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | |
| Lopinavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (400mg b.i.d./100mg b.i.d./245mg q.d.) | Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Lopinavir/ritonavir/ emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | |
| NRTI-k | ||
| Didanozin/tenofovir-dizoproxil | Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%-os emelkedéséhez vezet. | Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont). A szisztémás didanozin-expozíció emelkedése növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. A tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg-os dózisú didanozin együttes adása a CD4 sejtszám jelentős csökkenésével társult, valószínűleg a foszforilált (vagyis aktív) didanozin szintjének emelkedését okozó intracelluláris interakció következtében. Csökkentett dózisú (250 mg) didanozin és a tenofovir-dizoproxil terápia együttes alkalmazása során nagy arányban jelentették a virológiai válasz elmaradását a HIV-1-fertőzés kezelésében alkalmazott számos bevált kombináció esetében. |
| Didanozin/emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | |
| Lamivudin/tenofovir-dizoproxil | Lamivudin: AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC | Lamivudin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4pont). |
| Efavirenz/tenofovir-dizoproxil | Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC | Az efavirenz dózisának módosítása nem szükséges. |
| Hepatitis B-vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek | ||
| Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil | Adefovir-dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC | Adefovir-dipivoxil és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem adható egyidejűleg (lásd 4.4pont). |
| Hepatitis C-vírus (HCV) elleni antivirális szerek | ||
| Ledipaszvir/szofoszbuvir (90mg/400mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300mg q.d./100mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200mg/245mg q.d.)1 | Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57) | A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4pont). |
| Ledipaszvir/szofoszbuvir (90mg/400mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800mg q.d./100mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200mg/245mg q.d.)1 | Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70) | A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre (lásd 4.4pont). |
| Ledipaszvir/szofoszbuvir (90mg/400mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600mg/200mg/245mg q.d.) | Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Ledipaszvir/szofoszbuvir (90mg/400mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200mg/25mg/245mg q.d.) | Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir–dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49) Velpataszvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48) | A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59) | A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔ | A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 – ↑ 48) Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143) | A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir plazmakoncentrációját. A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenzet tartalmazó kezelési séma együttes alkalmazása nem ajánlott. |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92) | Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4pont). |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg +100 mg q.d.)3 +darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir -dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC:↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% | A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir- plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). |
| Szofoszbuvir (400mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil (600mg/200mg/245mg q.d.) | Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔ | Nem szükséges a dózis módosítása. |
| Ribavirin/tenofovir-dizoproxil | Ribavirin: AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC | A ribavirin dózisának módosítása nem szükséges. |
| Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek | ||
| Famciklovir/emtricitabin | Famciklovir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC | A famciklovir dózisának módosítása nem szükséges. |
| Mycobacterium elleni gyógyszerek | ||
| Rifampicin/tenofovir-dizoproxil | Tenofovir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
| Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ tenofovir-dizoproxil | Norgesztimát: AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6) | A norgesztimát/etinil-ösztradiol dózisának módosítása nem szükséges. |
| IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK | ||
| Takrolimusz/tenofovir-dizoproxil/emtricitabin | Takrolimusz: AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC | A takrolimusz dózisának módosítása nem szükséges. |
| KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK | ||
| Metadon/tenofovir-dizoproxil | Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC | A metadon dózisának módosítása nem szükséges. |
NC = nem került kiszámításra.
1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.
2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.
3A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el
Terhesség
Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3pont). Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.
Szoptatás
Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció nem alkalmazható a szoptatás alatt.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszerrel kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.
A biztonságossági profil összefoglalása
HIV-1-fertőzés: Egy nyílt, felnőtteknél végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.
Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir kombinációt, nem észleltek az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71hét, illetve 87hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir kombinációs csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően a HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak, és az alábbi, 3.táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100) vagy ritka (≥1/10000‑<1/1000).
3.táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
| Gyakoriság | Emtricitabin | Tenofovir-dizoproxil |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: | ||
| Gyakori: | neutropenia | |
| Nem gyakori: | anaemia2 | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek: | ||
| Gyakori: | allergiás reakció | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: | ||
| Nagyon gyakori: | hypophosphataemia1 | |
| Gyakori: | hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia | |
| Nem gyakori: | hypokalaemia1 | |
| Ritka: | tejsavas acidózis | |
| Pszichiátriai kórképek: | ||
| Gyakori: | insomnia, különös álmok | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | ||
| Nagyon gyakori: | fejfájás | szédülés |
| Gyakori: | szédülés | fejfájás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: | ||
| Nagyon gyakori: | hasmenés, hányinger | hasmenés, hányás, hányinger |
| Gyakori: | emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia | hasfájás, haspuffadás, flatulencia |
| Nem gyakori: | pancreatitis | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: | ||
| Gyakori: | emelkedett szérum aszpartát-aminotranszferáz (GOT) –szint és/vagy emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (GPT) –szint, hyperbilirubinaemia | emelkedett transzamináz-szint |
| Ritka: | steatosis hepaticus, hepatitis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: | ||
| Nagyon gyakori: | kiütés | |
| Gyakori: | hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)2 | |
| Nem gyakori: | angiooedema3 | |
| Ritka: | angiooedema | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: | ||
| Nagyon gyakori: | emelkedett kreatinkinázszint | |
| Gyakori: | csontsűrűség-csökkenés3 | |
| Nem gyakori: | rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 | |
| Ritka: | osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1,3, myopathia1 | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: | ||
| Nem gyakori: | emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) | |
| Ritka: | veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)3, nephrogen diabetes insipidus | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: | ||
| Nagyon gyakori: | asthenia | |
| Gyakori: | fájdalom, asthenia | |
1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.
2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő.
3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n=1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n=7319).
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Vesekárosodás: Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése.
Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4pont).
Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.
Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).
Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).
Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n=169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n=123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n=46), 4hónap és 18év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).
A tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és <18éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48héten keresztül tenofovir-dizoproxil-fumarátot (n=93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n=91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1pont). A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil- fumarát felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1pont).
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél (12‑<18év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében (2–15év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1pont).
A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7éves medián életkorú (2–15éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 313hét). A 89beteg közül 8beteg (9,0 %) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6 %) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir.dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90ml/perc/1,73m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.
Egyéb speciális betegcsoport(ok)
Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval kezelt felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont). A Tabinera alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4pont).
HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz
Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett ASAT- és ALAT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.
A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a személyt figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Farmakológiai tulajdonságok - TABINERA 200 MG/245 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03
Hatásmechanizmus
Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil invivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a Hepatitis B-vírusra (HBV).
Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. Invitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.
Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitorai, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem invitro, sem invivo nem volt kimutatható.
Invitroantivirális hatás
Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor invitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz-inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során.
Rezisztencia
In vitro: Rezisztencia jelent meg invitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.
Invivo – a HIV-1 kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek bevonásával végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144.héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan >400kópia/ml HIV RNS volt. A 144.héten:
-
Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19vizsgált izolátumból 2esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29vizsgált izolátumból 10esetben (34,5%, p-érték <0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi betegét összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).
-
Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.
-
Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19beteg közül 13vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29beteg közül 21vírusizolátumában (72%) alakult ki.
In vivo – preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1-fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosav-szubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1-fertőzötté váltak (4.táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1alany HIV vírusában.
A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1-fertőzötté váltak. 14alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2alanynál K65R mutációt találtak a 245mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportban 3-ból 1alany HIV vírusában.
Klinikai adatok
A HIV-1-fertőzés kezelése: Nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n=255) vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n=254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96.héttől a 144.hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 5,00log10kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241sejt/mm3) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan <400kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48héten keresztül. A 144héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a <400 vagy <50kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől.
A 48hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4.táblázat). A 144-hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4.táblázatban láthatóak.
4.táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és 144-hetes hatásossági adatai
| GS-01-93448-hetes kezelés | GS-01-934144-hetes kezelés | |||
| Emtricitabin + tenofovir-dizoproxil + efavirenz | Lamivudin + zidovudin + efavirenz | Emtricitabin + tenofovir-dizoproxil + efavirenz* | Lamivudin + zidovudin + efavirenz | |
| HIV-1 RNS <400kópia/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| p-érték | 0,002** | 0,004** | ||
| %-os különbség (95%CI) | 11% (4% – 19%) | 13% (4% – 22%) | ||
| HIV-1 RNS < 50kópia/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| p-érték | 0,021** | 0,082** | ||
| %-os különbség (95%CI) | 9% (2% – 17%) | 8% (-1% – 17%) | ||
| A CD4 sejtszám (sejt/mm3) átlagos eltérése a kezdeti értéktől | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-érték | 0,002a | 0,089a | ||
| Különbség (95%CI) | 32 (9 – 55) | 41 (4 – 79) | ||
* Az emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kapott csoportba tartozó betegek a 96.héttől a 144.hétig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és efavirenzet kaptak.
** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő)
a: Van Elteren teszt
Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48.héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV-1 RNS <50kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185sejt/mm3, illetve +196sejt/mm3 volt.
HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését eredményezte (emtricitabin: 3log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4‑5log10 csökkenés) (lásd 4.4pont).
Preexpozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5.táblázat foglalja össze.
5.táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja
| Placebo(n = 1248) | Emtricitabin és tenofovir kombináció(n = 1251) | |
| Életkor (év), átlag (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rassz, N (%) | ||
| Fekete/afroamerikai | 97 (8) | 117 (9) |
| Fehér | 208 (17) | 223 (18) |
| Kevert/Egyéb | 878 (70) | 849 (68) |
| Ázsiai | 65 (5) | 62 (5) |
| Hispán/latino etnikum, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Szexuális kockázati tényezők a szűréskor | ||
| Partnerek száma az előző 12hétben, átlag (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI az előző 12hétben, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 6hónapban, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6hónapban, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6hónapban, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Syphilis szeroreaktivitás, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| Szérum herpes simplex vírus 2-es típus fertőzés, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Vizelet leukocyta észteráz pozitivitás, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés
A HIV szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6.táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7.táblázat).
6.táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban
| Placebo | Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja | P-értéka, b | |
| mITT elemzés | |||
| Szerokonverziók / N | 83 / 1217 | 48 / 1224 | 0,002 |
| Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI)b | 42% (18%, 60%) | ||
| URAI a szűrést megelőző 12hétben, mITT elemzés | |||
| Szerokonverziók / N | 72 / 753 | 34 / 732 | 0,0349 |
| Relatív Kockázatcsökkenés (95%-os KI)b | 52% (28%, 68%) | ||
a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között.
b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.
7.táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító eset-kontroll elemzés)
| Kohorsz | Gyógyszer mérhető | Gyógyszer nem mérhető | Relatív kockázatcsökkenés (2oldalú 95%-os KI)a |
| HIV-pozitív résztvevők | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| HIV-negatív, illesztett kontroll résztvevők | 63 (44%) | 81 (56%) | __ |
a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a TDF-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából.
A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt, a 245mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8.táblázat foglalja össze.
8.táblázat: A CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja
| Placebo(n = 1584) | Tenofovir-dizoproxil 245mg(n = 1584) | Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil 200 mg/245 mg(n = 1579) | |
| Életkor (év), medián (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Nem, N (%) | |||
| Férfi | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Nő | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3) | |||
| A vizsgálati partner házastársa | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| A vizsgálati partnerrel eltöltött év | 7,1 (3,0, 14,0) | 7,0 (3,0, 13,5) | 7,1 (3,0, 14,0) |
| Évek száma, amióta tud a diszkordáns státuszról | 0,4 (0,1, 2,0) | 0,5 (0,1, 2,0) | 0,4 (0,1, 2,0) |
A HIV szerokonverzió incidenciáját a 9.táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10.táblázatban látható.
9.táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban
| Placebo | Tenofovir dizoproxil 245mg | Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil200 mg/245 mg | |
| Szerokonverziók / Naa | 52 / 1578 | 17 / 1579 | 13 / 1576 |
| Incidencia/100személy-év (95%-os KI) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) | — | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.
10.táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban
| Vizsgálati készítmény mennyiségi meghatározása | Mérhető tenofovirszintű minták száma/ összes minta (%) | Kockázatbecslés a HIV-1-gyel szembeni védelemre vonatkozóan: Mérhető versus nem mérhető tenofovir | ||
| Eset | Kohorsz | Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) | p-érték | |
| FTC/tenofovir-dizoproxil csoport a | 3 /12 (25%) | 375 /465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| Tenofovir-dizoproxil csoport a | 6 /17 (35%) | 363/437 (83%) | 86% (67%, 95%) | < 0,001 |
| Adherencia alvizsgálat résztvevőib | ||||
| Adherencia alvizsgálat | Placebo | Tenofovir-dizoproxil 245mg + emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil200 mg/245 mg | Relatív kockázatcsökkenés(95%-os KI) | p-érték |
| Szerokonverziók /Nb | 14/404 (3,5%) | 0 /745 (0%) | 100% (87%, 100%) | < 0,001 |
a „Eset” = HIV szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100random módon kiválasztott alany mind a 245mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportból. Csak a 245mg tenofovir-dizoproxil vagy az emtricitabin/tenoforvir-dizoproxil kombinációs csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából.
b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében.
Gyermekek és serdülők
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
HIV-1-fertőzés kezelése gyermekeknél és serdülőknél
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan.
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan vizsgálatokban állapították meg, ahol az emtricitabint és a tenofovir-dizoproxilt nem kombinációban, hanem külön hatóanyagként adták.
Emtricitabinnal végzett vizsgálatok
A 4hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤400kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤50kópia/ml értéket).
Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok
A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és <18éves kor közötti beteget kezeltek 48héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n=45) vagy placebóval (n=42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24.héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2pont).
A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48.héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil -csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48.héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (>4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil -csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil -kezelést 96hétig kapó 28beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.
A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2‑<12éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n=48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n=49), 48héten át. A 48.héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció <400kópia/ml. A 48.héten a <400kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48.héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció <400 kópia/ml.
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48.héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48.héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48.héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.
A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban, 89, tenofovir-dizoproxilot kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0 %) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6 %) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir.dizoproxil kezelést (tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331hét volt).
Preexpozíciós profilaxis gyermekeknél és serdülőknél
A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese-és csonthatásai serdülőknél nem ismertek (lásd 4.4 pont).
Felszívódás
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200mg-os emtricitabin kemény kapszulával és egy 245mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik, és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5‑3órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt étkezés közben bevenni.
Eloszlás
Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4l/kg, míg a tenofoviré 800ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. Invitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02‑200mikrogramm/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. Invitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir-koncentráció 0,01‑25mikrogramm/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.
Biotranszformáció
Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). Invitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált invitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.
Elimináció
Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10óra.
A tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70‑80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307ml/perc volt. A renális clearance-et körülbelül 210ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12‑18óra.
Idősek
Idősekkel (65év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).
Nem
Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló.
Etnikai csoport
Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és (18évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációjával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1-fertőzött, ≥35kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12‑<18év), valamint 23 HIV-1-fertőzött, 2‑<12éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4hónap és 18év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz.
Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1-fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött betegek esetében főként 200mg-os emtricitabin vagy 245mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl>80ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl=50‑79ml/perc; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl=30‑49ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl=10‑29ml/perc).
Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12(25%)mikrogramm×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20(6%)mikrogramm×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 25(23%)mikrogramm×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34(6%)mikrogramm×h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185(12%)ng×h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064(30%)ng×h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 6009(42%)ng×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15985(45%)ng×h/ml-re emelkedett.
A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72óra alatt az emtricitabin expozíció 53(19%)mikrogramm×h/ml-re, valamint 48óra alatt a tenofovir expozíció 42857(29%)ng×h/ml-re emelkedett.
Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2‑4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.
Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Adatok hiányában nem adható a dózisra vonatkozó ajánlás. (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzötteknél általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez.
Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223(34,8%)ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289(46,0%)ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305(24,8%)ng/ml volt, míg az AUC0‑∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050(50,8%)ng×h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 2310(43,5%)ng×h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740(44,0%)ng×h/ml volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - TABINERA 200 MG/245 MG
Tablettamag:
laktóz-monohidrát
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
mikrokristályos cellulóz
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
Filmbevonat:
Opadry II Blue 32K505035 (összetevői: triacetin, hipromellóz, laktóz monohidrát, titán-dioxid (E171), indigókármin alumínium lakk (E132)
Buborékcsomagolásban:
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
HDPE tartályban:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
3x10 db; 6x10 db illetve 9x10 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.
vagy
30 db filmtabletta fehér, átlátszatlan, gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt, szilikagél tartalmú, henger alakú HDPE nedvességmegkötő kapszulát tartalmazó, fehér, átlátszatlan HDPE tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható